單基因病的致病機(jī)理

單基因病的發(fā)病機(jī)理

單基因病的本質(zhì)

絕大多數(shù)單基因病是由于基因所編碼的蛋白質(zhì)的質(zhì)和（或）量的改變所引起。

線粒體基因組中幾個(gè)基因的突變則是通過直接影響tRNA的功能而致病。失去功能（lossoffunction）13獲得功能（gainoffunction）2顯性負(fù)性效應(yīng)（dominantnegativeeffect）3獲得新特性（gainofnovelproperty）4

單基因病的發(fā)病機(jī)理異時(shí)或異地基因表達(dá)（heterochronicorectopicgeneexpression）51.失去功能基因缺失蛋白質(zhì)減少或完全缺如。如，α地中海貧血

中國人群α珠蛋白表達(dá)降低最常見的缺失突變

α-基因缺陷程度不一，α-鏈合成減少至消失α雜合缺失，

α鏈減少，β鏈多余，β4（HbH）

α純合缺失，胎兒期α2γ2因缺乏α鏈而形成γ4（HbBarts）1.失去功能基因突變（1）編碼區(qū)

導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能部分喪失或完全喪失。成骨不全多是由于I型膠原蛋白合成障礙導(dǎo)致。I型前膠原分子由3條α鏈螺旋形成，編碼這3條α鏈的基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致I型膠原蛋白合成障礙。而3條α鏈的正確折疊需要一系列酶的修飾，這些酶發(fā)生突變也會(huì)導(dǎo)致I型膠原蛋白合成障礙。基因突變（2）調(diào)節(jié)區(qū)

降低基因的表達(dá)。

脆性X綜合征—FMR1基因5’非翻譯區(qū)三核苷酸（CGG）重復(fù)

擴(kuò)增和異常甲基化所致。

1.失去功能2.獲得功能基因拷貝數(shù)增加

導(dǎo)致基因產(chǎn)物增加而使基因的功能增強(qiáng)。

進(jìn)行性腓骨肌萎縮癥1A型多由17p11.2區(qū)包括周圍髓鞘蛋白（PMP22）基因在內(nèi)的1.4Mb的正向串聯(lián)重復(fù)導(dǎo)致PMP22拷貝數(shù)增加，基因的產(chǎn)物增加而使基因的功能增強(qiáng)，且PMP22重復(fù)越多，表型越重。2.獲得功能突變蛋白質(zhì)某種活性增強(qiáng)

單位數(shù)量的突變蛋白的某些活性比同一單位數(shù)量的正常蛋白更強(qiáng)。CRZ重復(fù)，導(dǎo)致該調(diào)控子產(chǎn)物增多，活性增強(qiáng)，影響SHH的表達(dá)。3.顯性負(fù)性效應(yīng)

某些情況下，突變的蛋白質(zhì)不僅自身不能發(fā)揮其正常生理功能，還影響其正常蛋白質(zhì)而使正常蛋白質(zhì)也不能正常地發(fā)揮功能。主要通過和野生型形成多聚體的形式實(shí)現(xiàn)。如，軟骨發(fā)育不全。FGFR3c.1138G>Ap.380甘氨酸>精氨酸活化激活轉(zhuǎn)錄因子親水殘基引入α螺旋形成障礙二聚體磷酸化障礙影響軟骨增殖和分化4.獲得新特性有的基因突變使蛋白質(zhì)獲得一種新的特性，而這種新特征賦予突變蛋白致病性。如，亨廷頓病，鐮刀狀紅細(xì)胞貧血癥。亨廷頓病是由于HTT基因突變（CAG）重復(fù)擴(kuò)增而導(dǎo)致huntingtin蛋白（Htt）的N端大量多聚谷氨酰胺重復(fù)擴(kuò)張，重復(fù)擴(kuò)張的多聚谷氨酰胺持續(xù)改變著正常Htt功能，而這種變異的蛋白（Htt）本身是有毒性的。4.獲得新特性

鐮刀狀紅細(xì)胞貧血癥β珠蛋白基因一個(gè)堿基改變?chǔ)轮榈鞍祖溨械?位谷氨酸（親水）被纈氨酸（疏水）取代Hbs分子外部出現(xiàn)一個(gè)疏水區(qū)，溶解度下降Hbs自動(dòng)凝集（新特性）細(xì)胞呈鐮刀形，氧運(yùn)輸能力降低容易破裂，患溶血性貧血正常紅細(xì)胞鐮刀形紅細(xì)胞5.異時(shí)或異地基因表達(dá)有的基因突變影響基因的調(diào)節(jié)區(qū)而導(dǎo)致基因在不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞