抗認(rèn)知功能障礙藥物的安全性

抗癡呆藥物的安全性北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床藥學(xué)室

衛(wèi)紅濤2016.09癡呆是一種以認(rèn)知功能缺損可涉及記憶、執(zhí)行、學(xué)習(xí)、定向、理解、判斷、計(jì)算、語(yǔ)言、視空間等，干擾日常生活能力或社會(huì)職業(yè)功能，在病程某一階段有精神、行為和人格異常。癡呆阿爾茨海默病血管性認(rèn)知障礙帕金森性癡呆路易體癡呆額顳葉癡呆其他MCIVCI輕度中度重度N神經(jīng)原纏結(jié)炎性斑塊A42生成增加或清除減少?gòu)浬邏KA40TauPHF-tau改變的激酶/

磷酸酶活性神經(jīng)元功能異常和死亡癡呆AD淀粉樣蛋白瀑布反應(yīng)假說(shuō)A42

寡聚和沉積A

沉積細(xì)胞外過(guò)程細(xì)胞內(nèi)過(guò)程氧化應(yīng)激慢性炎癥治療神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生變化藥物分類膽堿酯酶抑制劑：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉?jí)A甲NMDA受體拮抗劑：美金剛腦代謝改善藥：尼麥角林、二氫麥角堿、胞磷膽堿腦細(xì)胞保護(hù)藥：吡拉西坦，茴拉西坦，奧拉西坦鈣通道拮抗藥：尼莫地平，桂利嗪，氟桂利嗪自由基清除劑：丁苯酞、維生素E神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)藥：腦蛋白水解物、神經(jīng)節(jié)苷酯抗炎藥：氟比洛芬、糖皮質(zhì)激素維生素類：維生素B1、維生素B12、維生素D、輔酶A、艾地苯醌、輔酶Q10等。傳統(tǒng)中藥：銀杏葉類制劑，人參……1膽堿酯酶抑制劑治療輕中度AD的一線藥物（A級(jí)推薦）2興奮性氨基酸受體拮抗劑明確診斷為中重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀合用（A級(jí)推薦）3中藥干預(yù)銀杏葉制劑或鼠尾草提取物可能對(duì)治療AD有效，尚待進(jìn)一步驗(yàn)證（專家共識(shí)）4其他藥物和干預(yù)輕中度AD患者可以選用尼麥角林、尼莫地平、吡拉西坦、奧拉西坦、維生素E等（專家共識(shí)）阿爾茨海默病

1膽堿酯酶抑制劑可用于輕中度VaD患者（B級(jí)推薦）2興奮性氨基酸受體拮抗劑美金剛治療可用于輕中度VaD患者（B級(jí)推薦）3膽堿酯酶抑制劑與美金剛聯(lián)合治療中重度VaD（A級(jí)推薦）4其他治療血管性癡呆1認(rèn)知功能障礙的治療膽堿酯酶抑制劑（卡巴拉?。┛捎糜诼芬左w癡呆和帕金森癡呆的治療。（A級(jí)推薦）尚無(wú)美金剛用于治療的有效證據(jù)2精神癥狀的治療3抑郁癥狀的治療4錐體外系癥狀的治療PDD&DLB額顳葉癡呆美金剛可用于FTLD患者的治療，不推薦膽堿酯酶抑制劑用于治療FTLD（專家共識(shí)）2其他類型癡呆(包括克-雅病性癡呆、梅毒晚期麻痹性癡呆、人類免疫缺陷病性癡呆等)主要是原發(fā)病的治療。（專家共識(shí)）其他類型癡呆腦內(nèi)乙酰膽堿含量與記憶密切相關(guān)，AchE-l主要通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)的活性阻止、延遲內(nèi)源性乙酰膽堿(Ach)降解，增強(qiáng)Ach對(duì)腦膽堿受體的作用，提高膽堿神經(jīng)功能。（AchE-I）AChE抑制劑分類機(jī)制作用應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)代謝Donepezil5mg-10mgqd4-6W乙酰膽堿酯酶改善認(rèn)知、↑記憶力、注意力輕、中、重度ADVaDPDD生物利用度100%3-4h達(dá)峰t1/2約70hCYP2D6CYP3A4HuperzineA0.2mgbid同上+抗氧化應(yīng)激，抗凋亡記憶障礙改善生物利用度96.9%t1/2約4h無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)?。?！Galanthamine4mg-8mg-12mgbid2W同上保護(hù)神經(jīng)元，+，↑記憶力輕中度AD血管性認(rèn)知功能障礙生物利用度100%2h達(dá)峰t1/2約5hCYP2D6CYP3A4Rivastigmine1.5mg-3mg-6mgbid2W乙酰膽堿酯酶丁酰膽堿酯酶改善認(rèn)知、↑記憶力、注意力輕中度AD輕中度PDD生物利用度36%1h達(dá)峰首過(guò)效應(yīng)非CYP450體系對(duì)中樞的乙酰膽堿酯酶選擇性高比對(duì)丁酰膽堿酯酶的親和作用強(qiáng)1250倍經(jīng)肝臟CYP2D63A4代謝調(diào)藥間隔4-6W服用前3周（持續(xù)1-2天）常見(jiàn)不良反應(yīng)特點(diǎn)：頭暈、頭痛、腹部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、厭食劑量增加時(shí)易產(chǎn)生其他不良反應(yīng)：失眠、疲乏、肌痙攣。程度：惡心、嘔吐可達(dá)++，其他一般+，通常為一過(guò)性含有乳糖，對(duì)半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥禁用。心率減慢，P-R間期延長(zhǎng)多奈哌齊一般心血管：高血壓3%，暈厥2%內(nèi)分泌代謝：體重降低3%-5%胃腸道：腹瀉5%-15%，食欲不振2%-8%，惡心3%-19%，嘔吐3%-9%血液系統(tǒng)：淤青2%-5%肌肉骨骼：痙攣3%-8%，CK增高3%神經(jīng)系統(tǒng)：無(wú)力1%-2%，頭暈2%-8%，頭痛3%-4%，失眠2%-14%，困倦1%-2%精神系統(tǒng)：抑郁2%-3%，噩夢(mèng)3%腎臟：尿失禁1%-3%其他：疲勞1%-8%嚴(yán)重心血管：房室傳導(dǎo)阻滯，尖端扭轉(zhuǎn)胃腸道出血1%對(duì)乙酰膽堿酯酶的選擇性：

腦：血漿為7：1左右低劑量對(duì)心臟和小腸無(wú)明顯影響心臟存在高濃度丁酰膽堿酯酶不良反應(yīng)的因素心臟迷走神經(jīng)：節(jié)前纖維來(lái)源于位于延髓的迷走神經(jīng)背核、疑核及孤束核。到達(dá)心臟表面脂肪墊內(nèi)的神經(jīng)節(jié)后發(fā)出節(jié)后纖維，與交感神經(jīng)共同組成心臟神經(jīng)叢支配心肌細(xì)胞。迷走神經(jīng)能抑制交感神經(jīng)活性及腎上腺素的釋放右側(cè)的迷走神經(jīng)纖維主要支配竇房結(jié)細(xì)胞及心房肌細(xì)胞，左側(cè)的迷走神經(jīng)纖維主要分布在心房及房室結(jié)，而心室部位很少有迷走神經(jīng)纖維分布對(duì)心臟影響高濃度的乙酰膽堿可減慢心率，延長(zhǎng)P-R間期、Q-T間期，同時(shí)降低血壓，特別是對(duì)有基礎(chǔ)心臟病的老年患者。有報(bào)道AD患者，在服用多奈哌齊后發(fā)生了心率減慢、P-R間期延長(zhǎng)。也有報(bào)道多奈哌齊導(dǎo)致Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、長(zhǎng)Q-T間期綜合征。多奈哌齊主要是通過(guò)興奮心臟迷走神經(jīng)和竇房結(jié)從而影響傳導(dǎo)系統(tǒng)。P-R間期延長(zhǎng)：表示傳導(dǎo)通過(guò)房室交界區(qū)的時(shí)間延長(zhǎng)，說(shuō)明有房室傳導(dǎo)障礙Q-T間期延長(zhǎng)：表示心室除極和復(fù)極所需時(shí)間延長(zhǎng)，嚴(yán)重的心律失常，常導(dǎo)致心臟停跳發(fā)生嚴(yán)重心臟事件的報(bào)道少對(duì)血壓的影響血壓的高低主要決定于心輸出量、外周阻力和有效循環(huán)血量。中樞膽堿能系統(tǒng)通過(guò)血管加壓素和交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，對(duì)血壓產(chǎn)生影響。多奈哌齊片雖然對(duì)膽堿的代謝有一定影響，但對(duì)血壓的影響很小，這可能與血壓調(diào)控受多因素影響有關(guān)如何避免小劑量起始緩慢加量定期復(fù)查肝功能與心電圖思考：心衰患者是否可受益

屬氨基甲酸酯類化合物，與乙酰膽堿結(jié)構(gòu)類似。與乙酰膽堿酯酶形成復(fù)合物，使該酶抑制，直到氨基甲酸酯部分被羥基取代。

艾斯能選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶及丁酰膽堿酯酶，尤其對(duì)海馬及皮層有高度的選擇性，增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，能夠有效提高病人的認(rèn)知功能、日?；顒?dòng)能力及改善精神癥狀，且耐受性好?？ò屠ivastigmine提示：起始劑量1.5mgbid，最大劑量6mgbid調(diào)藥間隔>2W每日隨早餐和晚餐一起服用禁用于嚴(yán)重肝臟損害的患者胃腸道反應(yīng)常在初始階段與加量期，女性>男性?？煽紤]tid服用卡巴拉汀rivastigmine?常見(jiàn)

?內(nèi)分泌代謝:體重降低(男性26%,女性,18%,)

?腸胃:腹痛(13%)、腹瀉(7%到19%),消化不良(9%)、食欲不振(6%到17%),惡心(29%到47%)、嘔吐(13%到31%)

?神經(jīng):衰弱(4%到6%),頭暈(6%到21%)、頭痛(4%到17%),震顫(4%到23%)

?嚴(yán)重

?心血管:心房顫動(dòng)(1%),房室傳導(dǎo)阻滯(1%),心肌梗死(1%),病竇綜合征(1%)

?內(nèi)分泌代謝:低鉀血癥(1%),低鈉血癥(1%)

?腸胃:胃腸道出血(1%),咯血(1%),黑便(1%),胰腺炎(1%),直腸出血(1%),興奮胃腸道迷走神經(jīng)至胃酸分泌增加??！

?神經(jīng):腦血管意外,顱內(nèi)出血(1%),癲癇發(fā)作(>1%),TIA(>1%)

?眼科:青光眼(1%)

?精神:自殺行為

?腎:急性腎功能衰竭(1%)

?呼吸:支氣管痙攣(1%)誘發(fā)或加重尿路梗阻，加重哮喘和慢性阻塞性肺疾病，誘發(fā)癲癇發(fā)作，引起或加重睡眠障礙石杉?jí)A甲HuperzineA是從石杉科石杉屬植物蛇足石杉(Huperziaserrata)中提取的生物堿，它是一種高選擇性的膽堿酯酶競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性的混合型抑制劑，進(jìn)入中樞后較多分布于大腦的額葉、顳葉、海馬等部位，增加神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿含量。服藥方法：0.1-0.2mgbid不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、厭食、胃腸道不適、腹瀉等消化道癥狀，以及頭暈、乏力、興奮、失眠等反應(yīng)，心率過(guò)緩，房室傳導(dǎo)阻滯。癲癇、腎功能不全患者禁用石蒜科生物堿，選擇性競(jìng)爭(zhēng)乙酰膽堿酯酶服用方法：起始劑量為5mg，2次／d，1周后可改為一次10mg，2次／d，餐后服用。不良反應(yīng)：主要為膽堿能性質(zhì)的，如惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，以治療開(kāi)始的2周～3周多見(jiàn)，以后逐漸消失，由于胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，導(dǎo)致中途停藥率高。嚴(yán)重肝腎功能不全患者禁用。加蘭他敏galanthamine

注意類型使用AchEIs潛在的危險(xiǎn)胃腸道系統(tǒng)有潰瘍病史患者合用非甾體抗炎藥患者可引起胃酸分泌增多,增加此類患者發(fā)生潰瘍的危險(xiǎn)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癲癇可引起癲癇大發(fā)作心血管系統(tǒng)病態(tài)竇房結(jié)綜合征心臟傳導(dǎo)阻滯合用β-受體阻斷劑或地高辛的患者可能增強(qiáng)迷走神經(jīng)的作用,減慢心率,致心動(dòng)過(guò)緩,心臟傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)呼吸系統(tǒng)有哮喘病史患者阻塞性肺病史患者AchEIs的擬膽堿作用,可能引起分泌物增多,支氣管痙攣等反應(yīng),甚至加重或誘發(fā)哮喘泌尿系統(tǒng)膀胱功能障礙者可能引起尿頻、尿失禁和尿道感染其他對(duì)AchEIs藥物過(guò)敏患者使用琥珀酰膽堿類藥物的麻醉病人可能引起過(guò)敏反應(yīng)可能增強(qiáng)琥珀酰膽堿的肌松作用AchEIs的臨床注意事項(xiàng)谷氨酸谷氨酸是大腦中最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，尤其是大腦皮層和海馬錐體神經(jīng)元谷氨酸參與腦的高級(jí)智能活動(dòng)如記憶和認(rèn)知谷氨酸可以通過(guò)谷氨酸受體影響大多數(shù)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。（70%神經(jīng)元表達(dá)谷氨酸受體）谷氨酸的過(guò)度激活引起神經(jīng)毒性HOOCCOOHNH2KandelER,etal.PrinciplesofNeuralScience.McGraw-Hill2000谷氨酸的作用有利的作用記憶長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP),NMDAandAMPA

信號(hào)傳導(dǎo)由谷氨酸激活的NMDA受體是誘導(dǎo)LTP的關(guān)鍵神經(jīng)保護(hù)(間接作用)有害的作用興奮性毒性KandelER,etal.PrinciplesofNeuralScience.McGraw-Hill2000NMDA受體AMPA受體Ca2+NMDA受體激活調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)水平信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)調(diào)節(jié)NMDA受體的作用NMDA受體活化是形成LTP所需要的Danyszetal2000Mg2+GlutamateCalciumAMPA

受體突觸前神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元NMDA

受體Na+[Ca2+]NMDA受體AMPA

受體谷氨酸鎂+-+Na-+Ca2+Ca2+水平Ca2+

通過(guò)NMDA受體內(nèi)流需要谷氨酸的結(jié)合和神經(jīng)元的去極化正常谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo)–I靜息狀態(tài)下的神經(jīng)元1.在靜息狀態(tài)下，突觸后神經(jīng)元是處于極化狀態(tài)的，Mg2+離子則阻斷NMDA受體的陽(yáng)離子通道2.突觸后神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)Ca2+

離子水平是低的3.突觸后神經(jīng)元未接收到信號(hào)，所以背景噪音是低的Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸NMDA

受體Mg2+

阻斷離子通道突觸間隙突觸前神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元背景噪音低噪音突觸活化從突觸前神經(jīng)元釋放的谷氨酸導(dǎo)致突觸內(nèi)的一過(guò)性濃度升高由于非NMDA谷氨酸受體的活化，突觸后細(xì)胞膜變?yōu)槿O化狀態(tài)去極化使Mg2+離子以電壓敏感性作用的形式離開(kāi)NMDA受體Ca2+流入突觸后神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)瀑布被啟動(dòng)正常谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo)–II142523Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸噪音信號(hào)mM[谷氨酸][Ca2+]在存在背景噪音的情況下檢測(cè)到信號(hào)；足夠的信燥比誘導(dǎo)LTP形成阿爾茨海默病的谷氨酸學(xué)說(shuō)谷氨酸系統(tǒng)尤其是NMDA受體的過(guò)度激活興奮毒性神經(jīng)元死亡突觸可塑性受損引起認(rèn)知功能下降在阿爾茨海默病中，谷氨酸能突觸的活性可能升高了谷氨酸在AD興奮毒性中的作用Mülleretal1995谷氨酸攝取減少谷氨酸釋放增加膜電位降低喪失Ca2+穩(wěn)態(tài)能量不足Ca2+作為第二信使Ca2+

作為一種細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)劑谷氨酸作為一種生理功能調(diào)節(jié)劑谷氨酸作為一種興奮毒素谷氨酸–由神經(jīng)遞質(zhì)變?yōu)樯窠?jīng)毒素AD的谷氨酸能傳導(dǎo)–I持續(xù)的病態(tài)活化靜息狀態(tài)下突觸間隙的谷氨酸水平升高突觸后細(xì)胞膜部分去極化

一些Mg2+離子離開(kāi)NMDA受體通道Ca2+離子流入突觸后神經(jīng)元不適當(dāng)?shù)男盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)瀑布產(chǎn)生“背景噪音”132425Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸[Ca2+]μM[谷氨酸]部分去極化導(dǎo)致背景噪音升高噪音AD的谷氨酸能傳導(dǎo)–II不能檢測(cè)到突觸信號(hào)由突觸前神經(jīng)元釋放的谷氨酸可導(dǎo)致突觸內(nèi)的谷氨酸濃度一過(guò)性升高。已經(jīng)部分去極化的突觸后細(xì)胞膜進(jìn)一步去極化。Ca2+離子經(jīng)離子通道的內(nèi)流增加。突觸后的Ca2+離子濃度進(jìn)一步升高，但是卻不能在已經(jīng)升高的背景水平下檢測(cè)到信號(hào)，由此影響到LTP的形成。12243Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸噪音信號(hào)[Ca2+]mM[谷氨酸]背景噪音增加使信號(hào)檢測(cè)的功能出現(xiàn)異常

(信噪比不足以突出信號(hào))

持續(xù)升高的Ca2+

離子水平使神經(jīng)元變性用美金剛治療AD的谷氨酸能傳導(dǎo)–I美金剛對(duì)持續(xù)病態(tài)激活狀態(tài)的保護(hù)美金剛與NMDA受體通道結(jié)合，并將其阻斷2.病理狀態(tài)下未受控制的突觸前谷氨酸持續(xù)釋放3.微摩濃度的谷氨酸導(dǎo)致突觸后去極化受限4.這樣的作用不足以讓美金剛離開(kāi)NMDA受體通道5.NMDA通道在靜息狀態(tài)下仍處于阻斷狀態(tài)332451Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸美金剛μM[谷氨酸]美金剛降低背景噪音噪音噪音美金剛使突觸信號(hào)檢測(cè)恢復(fù)谷氨酸的釋放導(dǎo)致突觸內(nèi)的谷氨酸水平一過(guò)性升高（微摩級(jí)）已經(jīng)部分去極化的突觸后細(xì)胞膜進(jìn)一步去極化美金剛從離子通道上一過(guò)性脫離Ca2+離子流入突觸后神經(jīng)元內(nèi)升高的Ca2+離子水平啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)瀑布，促進(jìn)LTP形成，緩解癡呆癥狀噪音噪音122345Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸美金剛信號(hào)信號(hào)[Ca2+]mM[谷氨酸]信號(hào)可被檢測(cè)到，突觸變形性恢復(fù)，學(xué)習(xí)和記憶形成。用美金剛治療AD的谷氨酸能傳導(dǎo)–II阿爾茨海默病正常狀態(tài)阿爾茨海默病+美金剛美金剛的抑制作用為電壓依從性美金剛減少NMDA受體信號(hào)傳導(dǎo)的干擾，而非信號(hào)本身美金剛memantine是NMDA受體中等強(qiáng)度的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，可與NMDA受體上的環(huán)苯己哌啶(phencyclidine)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合?？蓪?duì)抗谷氨酸的興奮性毒性，但不影響谷氨酸的正常生理功能。當(dāng)谷氨酸以病理量釋放時(shí),美金剛可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用,當(dāng)谷氨酸釋放過(guò)少時(shí),其還可以改善記憶過(guò)程所需谷氨酸的傳遞。在AD患者中,β-淀粉樣蛋白通過(guò)如下機(jī)制增加谷氨酸水平①抑制海馬細(xì)胞攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸。②引起巨噬細(xì)胞產(chǎn)生谷氨酸③調(diào)節(jié)谷氨酸載體活性,進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸的谷氨酸水平④增加海馬區(qū)鈣依賴的谷氨酸的釋放鹽酸美金剛通過(guò)阻滯NMDA受體從而間接抑制β-淀粉樣蛋白的作用,阻止AD的病服藥方法：每日最大劑量20mg。為了減少副作用的發(fā)生，在治療的前3周應(yīng)按每周遞增5mg劑量的方法逐漸達(dá)到維持劑量，具體如下：治療第一周的劑量為每日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每次半片，每日兩次），第三周每天15mg（早上服一片，下午服半片），第4周開(kāi)始以后服用推薦的維持劑量每天20mg（每次一片，每日兩次）。美金剛片劑可空腹服用，也可隨食物同服。美金剛memantine常見(jiàn)：幻覺(jué)、意識(shí)混沌、頭暈、頭痛和疲倦。少見(jiàn)：也有心衰、暫時(shí)性心肌缺血、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)障礙、貧血、眩暈、焦慮、肌張力增高、嘔吐、膀胱炎和性欲增加。一般較輕,停藥后大多可迅速消失，飲酒可加重不良反應(yīng)。胃腸道:便秘(3%到5%)、腹瀉(5%)、嘔吐(2%到3%)

神經(jīng)系統(tǒng):混亂(6%)、頭暈(5%到7%)、頭痛(成人,6%;兒科,6%)

嚴(yán)重的

神經(jīng):腦血管意外,癲癇發(fā)作(0.3%多發(fā)生在有驚厥病史的患者)

腎臟:急性腎功能衰竭美金剛不良反應(yīng)合并以下疾病的患者應(yīng)當(dāng)慎重：一、腎功能損害患者：中度腎功能損害（肌酐清除率40—60ml/min/1.73m2）患者，減量至10mg/d不推薦肌酐清除率小于9ml/min/1.73m2的患者使用本品。二、癲癇患者、有驚厥病史、或癲癇易感體質(zhì)的患者應(yīng)用美金剛時(shí)應(yīng)慎重。尿液pH值升高的患者服用本品時(shí)必須進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。三心肌梗塞、失代償性充血性心力衰竭和未有效控制的高血壓患者應(yīng)用美金剛的資料有限，因此這些患者服用本品時(shí)應(yīng)密切觀察。美金剛memantine藥物相互作用抗抑郁藥（氟西汀，帕羅西汀，西酞普蘭）抗精神病藥（奧氮平，氯氮平，喹硫平，利培酮）苯二氮卓類（地西泮，氯硝西泮，勞拉西泮）心腦血管病藥（地高辛，華法林，普萘洛爾）胃腸系統(tǒng)藥物（西咪替?。┛拱d癇藥（卡馬西平，苯妥英鈉）抗帕金森藥（苯海索，司來(lái)吉蘭）抗感染藥物（氟康唑，利福平，紅霉素）藥物特點(diǎn)舉例多奈哌齊經(jīng)CYP3A4和CYP2D6代謝，受CYP3A4和CYP2D6誘導(dǎo)劑或抑制劑作用而影響CYP3A4和CYP2D6活性苯巴比妥、卡馬西平、利福平、苯妥英鈉等3A4誘導(dǎo)劑減少多奈哌齊的濃度,氟西汀、奎尼丁等2D6抑制劑和酮康唑、紅霉素等3A4抑制劑可能增加多奈哌齊的濃度,同服地高辛、華法令、茶堿、西米替丁時(shí),這些藥物藥動(dòng)學(xué)不受多奈哌齊影響卡巴拉汀通過(guò)膽堿酯酶水解,代謝不易受其他藥物影響卡巴拉汀與地高辛、華法令、安定、氟西汀無(wú)相互作用加蘭他敏經(jīng)CYP3A4和CYP2D6代謝，受CYP3A4和CYP2D6誘導(dǎo)劑或抑制劑作用而影響CYP3A4和CYP2D6活性苯巴比妥、卡馬西平、利福平、苯妥英鈉等3A4誘導(dǎo)劑減少加蘭他敏的濃度,氟西汀、西米替丁、奎尼丁等2D6抑制劑和酮康唑、紅霉素等3A4抑制劑可能增加加蘭他敏AUC10%～40%。石杉?jí)A甲經(jīng)過(guò)CYP1A2代謝,可能受CYP1A2誘導(dǎo)劑和抑制劑影響尚無(wú)資料美金剛80%以原形排泄左旋多巴，多巴胺能受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物的作用可能會(huì)增強(qiáng)，巴比妥類和神經(jīng)阻滯劑的作用有可能減弱，西咪替丁，雷尼替丁，普魯卡因酰胺，奎尼丁、奎寧以及尼古丁與金剛烷胺共用相同的腎臟陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，因此也有可能與美金剛產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致血漿水平升高的潛在風(fēng)險(xiǎn)。腦代謝改善藥尼麥角林、二氫麥角堿、胞磷膽堿麥角生物堿類藥物具有阻滯a受體、增加環(huán)磷酸腺苷的作用，擴(kuò)張腦毛細(xì)血管，增加腦供血，改善腦對(duì)能量和氧的利用，還可直接興奮多巴胺和5羥色胺受體，促進(jìn)相關(guān)遞質(zhì)的釋放。麥角溴煙酯對(duì)癡呆和認(rèn)知障礙可能有一定改善作用(II級(jí)證據(jù))，但尚沒(méi)有針對(duì)MCI患者進(jìn)行的療效研究。尼麥角林α1-受體阻斷作用---擴(kuò)張腦血管---增加血流量抑制腺苷酸環(huán)化酶---抑制ATP的分解---增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取抑制乙酰膽堿酯酶增加腦內(nèi)多巴胺能密集區(qū)的多巴胺轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活5-HT受體提高大腦行為機(jī)動(dòng)腦區(qū)蛋白的生物合成降低血小板的聚集，增加紅細(xì)胞的變性能力鈣拮抗作用尼麥角林常見(jiàn)不良反應(yīng)頭暈心慌,面部潮紅、低血壓、嗜睡、出汗、腸胃不適、惡心、低熱、血尿酸升高停藥后對(duì)癥處理癥狀可消失速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)（胸悶、憋氣喘息）：可給予地塞米松5mg