膿毒癥與感染標(biāo)志物

膿毒癥與感染標(biāo)志物

降鈣素原(PCT)

膿毒癥日益受到關(guān)注AIDS*BreastCancer§AMI?SevereSepsis??NationalCenterforHealthStatistics,2001.

§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

?AngusDCetal.CritCareMed.2001250,000200,000150,000100,00050,000概述膿毒癥/敗血癥SIRS+感染SepsisSIRS感染/外傷SevereSepsis

嚴(yán)重膿毒血癥

膿毒性休克嚴(yán)重膿毒血癥,縱使給予了體液復(fù)蘇仍出現(xiàn)低血壓Chest1992;101:1644-55全身炎癥反應(yīng)綜合征（滿足以下2個(gè)或以上條件）體溫>38℃or<36℃心率>90/min呼吸急促>20minorHRventilation(CO2<32Torr)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12,000or<4,000/mm3or>10%未成熟中性白細(xì)胞ACCP/SCCM1992ACCP:AmericanCollegeofChestPhysiciansSCCM:SocietyofCriticalCareMedicineSepticShock嚴(yán)重膿毒癥膿毒血癥，并伴有至少1個(gè)以上器官出現(xiàn)功能障礙－心血管系統(tǒng)－腎臟－呼吸系統(tǒng)－肝臟－中樞神經(jīng)系統(tǒng)CardiovascularKidneyHematologicalLiverCNSRespiratory感染標(biāo)志物1、內(nèi)毒素與免疫紊亂相關(guān)指標(biāo):內(nèi)毒素是革蘭氏陰性桿菌細(xì)胞壁的主要成份，由革蘭氏陰性桿菌細(xì)胞壁脂多糖(LPS)和少量蛋白質(zhì)組成內(nèi)毒素介導(dǎo)巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板，釋放一系列內(nèi)源性介質(zhì)，如炎癥急性反應(yīng)的主要細(xì)胞因子白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)等2、凝血障礙相關(guān)指標(biāo):膿毒癥忽視了凝血異常的重要性，認(rèn)為凝血異常僅是不影響臨床過程和預(yù)后的生物學(xué)附帶現(xiàn)象鏈球菌、肺炎球菌或腦膜炎球菌引起暴發(fā)性紫癜蛋白C水平增高起著關(guān)鍵作用，是體內(nèi)天然的抗凝系統(tǒng)ICU血小板減少病人，住院時(shí)間長且死亡率高，23%的危重病人至少有一次血小板計(jì)數(shù)<10萬，10%的病人<5萬3、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)相關(guān)指標(biāo):膿毒癥早期HPA軸活化使促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇血濃度升高長期的失控性炎癥反應(yīng)可破壞HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，使皮質(zhì)醇維持較高水平交感神經(jīng)興奮使兒茶酚胺和胰高血糖素血漿水平升高，而生長激素、血管加壓素水平下降，胰島素在糖皮質(zhì)激素作用下分泌受到抑制且誘導(dǎo)胰島素抵抗

4、病原體可疑感染證據(jù):通過陽性培養(yǎng)、組織染色或PCR技術(shù)等獲得證實(shí)臨床上除有發(fā)熱或低溫、心率增快、氣促、意識狀態(tài)改變、水腫等臨床征象以外，還可進(jìn)行各種體液化驗(yàn)、X線攝片等無糖尿病史者可出現(xiàn)高糖血癥5、炎癥反應(yīng)參數(shù):臨床常見白細(xì)胞增多或減少或不成熟白細(xì)胞>10%C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉和堿缺失等都成為潛在的炎癥生化指標(biāo)降鈣素原（PCT）和各種細(xì)胞因子的檢測敏感性和特異性正在證實(shí)Cytokines(IL-6,IL-10,TNF-α)白細(xì)胞介素,快速上升,下降CRPC反應(yīng)蛋白延遲釋放,下降

Procalcitonin(PCT)快速上升:3-4hours快速下降,半衰期接近24小時(shí)

快速回饋反應(yīng)治療成效(每24小時(shí)降低50%濃度)膿毒癥不同標(biāo)志物的動力學(xué)變化重度膿毒癥vs全身炎癥反應(yīng)綜合征MüllerB,CritCareMed(2000)28:977-9831-特異性1-特異性靈敏度0110PCT乳酸鹽CRPIL-601靈敏度10PCT+臨床診斷AUC:0.94單獨(dú)的臨床診斷AUC:0.77HarbarthS,AmJRespir

CritCareMed(2001)164:396-402sepsis高WhatisProcalcitonin(PCT)?什么是降鈣素原?

116a.a

116個(gè)氨基酸組成蛋白質(zhì)Precursorofcalcitonin

血清降鈣素前體

Halflife=20-24hr

半衰期＝20-24h

MW:14.5kDa

分子量：14.5kDaN-ProCTCalcitoninKatacalcinNC157609196116降鈣素原健康人小腸結(jié)腸心臟大腦脊柱肌肉皮膚脂肪組織質(zhì)控Sepsis脾臟肺肝臟腎臟腎上腺胰腺胃白細(xì)胞腹膜巨噬細(xì)胞甲狀腺睪丸MüllerB,etal.JClin

Endocrinol

Metab2001降鈣素(CT)

一種激素CT甲狀腺C-細(xì)胞PCT小腸結(jié)腸心臟大腦脊骨肌肉皮膚脂肪組織質(zhì)控膿毒癥脾臟肺肝臟腎臟腎上腺胰腺胃白細(xì)胞腹膜巨噬細(xì)胞甲狀腺睪丸細(xì)胞因子般的激素HormokinesMüllerB,etal.JClin

Endocrinol

Metab2001Infection細(xì)菌性感染

ThyroidalC-cellsCTThyroidalC-cellCT-mRNAGolgiapparatusProCTendocrineYourFat!ALLOtherOrgansGolgiapparatusBacterial

Infection

(e.g.EndotoxinLPS)IL-1

TNFInflammatoryHostResponseCTRegulatedSecretion

(cAMP,Mg,Gastrin)ProCTCT-mRNAConstitutiveSecretionProCT"hormokine"viralInfectionIFN

LinscheidP,etal

CritCareMed04;32:1715-21

Endocrinology03;144:5578-84&05;146:2699-708FEVER由細(xì)菌感染引起的臨床癥狀？病史:咳嗽、呼吸困難體溫:37.6°CCRP:119mg/L病史:咳嗽、有痰體溫:38.3°CCRP:250mg/L病例研究一號病人二號病人最終診斷:

診斷:由肺炎鏈球菌引起的肺炎腫瘤轉(zhuǎn)移肺淋巴管

PCT:0.14ng/mL一號病人PCT:4.2ng/mL二號病人細(xì)菌感染其他原因Diagnosis:

Diagnosis:

Pneumoniacaused

Lymphangiosis

by

Streptococcuspneumoniae

carcinomatosa(adenomacancer)

其他診斷?開始抗生素療膿毒癥抗生素的快速使用真是膿毒癥?<0.5ng/ml問題降鈣素原臨界值*>2.0ng/ml不太可能是膿毒癥很有可能是膿毒癥臨床解釋德國膿毒癥學(xué)會指導(dǎo)方針住院時(shí)情況80歲男性;昏迷體溫:38.6°C血壓90/55，P113WBC4k肺部羅音醫(yī)生的推論問題降鈣素原臨床解釋*德國膿毒癥學(xué)會指導(dǎo)方針在ICU的第三天仍然使用插管體溫低熱需要血管昇壓劑醫(yī)生的推論繼續(xù)抗生素治療其他診斷?預(yù)后減少沒有減少反應(yīng)無反應(yīng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)概念驗(yàn)證隨機(jī)分配PCT小組標(biāo)準(zhǔn)小組

(沒有PCT-結(jié)果)<0.1

0.1-0.250.25-0.5>0.5PCT

(ng/ml)依照標(biāo)準(zhǔn)指南的治療10-14天后追蹤調(diào)查

呼吸道感染抗菌治療否!否是是!6-24小時(shí)后的臨床以及PCT控制肺炎治療多久?

PCT顯示了一個(gè)對數(shù)線性下降0.1110012345678在ICU的天數(shù)050100150200250300PCT(ng/mL)CRP(mg/mL)0.01“正?！?/p>

參考范圍100T1/2ProCT:24h

(對數(shù)線性)J.C.E.,28yrs抗生素iv胰腺炎

(Canale,JCEM75)

Rau,Gut97腦膜炎

Assicot,Lancet93

Gendrel,CID97

Marc,ArchPediatr02

膿毒癥

Assicot,Lancet93

NobreV,AJRCCM07中毒性休克癥狀(Chesney,JLabClinMed83)降鈣素原：細(xì)菌感染的標(biāo)志物急性心內(nèi)膜炎

MuellerC,Circulation04關(guān)節(jié)炎Soderquist,

ScandJInfectDis98

HuegleT,2008JCER(inpress)呼吸道感染

(Christ-Crain,Lancet04&

AJRCCM06;BrielBMCFam

Pract05;StolzChest07)血流感染

(MuellerB,CCM00,SchuetzP,Infection07)腎盂腎炎,UTI亞急性心內(nèi)膜炎急性腹部憩室炎積膿癥中性白細(xì)胞減少?!

(vanDissel&NylenCID07

StryiewskiGR,Ped

CritCareMed05)尿道炎Therearemorethan1300publicationsinPubmedsince1983)非典型病原體感染中的PCT水平病因降鈣素原臨界點(diǎn)(ng/mL)評論參考文獻(xiàn)侵襲性真菌感染0.5后期增加，在第1-3天,敏感性僅為53%,高峰期敏感性90%,念珠菌血癥較不顯著;曲霉病的峰值延后SuppCareCan.2005;13(5):343-6軍團(tuán)菌0.5(平均13.5)敏感性86.7%ClinMicrobiolInfect.2009肺結(jié)核2(平均4.16)敏感性30%特異性82%,建議在HIV患者中使用IntJTubercLungDis.2006

支原體0.5(0.2-0.96)敏感性20%,反應(yīng)嚴(yán)重程度中國當(dāng)代兒科雜志2007膿毒癥PCT評估*德國膿毒癥學(xué)會指導(dǎo)方針PCT<0.5ng/ml表明膿毒癥極其不可能

PCT>2ng/ml表明膿毒癥或者非常有可能升級為敗血性休克

PCT參考范圍（ng/mL）全身性細(xì)菌感染升級到重度膿毒癥和/或敗血性休克臨床評估不可能

低風(fēng)險(xiǎn)

確定低PCT值6-24小時(shí)后可能

較有可能

非常有可能

中度風(fēng)險(xiǎn)

高風(fēng)險(xiǎn)

非常高的風(fēng)險(xiǎn)

在6-24小時(shí)后監(jiān)測PCT，然后是每日監(jiān)測

在6-24小時(shí)后監(jiān)測PCT，然后是每日監(jiān)測

每日監(jiān)測PCT

細(xì)菌感染/膿毒癥

PCT是很好的生物學(xué)指標(biāo)

細(xì)菌感染后快速升高細(xì)菌感染時(shí)高的靈敏度特異性感染的嚴(yán)重程度快速反映抗生素的治療效果早期診斷改善細(xì)菌感染/膿毒癥的診斷準(zhǔn)確性疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的評估治療決策的支持PCT的影響因素受以下因素影響

甲狀腺功能

是功能性甲狀腺髓樣癌的腫瘤標(biāo)志物腎功能腎功能受損患者中水平較高不受以下因素影響類固醇自身免疫性疾病年齡、性別免疫妥協(xié)狀態(tài)：肝硬化、HIV感染非特異性PCT假陽性結(jié)果：手術(shù)創(chuàng)傷、多處創(chuàng)傷：

在手術(shù)后的前兩天出生48小時(shí)以內(nèi)的新生兒免疫刺激藥物(OKT3,TNFa,IL-2.)嚴(yán)重?zé)齻和肝鲋惺頟CT略微增加感染早期(

6-12小時(shí)后重新檢測!)之前進(jìn)行過有效的抗生素治療非典型性肺炎(肺炎支原體、肺炎衣原體)局部感染(腎炎)PCT檢測的局限性PCT在兒童重癥中的應(yīng)用LancetInf

Dis2004;4:620-30評論兒童病患中的降鈣素原使用降鈣素原在新生兒和兒童中作為早期感染的標(biāo)志

兒童或新生兒發(fā)燒是一個(gè)常見的醫(yī)學(xué)問題。區(qū)分重度細(xì)菌感染和局部細(xì)菌或病毒感染仍然是個(gè)挑戰(zhàn)。本評論為新生兒和兒童病患研究提供了一個(gè)概述，評估了降鈣素原作為早期細(xì)菌感染標(biāo)志的使用。降鈣素原是非常有效的標(biāo)志。但是，在新生兒細(xì)菌感染的診斷過程中的使用非常復(fù)雜，如果使用正確，比C-反應(yīng)蛋白有更高的特異性。另外，降鈣素原被證明與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)（尿道感染和膿毒癥），可以作為預(yù)后標(biāo)志。所以，降鈣素原是新生兒和兒童中細(xì)菌疾病診斷的非常有效的工具。圖1

-腦膜炎球菌紫斑?。ㄓ珊商m鹿特丹索菲亞兒童醫(yī)院，伊芳拉茲馬斯醫(yī)療中心JAHazelzet提供）。Gendrel,PediatrInfectDisJ.1999兒科細(xì)菌感染的鑒別診斷Bacterialvs.Viral/Systemicbacterialvs.LocalPCTCRPIL-6InvasiveLocalViral細(xì)菌vs.病毒/

全身性vs.

局部性細(xì)菌感染PCT比IL-6、CRP在對膿毒血癥的最早期診斷方面體現(xiàn)更好的性能發(fā)熱<12小時(shí)的兒科入侵性感染

PCTCRPAUC0.930.69Fever<12hoursOptimalcut-offPCT:>0.69ng/mLSensitivity:85.7%PPV:96.9%Specificity:98.5%NPV:89.7%Optimalcut-offCRP>19mg/LSensitivity61.3%PPV65.8%Specificity80%

NPV:76.5%FernandezLopezA.etal,PedInfectDisJ,2003,22(10):895-904MulticenterstudyoftheSpanishSocietyforPediatricEmergency(n=445childrenaged1-36Months)Febrilesyndrom發(fā)熱嗜中性白細(xì)胞減少癥

PCT可以很好的區(qū)分出細(xì)菌感染引起的發(fā)熱Febrile,bacterialinfectionFebrile,viralinfectionFebrile,noinfectionAfebrile,noinfectionPCTP<0.001bacterial/viralinfection:

PCT>2ng/mlSensitivity:96.5%Specificity:97%HatzistilianouM.etal.,,ClinInvestMed?Vol30,no2,April2007UninfectedpatientsWith/withoutfever:PCT<0.3ng/ml2PCTforthedeterminationofbacterialsepsisinfebrileneutropenicchildrenPediatrCritCareMed2005Vol.6,No.2pp129-13516(29%)ofthechildrenmetthecriteriaforbacterialsepsis..對于入院24、48小時(shí)的膿毒癥患兒，PCT是值得信耐指標(biāo)56children(aged5monthsto17yrs)withaknownmalignancywhopresentedwithfeverandneutropenia.嬰兒不明發(fā)熱N=234,Acutoff0.12ng/mLhadsensitivityof95.2%,specificityof25.5%,NPVof96.1%,allbacteremiawasidentifiedatthiscutpiointManiaciVetal.Pediatrics.2008;122:701-10.Gendreletal-ClinicalInfectiousDiseases-1997區(qū)分細(xì)菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎PCTlevels<0.5ng/mlindicateviralmeningitis區(qū)分細(xì)菌性與病毒性腦膜炎5nationsmulticentercase-controlstudyN=198ArchPediatrAdolescMed.2008;162:1157-1163分辨腎盂腎炎和下泌尿道感染

IdentifypyelonephritisincasesofUTIPediatrics2004;114;e249-e254PCT持續(xù)性升高，反映感染疾病的進(jìn)程新生兒的PCT參考范圍

降鈣素原用于診斷心臟手術(shù)后的感染JebaliMA等.麻醉學(xué).2007;107:232-8.白細(xì)胞計(jì)數(shù)

C反應(yīng)蛋白

降鈣素原手術(shù)后天數(shù)手術(shù)后天數(shù)手術(shù)后天數(shù)抗生素治療策略TypicalcourseofPCTserumlevelaccordingto

patient’sresponsetoantibiotictreatment.(n=109)F.Stüber,UniversityBonn,LectureatISICEM,Brussels2001第二次抗生素策略

(~50%reductionofPCTperdayaftertreatmentIndicationforsuccessoftherapeuticintervention)每24小時(shí)降低50%PCT濃度強(qiáng)烈不使用抗生素!不使用抗生素強(qiáng)烈使用抗生素!使用抗生素6-24小時(shí)后控制PCT水平可以考慮抗生素:呼吸道或血液循環(huán)不穩(wěn)定威脅生命的共存慢性病需要轉(zhuǎn)入ICUPCT<0.1μg/l: