妊娠合并糖尿病患者新生兒的管理

妊娠合并糖尿病患者新生兒的管理前言在全球，肥胖和糖尿病發(fā)生率普遍升高，目前糖尿病幾乎影響了十分之一的成人，特別是在發(fā)展中國(guó)家，糖尿病的發(fā)病年齡逐漸提前［1］。同時(shí)，女性兒童中超重［體重指數(shù)（BodyMassIndex，BMI）25～29.9kg/m2］和肥胖(BMI≥30kg/m2)的發(fā)生率持續(xù)增加，因此可預(yù)見(jiàn)孕前婦女肥胖或者超重的數(shù)量會(huì)越來(lái)越龐大。在此背景下，育齡期女性發(fā)生妊娠高血糖幾率也急劇的升高［2］。妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿?。╬re-gestationaldiabetesmellitus，PGDM）和妊娠期糖尿?。╣estationaldiabetesmellitus，GDM）。PGDM也稱為糖尿病合并妊娠，是一種顯性糖尿病，是在原有糖尿病的基礎(chǔ)上合并妊娠或者在妊娠期首次被診斷。GDM是指妊娠期首次發(fā)生和發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常。妊娠合并糖尿病的病理生理基礎(chǔ)妊娠合并糖尿病是一種與葡萄糖耐受不良和胎盤-胎兒面血管功能障礙相關(guān)的妊娠期疾?。?］。妊娠高血糖可以引起胎盤內(nèi)皮細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞的線粒體功能障礙，而胎盤線粒體是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、確保三磷酸腺苷（adenosine-triphosphate，ATP）生成的重要機(jī)制，以保障胎兒的生長(zhǎng)和發(fā)育。孕婦肥胖、細(xì)胞內(nèi)pH值、脂肪酸氧化、胎兒性別等都會(huì)干擾胎盤ATP合成酶的活性。孕前肥胖或者超重的女性在懷孕之后會(huì)出現(xiàn)代謝紊亂，導(dǎo)致包括胎盤和胎兒面血管等多器官功能障礙，這種代謝異常的狀況在進(jìn)展為GDM的女性中更加明顯。妊娠合并糖尿病的病理生理基礎(chǔ)根據(jù)Barker的發(fā)育起源理論，宮內(nèi)環(huán)境異常會(huì)導(dǎo)致生命早期編程異常，這或許會(huì)永久的改變胎兒的胚胎組織結(jié)構(gòu)發(fā)育、器官功能以及代謝能力，引發(fā)生后至成年期的一系列疾?。?］。最近的研究結(jié)果提示，宮內(nèi)高糖環(huán)境不僅使胎兒、新生兒明顯的近期發(fā)病率升高，同時(shí)增加了成年期糖尿病、高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，子代結(jié)局與妊娠期血糖水平呈緊密正相關(guān)［7］；不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)在糖尿病合并妊娠患者中發(fā)生率更高，對(duì)于未被良好控制的妊娠期糖尿病群體亦是如此，而血糖水平受到良好控制的孕婦，其妊娠結(jié)局和普通人群無(wú)異［8］。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策在過(guò)去10年里，由于采取了積極的孕前和孕期血糖控制策略，糖尿病母親及其新生兒的狀況得到明顯改善，但是肥胖、超重的人群比例在全球范圍內(nèi)仍不斷攀升［9］。因此妊娠期糖尿病依然是內(nèi)分泌、產(chǎn)科、新生兒等學(xué)科共同關(guān)注的問(wèn)題，在新生兒方面，主要針對(duì)以下幾個(gè)方面進(jìn)行管理。1.巨大兒在發(fā)達(dá)國(guó)家，巨大兒發(fā)生率介于5%～20%，近年來(lái)由于孕母肥胖和糖尿病的增加，巨大兒的發(fā)生率急速上升。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策據(jù)調(diào)查，普通人群中巨大兒發(fā)生率為11.2%，而妊娠期糖尿病母親分娩新生兒則為16.4%，糖尿病合并妊娠分娩新生兒高達(dá)26.0%；在控制了BMI、年齡、高血壓和吸煙等因素后，高血糖仍然是發(fā)生巨大兒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且孕前糖尿病人群的風(fēng)險(xiǎn)更高［10］。糖尿病環(huán)境下導(dǎo)致巨大兒的可能機(jī)制有以下幾點(diǎn)：母體代謝環(huán)境發(fā)生胰島素抵抗和繼發(fā)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-likegrowthfactor，IGF-1）增加，過(guò)多的葡萄糖、氨基酸、游離脂肪酸等能量物質(zhì)通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)；母胎界面上物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)也出現(xiàn)改變，如胎盤表觀遺傳學(xué)的改變、胎盤中脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及炎癥信號(hào)通路水平均較高；胎兒胰島β細(xì)胞的刺激性胰島素分泌增加；這些因素均會(huì)導(dǎo)致胎兒反應(yīng)性的高胰島素血癥，從而增加胎兒的脂肪量［11］。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策巨大兒會(huì)帶來(lái)很多不良的圍產(chǎn)結(jié)局，如剖宮產(chǎn)、肩難產(chǎn)、窒息、腦損傷、呼吸窘迫、低血糖等，也增加了兒童期發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，兒童在11歲時(shí)發(fā)生代謝綜合征的比率在大于胎齡兒(largeforgestationalage,LGA)/GDM、LGA/對(duì)照組、適于胎齡兒(appropriateforgestationalage,AGA)/GDM、AGA/對(duì)照組四個(gè)組中分別為50%、29%、21%、18%。在GDM同一組中，LGA發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是AGA的3.6倍［12］。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策因此對(duì)這類新生兒要做好以下方面的管理：（1）妊娠后期需要綜合胎兒頭圍、腹圍、體質(zhì)指數(shù)來(lái)持續(xù)監(jiān)測(cè)胎兒體重，對(duì)于產(chǎn)前超聲提示胎兒體重過(guò)大或者增長(zhǎng)速度過(guò)快的孕母，要評(píng)估分娩方式，做好臂叢神經(jīng)損傷、產(chǎn)程監(jiān)護(hù)及復(fù)蘇搶救的各項(xiàng)準(zhǔn)備。（2）新生兒首次喂養(yǎng)后進(jìn)行血糖篩查，絕大多數(shù)是在生后1h內(nèi)完成，之后每3h監(jiān)測(cè)1次喂奶前血糖濃度，持續(xù)24～48h，并及時(shí)糾正異常的血糖。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策（3）糖尿病母親分娩的巨大兒，特別是因此行剖宮產(chǎn)娩出的新生兒，經(jīng)常合并有短暫呼吸急促或者呼吸窘迫，所以分娩后注意口腔及氣道分泌物的清理，必要時(shí)行負(fù)壓長(zhǎng)管吸引，盡早做好母嬰接觸，既能更好的監(jiān)測(cè)生命體征并維持穩(wěn)定，又能通過(guò)體位變動(dòng)促進(jìn)肺液吸收。（4）由于巨大兒是發(fā)生代謝綜合征的高危人群，因此要做好出院后隨訪，定期檢測(cè)血壓、血糖、脂質(zhì)代謝等，根據(jù)體格檢查和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)判斷是否納入高危兒隨訪系統(tǒng)，并及時(shí)提供健康干預(yù)措施。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策2、先天性畸形全球范圍內(nèi)每年大約有800萬(wàn)個(gè)先天性畸形的新生兒出生，糖尿病母親所生新生兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的4～8倍，其中GDM孕母分娩先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)稍微增加（OR=1.1～1.3），而PGDM者則增加1.9～10倍［13］。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境以及胰島素抵抗會(huì)改變發(fā)育中的受精卵異常的葡萄糖代謝、氧化應(yīng)激，從而改變大量的分子生物鏈反應(yīng)，比如細(xì)胞凋亡、前列腺素E2、活性氧代謝產(chǎn)物等［14］。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策糖尿病母親的嬰兒中較多見(jiàn)心臟畸形，且以發(fā)紺型心臟病為主，如大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、法洛四聯(lián)癥、艾森曼格綜合征等；由于母親高胰島素血癥導(dǎo)致脂質(zhì)和葡萄糖在心肌的異常累積，這類新生兒也極易出現(xiàn)心肌損害、心肌肥厚等癥狀，據(jù)報(bào)道患有心肌病的新生兒中大約25%～75%是來(lái)自糖尿病母親［13］。心肌肥厚傾向于室間隔肥厚和左心室肥厚，存在自然緩解的可能，也有部分出生后出現(xiàn)喂養(yǎng)困難和呼吸增快等癥狀，甚至由于不規(guī)則的室間隔肥厚突出向左心室，導(dǎo)致左室流出道梗阻引發(fā)心衰。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策糖尿病母親的嬰兒也存在發(fā)生胃腸道畸形、神經(jīng)管畸形和骨骼-生殖泌尿道畸形的風(fēng)險(xiǎn)。即便在調(diào)整BMI、年齡、血壓等其他變量后，糖尿病與先天畸形之間仍存在顯著相關(guān)，而孕前糖尿病的相關(guān)性更強(qiáng)。妊娠期糖尿病人群中，上述幾個(gè)出生缺陷的發(fā)生率和普通人群相似，特別是在血糖控制良好的GDM人群中發(fā)生率更無(wú)特殊［10］。對(duì)于妊娠合并糖尿病的產(chǎn)婦，要密切關(guān)注產(chǎn)前檢查的結(jié)果，對(duì)提示有器官發(fā)育不良的病例，做好規(guī)范的追蹤隨訪；明確有結(jié)構(gòu)異常的病例請(qǐng)多學(xué)科會(huì)診，小兒外科、新生兒科及相應(yīng)專科進(jìn)行討論，制定嚴(yán)格的診療措施。出生后注意監(jiān)測(cè)臨床表現(xiàn)、做好結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)查。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策3.早產(chǎn)和低出生體重兒早產(chǎn)是糖尿病母親嬰兒發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的最主要病因，孕期高血糖會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高2～3倍。孕母平均血糖水平與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在正相關(guān)，在PGDM人群中早產(chǎn)的發(fā)生率高達(dá)25%，GDM和葡萄糖耐受不良也是自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。早產(chǎn)兒是并發(fā)血管相關(guān)性疾?。ㄈ顼B內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等）的高危人群。體內(nèi)和體外試驗(yàn)研究均顯示，孕早期的高糖水平對(duì)胎盤的功能發(fā)育造成傷害，而后者會(huì)對(duì)新生兒微血管性疾病的發(fā)生產(chǎn)生影響［16］。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，如血管張力調(diào)節(jié)能力、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管生成等，是血管相關(guān)性疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素。宮內(nèi)高糖環(huán)境會(huì)影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，如損害血管形成和增殖能力，介導(dǎo)凋亡，加快細(xì)胞衰老。孕母高血糖水平會(huì)通過(guò)妊娠提高血清中糖化血紅蛋白水平，從而介導(dǎo)了高血糖相關(guān)的微血管或大血管異常病變［17］。因此，糖尿病母親的新生兒生后發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)性血管疾病的幾率更高。故在對(duì)糖尿病產(chǎn)婦分娩的早產(chǎn)兒管理中，除了常規(guī)的集束化管理之外，要特別重視對(duì)血管相關(guān)性疾病的關(guān)注，如早期防治支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等，做好用氧安全、內(nèi)環(huán)境抗炎-促炎平衡、營(yíng)養(yǎng)支持促進(jìn)器官發(fā)育等，并做好相應(yīng)?？频碾S訪工作。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策4.新生兒呼吸窘迫綜合征糖尿病是新生兒呼吸窘迫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病母親所分娩新生兒中呼吸系統(tǒng)出現(xiàn)異常的發(fā)生率大約34%，高于普通人群3倍以上［18］。也有研究證實(shí)，控制良好的糖尿病并不會(huì)導(dǎo)致肺發(fā)育的落后［19］。胎兒發(fā)育中的肺功能與肺表面活性物質(zhì)的組成和完整性有關(guān)。宮內(nèi)高糖環(huán)境中，胎兒的高胰島素水平會(huì)影響肺表面活性蛋白B和C、磷脂和前列腺素E2合成，也會(huì)阻礙Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的分化，減少肺內(nèi)胰島素受體的表達(dá)，從而導(dǎo)致肺泡上皮損傷引起通透性增加，血管中的血漿會(huì)滲漏到肺泡表面形成富含纖維素的透明膜，引起肺泡的氣-血交換功能障礙［19］。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策即便在胎齡34周之后亦是如此，特別是糖尿病合并妊娠孕婦分娩的胎齡36～37周的新生兒，其發(fā)生呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。因此，宮內(nèi)暴露在高糖環(huán)境中的這部分晚期早產(chǎn)兒依然具有很高的新生兒疾病發(fā)病率，如呼吸窘迫綜合征及短暫性呼吸急促等。糖尿病母親的嬰兒，特別是那些因?yàn)楹粑狡炔坏貌唤邮芩幬锘蚝粑С种委煹男律鷥?，可能?huì)因?yàn)橹委煹母弊饔没虿l(fā)癥而再次受到創(chuàng)傷，因此更容易出現(xiàn)兒童期喘息和哮喘，甚至發(fā)生慢性肺部疾?。?0］。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策在治療呼吸窘迫中不恰當(dāng)?shù)耐獠呗詴?huì)造成肺臟器官的進(jìn)一步損傷，如肺泡間隔變薄、間質(zhì)增厚，從而增加支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是目前還沒(méi)有研究證實(shí)糖尿病和支氣管肺發(fā)育不良之間存在相關(guān)性。瑞典一項(xiàng)對(duì)超過(guò)100000個(gè)早產(chǎn)兒的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，孕前糖尿病和GDM都能減少支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（PGDMOR=0.64，95%CI:0.42～0.97；GDMOR=0.36，95%CI：0.20～0.65）,推測(cè)是高糖的宮內(nèi)環(huán)境或許激發(fā)胎兒的應(yīng)激反應(yīng)，從而增加內(nèi)源性類固醇水平，促進(jìn)肺發(fā)育成熟［21］。胰島素作為一種生長(zhǎng)激素，或許也在一定程度上刺激了胎兒肺的發(fā)育。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策對(duì)糖尿病母親新生兒呼吸窘迫綜合征的管理，需要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行干預(yù)。（1）產(chǎn)前預(yù)防：特別是有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)婦，建議靜脈或者肌內(nèi)注射倍他米松或地塞米松（5～10mg/d）×3d。（2）肺表面活性物質(zhì)治療：早期給藥是治療成敗的關(guān)鍵，患兒一旦出現(xiàn)呼吸困難、呻吟，立即給藥，一般每次100～200mg/kg。（3）呼吸支持：良好的通氣策略能夠改善和治愈呼吸窘迫，相反則會(huì)加重甚至再次損傷肺臟，根據(jù)新生兒的呼吸情況選擇合適的呼吸模式、呼氣末正壓和吸氣峰壓，并適時(shí)通過(guò)血?dú)夥治鲞M(jìn)行調(diào)整。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策5.新生兒低血糖分娩時(shí)母體持續(xù)較高的葡萄糖輸注突然被中斷，胎兒相對(duì)較高的胰島素水平會(huì)持續(xù)消耗儲(chǔ)備的糖原，導(dǎo)致其出生后發(fā)生低血糖。同時(shí)，出生時(shí)短暫的高胰島素水平會(huì)阻礙糖合成代謝途徑的正常激活，從而增加組織器官的糖原消耗，如果沒(méi)有及時(shí)糾正低血糖的狀況，則會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的低血糖癥狀，如出汗、震顫、反應(yīng)低下，甚至呼吸淺弱、休克等，故需要密切監(jiān)測(cè)血糖水平直到明確代謝穩(wěn)定。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策新生兒低血糖臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為不論胎齡和日齡、有無(wú)臨床癥狀和全血葡萄糖＜2.2mmol/L。糖尿病母親的嬰兒出生后不論體重多少，盡量待在母親身邊，盡早開(kāi)始頻繁、足量的母乳喂養(yǎng)，這是預(yù)防低血糖的關(guān)鍵。新生兒全血葡萄糖＜2.6mmol/L是臨床干預(yù)與治療界限值，血糖＜2.6mmol/L但無(wú)癥狀者，應(yīng)靜脈點(diǎn)滴葡萄糖6～8mg/（kg·min），每小時(shí)檢測(cè)血糖1次，直到正常停止輸注葡萄糖；若血糖＜2.6mmol/L伴有呼吸急促、出汗、指端震顫等癥狀時(shí)，則應(yīng)立即給予10%葡萄糖液2ml/kg靜脈注射，速度1ml/min，之后繼續(xù)以6～8mg/（kg·min）的速度持續(xù)靜滴，若低血糖不緩解，則將輸液速度提高至10～12mg/（kg·min）；期間監(jiān)測(cè)血糖，直到癥狀消失、血糖正常12～24h時(shí)逐漸減少至停止輸注葡萄糖，并及時(shí)喂奶。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策對(duì)于出生后出現(xiàn)持續(xù)低血糖的新生兒，要盡早進(jìn)行腦功能監(jiān)測(cè)，對(duì)有異常者進(jìn)一步行影像學(xué)檢查（如頭顱核磁共振、CT）、神經(jīng)功能學(xué)檢查（如新生兒神經(jīng)行為測(cè)試），必要時(shí)基因檢查。另外，低血糖新生兒自身抵抗能力較低，免疫能力較差，極容易發(fā)生院內(nèi)感染，因此要做好預(yù)防感染的相關(guān)事宜，包括圍分娩期的無(wú)菌操作、臍帶護(hù)理、手衛(wèi)生、床邊隔離防護(hù)等。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策6.遠(yuǎn)期影響（1）代謝障礙：表觀遺傳研究證明胎兒營(yíng)養(yǎng)和代謝的改變會(huì)給機(jī)體帶來(lái)長(zhǎng)期的影響。瑞典一項(xiàng)跨越41年納入400余萬(wàn)個(gè)單活胎的大型國(guó)家隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒在兒童期及成年早期具有糖尿病發(fā)生的更高風(fēng)險(xiǎn)，其中小于18歲時(shí)，發(fā)生1型和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)分別是足月兒的1.2倍和1.3倍，在18～43歲時(shí)，早產(chǎn)兒發(fā)生1型和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)分別為足月兒的1.2倍和1.5倍。特別是女性早產(chǎn)兒與2型糖尿病發(fā)生的相關(guān)性更高［22］。胎兒期暴露在高糖環(huán)境中，長(zhǎng)期的并發(fā)癥（包括胰島素抵抗、糖耐量損害、糖代謝紊亂、脂肪肝等），兒童期發(fā)生超重、肥胖、2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加6倍［23］。高糖環(huán)境對(duì)新生兒預(yù)后的影響及對(duì)策（2）慢性肺病妊娠期高血糖也增加了足月兒3歲時(shí)的過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，而后者與兒童時(shí)期哮喘的發(fā)生成正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，孕期高血糖和兒童