遺傳性血液系統(tǒng)疾病-先天性骨髓衰竭綜合征

血液系統(tǒng)疾病

先天性骨髓衰竭綜合征先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血骨髓衰竭綜合征概述骨髓衰竭綜合征概述骨髓衰竭綜合征概述骨髓衰竭綜合征（bonemarrowfailuresyndromes，BMFS）是成熟紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板在骨髓中的有效生成減少而引起的外周血一系、兩系血細(xì)胞或全血細(xì)胞減少的一組疾病的總稱發(fā)病率歐洲和北美的年發(fā)病率為2/10萬左右，來自美國一些小系列的研究及歐洲早期的調(diào)查結(jié)果略高于此。亞洲的年發(fā)病率約（0.4-7）/10萬，我國尚無少年兒童BMFS發(fā)病率的確切統(tǒng)計數(shù)據(jù)?；颥F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)約有80個不同的基因突變與骨髓衰竭性疾病的病因、病理機(jī)制有關(guān)，而這組基因均在造血細(xì)胞增殖與分化方面發(fā)揮重要的生理作用。吳占河,王樹葉.遺傳性骨髓衰竭綜合征的遺傳學(xué)與臨床研究現(xiàn)狀[J].診斷學(xué)理論與實踐,2014(1):24-28.DaCL,O'DonohueMF,VanDB,etal.MolecularapproachestodiagnoseDiamond-Blackfananemia:TheEuroDBAexperience[J].EuropeanJournalofMedicalGenetics,2017.分類目前，臨床上將骨髓衰竭性疾病分為繼發(fā)性（也稱特發(fā)性、獲得性，其發(fā)病原因不明，可能與環(huán)境因素有關(guān)）和遺傳性兩大類。BMFS包括先天性骨髓衰竭（inheritedbonemarrowfailuresyndromes，IBMFS）獲得性骨髓衰竭（acquiredbonemarrowfailuresyndromes，ABMFS）數(shù)據(jù)來源：吳占河,王樹葉.遺傳性骨髓衰竭綜合征的遺傳學(xué)與臨床研究現(xiàn)狀[J].診斷學(xué)理論與實踐,2014(1):24-28.孫艷.骨髓衰竭基因的篩選在兒童骨髓衰竭綜合征中意義的初步探討[D].蘇州大學(xué),2017.常見的獲得性性骨髓衰竭性疾病主要包括獲得性再生障礙性貧血(AA)

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)

急性髓細(xì)胞白血病（acutemyelocyticleukemia，AML）骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）。獲得性骨髓衰竭綜合征獲得性骨髓衰竭疾病由后天細(xì)胞免疫紊亂引起，其中以獲得性再生障礙性貧血(AA)最常見。由于發(fā)病機(jī)制不同，IBMFS和獲得性AA在治療上有差異，正確診斷對治療選擇至關(guān)重要。劉秋霞,湯靜燕.骨髓衰竭性疾病的診斷與治療[J].中華實用兒科臨床雜志,2012(3):228-232.劉博.中國北方骨髓衰竭綜合征端粒酶基因突變和端粒長度變化的研究[D].中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué),2008.遺傳性骨髓衰竭綜合征AlterBP．Diagnosis，genetics，andmanagementofinheritedbonemarrowfailuresyndromes[J]．HematologyAmSocHematolEducProgram，2007：29—39．概述遺傳性骨髓衰竭綜合征(inheritedbonemarrowfailuresyndromes，IBMFS)是一組少見的遺傳性異質(zhì)性疾病，以骨髓造血衰竭、先天性畸形及易患腫瘤為主要特點。主要特征明顯的遺傳性疾病的病因線索，且表現(xiàn)為多臟器受累臨床變化多樣，可存在不同程度的形體和智力發(fā)育障礙可具有多種不同類型的腫瘤高發(fā)傾向一系或多系造血細(xì)胞生成不足為其最主要的特征發(fā)病時間這類疾病的血細(xì)胞減少時間可能表現(xiàn)在新生兒期但是也有可能在以后的童年時期或者一生中的任何一個時間發(fā)病由于檢測手段的限制，許多患者到了成年期才得以確診IBMFS常見種類依據(jù)不同的受累基因，可將遺傳性骨髓衰竭綜合征分為30余種類型，但較為常見較的研究多主要有:還有一類表現(xiàn)為骨髓造血衰竭但尚不能分類的IBMFS，稱之為UC-IBMFS序號IBMFS常見種類英文名1范可尼貧血（Fanconianemia，F(xiàn)A）2先天性角化不良（Dyskeratosiscongenita，DC）3舒-戴二氏綜合征（Shwachman-Diamondsyndrome，SDS）4先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（Diamond-Blackfananemia，DBA）5重度先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥（Severecongenitalneutropenia，SCN）6先天性無巨核細(xì)胞血小板減少癥（Congenitalamegakaryocyticthrombocytopenia，CAT）7雙向性橈骨缺乏性血小板減少綜合征(thrombocytopeniaabsentradii，TAR)IBMFS典型臨床特征由于遺傳性骨髓衰竭綜合征患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，與許多疾病的臨床表現(xiàn)交錯重疊（見表1），除易與非遺傳性骨髓衰竭綜合征混淆外，還易與體細(xì)胞突變性腫瘤及其他疾病相混淆，臨床易誤診、漏診。常規(guī)檢測雖然該疾病發(fā)病率不高，臨床表現(xiàn)多樣，檢測及治療手段有限，以往診斷這類疾病除臨床常規(guī)實驗室檢查，還有染色體脆性實驗、彗星實驗、流式細(xì)胞術(shù)端粒相關(guān)檢測等基因檢測但隨著基因檢測技術(shù)的開展，特別是下一代基因測序檢測手段的應(yīng)用，國際上多采用在染色體斷裂測定陽性基礎(chǔ)上進(jìn)行突變基因檢測。發(fā)病機(jī)制現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，IBMFS發(fā)病機(jī)制涉及的許多途徑與細(xì)胞管家基因途徑（housekeepinggenespathway）有關(guān)，當(dāng)這一途徑受到干擾將導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、基因組不穩(wěn)定和惡性轉(zhuǎn)化，其發(fā)病機(jī)制與基因組的不穩(wěn)定性、DNA修復(fù)障礙、染色體端粒短縮及多種蛋白質(zhì)功能異常有關(guān)IBMFS診斷與發(fā)病機(jī)制IBMFS的治療及管理雄激素FA、DC患者中部分對雄激素可能有效；糖皮質(zhì)激素DBA患者約80%對糖皮質(zhì)激素有效，但大部分需藥物維持，對于1歲以下的DBA患兒慎用糖皮質(zhì)激素以防對骨骼發(fā)育產(chǎn)生的遠(yuǎn)期影響；骨髓造血干細(xì)胞移植目前根治的唯一手段是骨髓造血干細(xì)胞移植。登記/指南歐美（意大利、法國、美國）及亞洲（韓國）等多個國家針對DBA及FA等IBMF建立登記處并制定了相應(yīng)的診斷、治療指南，我國在相應(yīng)領(lǐng)域還存在巨大差距。骨髓衰竭綜合征常見的遺傳性骨髓衰竭綜合征范可尼貧血先天性角化不良舒-戴二氏綜合征先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血重度先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥先天性無巨核細(xì)胞血小板減少癥雙向性橈骨缺乏性血小板減少綜合征常見的獲得性性骨髓衰竭性疾病主要包括獲得性再生障礙性貧血(AA)

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)

急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）骨髓增生異常綜合征（MDS）先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血又稱Diamond-Blackfan綜合征(Diamond-Blackfananemia.DBA)是一種少見的先天性純紅細(xì)胞再生障礙，以貧血為主要臨床表現(xiàn)，并累及多系統(tǒng)組織為本病主要臨床特征。其血液學(xué)特點為大細(xì)胞性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，骨髓增生活躍，粒系、巨核系增生正常，而紅系明顯缺乏。DBA流行病學(xué)由于先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血比較罕見，其確切的發(fā)病率難以確定DBA的發(fā)病率在歐美國家為5-7/100萬；2010年日本統(tǒng)計的DBA發(fā)病率為12/100萬.歐洲的回顧性研究，約0.15-0.73/10萬出生活嬰關(guān)于DBA發(fā)病率我國目前尚無確切報道，國內(nèi)文獻(xiàn)已有50多例報道。有文獻(xiàn)報道，發(fā)病率為0.05‰～0.07‰。不同人種間的發(fā)病率與整體人群比例相似。男女發(fā)病率之比為1.1：1。大部分為散發(fā)，約10%-25%有家族史。約90%的DBA患兒1歲以內(nèi)起病，30%一50%可合并除生長發(fā)育遲緩以外的驅(qū)體畸形。臨床研究證實，與其他先天性骨髓衰竭疾病一樣DBA患者的惡性腫瘤發(fā)生率高于正常人。DBA臨床特征血液系統(tǒng)異常主要累及紅系細(xì)胞出生時即有貧血35％先天畸形較輕顱面畸形、橈骨異常、心臟及腎臟結(jié)構(gòu)異常等腫瘤發(fā)生率相對較低血液腫瘤或?qū)嶓w瘤（1.9%）骨肉瘤最為常見DBA診斷標(biāo)準(zhǔn)?診斷標(biāo)準(zhǔn)年齡＜1歲，大細(xì)胞性貧血而無其他血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，骨髓增生正常，而紅系減少?主要支持標(biāo)準(zhǔn)含經(jīng)典DBA致病基因的陽性突變，陽性家族史?次要支持標(biāo)準(zhǔn)紅細(xì)胞內(nèi)腺苷脫氨酶升高，有經(jīng)典DBA的軀體畸形，胎兒血紅蛋白升高，無其他先天性骨髓衰竭性疾病的證據(jù)。美國兒童醫(yī)學(xué)中心建議的診斷指標(biāo)滿足全部診斷標(biāo)準(zhǔn)者可診斷為經(jīng)典型DBA，其他情況則診斷為非經(jīng)典型DBA。DBA分子診斷目前認(rèn)為DBA是一種核糖體合成障礙或功能缺陷性疾病，病因與發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，可能與遺傳和免疫有關(guān)。

1999年，編碼核糖體小亞基蛋白19的基因RPS19，首先被證實與DBA發(fā)病有關(guān)。也是截至目前DBA患者中突變比例最高的基因，約占25%。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了與DBA發(fā)病相關(guān)的其他核糖體蛋白基因，包括RPS7、RPS10、RFS17、RPS19、RPS24、RP526、RPL5、RPL11、RPL26及RPL35A等10個核糖體基因的點突變或缺失，但仍有約35%的患者尚未發(fā)現(xiàn)核糖體蛋白基因的異常。Wegman‐OstroskyT,SavageSA.Thegenomicsofinheritedbonemarrowfailure:frommechanismtotheclinic[J].BritishJournalofHaematology,2017,177(4).DBA致病基因DBA的發(fā)病與19種基因相關(guān)(表1)。Wegman-OstroskyT,SavageSA.Thegenomicsofinheritedbonemarrowfailure:frommechanismtotheclinic[J].BritishJournalofHaematology,2017,177(4).Omim中記錄No.LocationPhenotypeInheritancePhenotype

MIMnumberGene/LocusGene/LocusMIMnumber11p36.11Diamond-Blackfananemia7AD612562RPL1160417521p22.1Diamond-Blackfananemia6AD612561RPL560363431q21.3?Diamond-Blackfananemia17AD617409RPS2760370242p25.3Diamond-Blackfananemia8AD612563RPS760365853p24.2?Diamond-Blackfananemia12AD615550RPL1560417463q29Diamond-Blackfananemia5AD612528RPL35A18046876p21.31Diamond-Blackfananemia9AD613308RPS1060363288p23.3-p22Diamond-Blackfananemia2606129DBA2606129910q22.3Diamond-blackfananemia3AD610629RPS246024121012q13.2Diamond-Blackfananemia10AD613309RPS266037011114q21.3Diamond-Blackfananemia13AD615909RPS296036331215q25.2Diamond-Blackfananemia4AD612527RPS171804721317p13.1?Diamond-Blackfananemia11AD614900RPL266037041417q21.31?Diamond-Blackfananemia16AD617408RPL276075261519p13.2DiamondBlackfananemia15withmandibulofacialdysostosisAD606164RPS286036851619q13.2Diamond-Blackfananemia1AD105650RPS1960347417Xp11.22?Diamond-Blackfananemia14withm