制藥工藝一次性無(wú)菌連接器-征求意見(jiàn)稿

3制藥工藝一次性無(wú)菌連接器本文件給出了制藥工藝中一次性使用無(wú)菌連接器產(chǎn)品的生產(chǎn)及技術(shù)要求。本文件適用于制藥工藝中一次性使用無(wú)菌連接器的生產(chǎn)、性能驗(yàn)證及質(zhì)量控制。2規(guī)范性引用文件下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GB/T2828.1計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)程序第1部分：按接收質(zhì)量限(AQL)檢索的逐批檢驗(yàn)抽樣計(jì)劃GB/T14486-2008塑料模塑件尺寸公差《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版四部（通則0401，紫外-可見(jiàn)分光光度法；通則0903，不溶性微粒檢查法；通則0904，可見(jiàn)異物檢查法第一法（燈檢法通則1143，細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法）《國(guó)外一次性技術(shù)及法規(guī)匯編》T_SHBX003－2023制藥工藝一次性聚合物組件可提取物技術(shù)規(guī)程USP<87>BiologicalReactivityTests,InVitro體外生物反應(yīng)性測(cè)試USP<88>BiologicalReactivityTests,InVivo體內(nèi)生物反應(yīng)性測(cè)試USP<661>Containers–Plastics塑料容器測(cè)試USP<381>注射劑彈性膠塞測(cè)試3術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。3.1一次性無(wú)菌連接器Single-UseSterileConnectors在不依賴潔凈環(huán)境保護(hù)條件下，能夠?qū)崿F(xiàn)兩套無(wú)菌組件之間無(wú)菌對(duì)接操作的可拋棄型接頭產(chǎn)品。3.2可提取物Extractables在極端條件下（例如有機(jī)溶劑、極端高溫、離子強(qiáng)度、pH、接觸時(shí)間等可以從組件材料的工藝介質(zhì)接觸表面提取出的化學(xué)物質(zhì)。（注：可提取物能夠表征大部分（但并非全部）在工藝介質(zhì)中可能見(jiàn)到的潛在浸出4分類一次性無(wú)菌連接器根據(jù)工作原理，主要分為“抽紙”原理和“alpha-beta對(duì)接”原理兩5技術(shù)要求5.1外觀產(chǎn)品的尺寸、規(guī)格與設(shè)計(jì)要求一致。檢驗(yàn)人員矯正視力在5.0以上，無(wú)色盲，在燈光照度1000-1500lx條件下，明視距離（樣品至人眼距離）30~45cm（標(biāo)準(zhǔn)臂長(zhǎng)白色及黑色背景板上正視目測(cè)，每件檢查時(shí)間不低于5s，無(wú)肉眼可見(jiàn)的劃傷、氣泡、色差、可見(jiàn)微粒等。雜質(zhì)斑點(diǎn)數(shù)量應(yīng)符合表1要求。產(chǎn)品及包裝無(wú)可見(jiàn)異物，如毛發(fā)、纖維、塑料碎屑等。應(yīng)對(duì)各零部件所使用材料的材質(zhì)、牌號(hào)進(jìn)行檢查和確認(rèn)，確保與產(chǎn)品設(shè)計(jì)要求一致。>1.0mm>0.5~1.0mm5.2無(wú)菌連接的對(duì)接操作一次性無(wú)菌連接器需操作順暢，無(wú)卡頓、斷裂等問(wèn)題。產(chǎn)品設(shè)計(jì)需考慮“防呆”、“防錯(cuò)”設(shè)計(jì)，盡量避免培訓(xùn)不充分的操作人員造成誤操作。5.3耐輻照、濕熱滅菌性能一次性無(wú)菌連接器在以下任意一種滅菌操作后，產(chǎn)品出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果無(wú)顯著變化（或變化≤±10%）。1）接受最大許可劑量至-10kGy范圍內(nèi)的伽瑪射線輻照后，再經(jīng)過(guò)不低于121℃濕熱滅菌不低于30分鐘，或其他等同滅菌條件（以下簡(jiǎn)稱“滅菌條件一”2）在不低于121℃濕熱滅菌不低于30分鐘的條件下，進(jìn)行三輪濕熱滅菌，或其他等同滅菌條件（以下簡(jiǎn)稱“滅菌條件二”）。5.4連接前氣體保壓性能基于“alpha-beta對(duì)接”原理的一次性無(wú)菌連接器，經(jīng)過(guò)“滅菌條件一”的一次性無(wú)菌連接器在連接前，在18-26℃條件下，3kPa空氣壓力下，3分鐘內(nèi)不得有空氣泄漏。（基于“抽紙”原理的一次性無(wú)菌連接器不做要求）5.5產(chǎn)品完整性每個(gè)一次性無(wú)菌連接器產(chǎn)品，應(yīng)100%接受完整性檢測(cè)。完整性測(cè)試的方法需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。5.6連接后液體耐壓性能經(jīng)過(guò)“滅菌條件一”的一次性無(wú)菌連接器在連接后，在4℃±2℃和40℃±2℃條件下，在3bar壓力下3分鐘內(nèi)不得有液體滲出。5.7連接操作的無(wú)菌保障性能經(jīng)過(guò)“滅菌條件一”的一次性無(wú)菌連接器進(jìn)行細(xì)菌驗(yàn)證。1）在不低于1x106cfu/連接頭的缺陷短波單胞菌（B.diminuta，ATCC19146）菌液霧化環(huán)境下，對(duì)接操作不會(huì)染菌。2）在無(wú)菌連接器的對(duì)接面，涂抹1x106cfu/連接頭的菌液，對(duì)接操作不會(huì)染菌。5.8耐低溫性能若無(wú)菌連接器需要經(jīng)歷冷凍條件，應(yīng)評(píng)估該無(wú)菌連接器在經(jīng)過(guò)低溫冷凍（如-80℃)后的性能變化，包括5.4和5.6所述保壓性能、5.7所述無(wú)菌保障性能。5.9潔凈度要求5.9.1不溶性微粒遵照《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版四部通則0903，不溶性微粒檢查法，每對(duì)無(wú)菌連接器接觸料液部位所含不溶性微粒的檢出上限見(jiàn)表2：5.9.2無(wú)纖維脫落無(wú)菌連接器在料液流經(jīng)過(guò)程中，不應(yīng)有纖維脫落。5.9.3細(xì)菌內(nèi)毒素根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版四部通則1143，細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法。每1mL供試液中含內(nèi)毒素不得過(guò)0.25EU。5.10生物相容性一次性無(wú)菌連接器接觸料液部位的所有材質(zhì)的代表零部件樣品，按照使用場(chǎng)景進(jìn)行預(yù)處理后（如輻照滅菌使用的場(chǎng)景，在最大許可劑量至-10kGy范圍內(nèi)輻照預(yù)處理可以通過(guò)：USP<87>BiologicalReactivityTests,InVitro體外生物反應(yīng)性測(cè)試USP<88>BiologicalReactivityTests,InVivo體內(nèi)生物反應(yīng)性測(cè)試5.11彈性密封件研究一次性無(wú)菌連接器接觸料液部位的彈性密封件，按照使用場(chǎng)景進(jìn)行預(yù)處理后（如輻照滅菌使用的場(chǎng)景，在最大許可劑量至-10kGy范圍內(nèi)輻照預(yù)處理應(yīng)通過(guò)USP<381>注射劑彈性膠塞測(cè)試。6試驗(yàn)方法6.1試樣試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境試驗(yàn)方法如無(wú)特殊規(guī)定，按《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下進(jìn)行，空氣溫度（23±2）℃,相對(duì)濕度（50±10）%。6.2尺寸測(cè)量對(duì)于一次性無(wú)菌連接器各零部件、裝配體的關(guān)鍵尺寸測(cè)量，應(yīng)在自然光線目測(cè)，并用經(jīng)校準(zhǔn)的游標(biāo)卡尺進(jìn)行測(cè)量。接收標(biāo)準(zhǔn)參考GB/T14486-2008塑料模塑件尺寸公差。6.3外觀檢查參考《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版四部通則0904，可見(jiàn)異物檢查法第一法（燈檢法）對(duì)檢查裝置、檢查人員條件、檢查方法的規(guī)定，對(duì)膜材產(chǎn)品做外觀檢查。結(jié)果判定參照5.1所提的外觀要求。6.4對(duì)接操作檢查對(duì)于抽檢樣品按照產(chǎn)品使用手冊(cè)的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行對(duì)接操作，確保對(duì)接操作順利進(jìn)行。6.5氣體保壓性能測(cè)試“alpha-beta對(duì)接”型一次性無(wú)菌連接器，經(jīng)過(guò)“滅菌條件一”的預(yù)處理，在溫度18-26℃、濕度40-60%的環(huán)境條件下，通過(guò)軟管連接壓縮空氣。將無(wú)菌連接器浸沒(méi)在水面下，觀察在3kPa空氣壓力下，3分鐘內(nèi)是否有氣泡冒出。6.6產(chǎn)品完整性保壓測(cè)試1）采用壓力衰減法檢測(cè)。每個(gè)規(guī)格的每個(gè)一次性無(wú)菌連接器獨(dú)立測(cè)試。同一規(guī)格的連接器可串聯(lián)檢測(cè)（如10個(gè)一組每次測(cè)量串聯(lián)數(shù)量需固定。根據(jù)產(chǎn)品的氣體保壓性能制定保壓測(cè)試的起始?jí)毫?。保壓時(shí)間、壓降判讀閾值等關(guān)鍵參數(shù)，需經(jīng)過(guò)方法開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證。2）采用流量法檢測(cè)。每個(gè)規(guī)格的每個(gè)一次性無(wú)菌連接器逐一測(cè)試。給定一個(gè)測(cè)試壓力，檢測(cè)該壓力下，連接器下游端的空氣流量。測(cè)試壓力、下游流量判讀閾值等關(guān)鍵參數(shù)，需經(jīng)過(guò)方法開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證。6.7液體耐壓性能測(cè)試一次性無(wú)菌連接器，經(jīng)過(guò)“滅菌條件一”的預(yù)處理后，通過(guò)軟管連接無(wú)菌連接器，分別灌注4℃或40℃的水，密閉，以勻速增加流體靜壓至極值，觀察3分鐘內(nèi)是否有液體滲出（針對(duì)透明易觀察的連接器或裝置內(nèi)液位是否下降（針對(duì)不透明的連接器）。6.8細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試一次性無(wú)菌連接器連接合適的一次性組件后，經(jīng)過(guò)“滅菌條件一”的預(yù)處理。分兩組進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試：1）對(duì)接裝置在隔離器內(nèi)，用霧化器向環(huán)境中噴灑粒徑1-10微米、濃度不低于1x106cfu/mL的缺陷短波單胞菌（B.diminuta，ATCC19146）菌液，不少于2mL，并進(jìn)行對(duì)接操作。2）對(duì)接裝置在隔離器內(nèi)，向每個(gè)接頭的對(duì)接暴露面（去除防塵罩）涂抹50ul不低于1x6cfu/mL的缺陷短波單胞菌菌液，并進(jìn)行對(duì)接操作。對(duì)接后，在每套一次性組件內(nèi)傳輸500mL無(wú)菌的胰蛋白酶大豆肉湯（TSB）培養(yǎng)基，進(jìn)行內(nèi)腔沖洗，沖洗的培養(yǎng)基在30℃培養(yǎng)14天，觀察是否有微生物生長(zhǎng)。6.9不溶性微粒檢測(cè)將一對(duì)一次性無(wú)菌連接器連接合適的一次性組件后，經(jīng)過(guò)“滅菌條件一”的預(yù)處理。進(jìn)行對(duì)接后，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版四部通則0903，不溶性微粒檢查法，進(jìn)行不溶性微粒檢測(cè)。使用無(wú)顆粒物超純水（0.1μm過(guò)濾對(duì)無(wú)菌連接器進(jìn)行沖洗。收集沖洗液，按照“供注射用無(wú)菌原料藥”的檢查法進(jìn)行檢測(cè)。6.10纖維脫落檢測(cè)將一對(duì)一次性無(wú)菌連接器連接合適的一次性組件后，經(jīng)過(guò)“滅菌條件一”的預(yù)處理。無(wú)菌連接器對(duì)接后，用三組5L無(wú)纖維超純水對(duì)組件進(jìn)行沖洗，流速約1000mL/分鐘。每組5L沖洗液用0.8μm濾膜截留，收集一切可能從無(wú)菌連接器上脫落的纖維。每張濾膜在顯微鏡下觀察，檢查是否有纖維狀異物截留。6.11細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版四部通則1143，細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法。將一對(duì)無(wú)菌連接器對(duì)接后，灌滿潤(rùn)洗液并用封口膜密封，置于高壓蒸汽滅菌器中，不低于121℃保持30分鐘，冷卻后，作為供試液。6.12生物相容性一次性無(wú)菌連接器接觸料液部位的所有材質(zhì)的代表零部件樣品，按照使用場(chǎng)景進(jìn)行預(yù)處理后（如輻照滅菌使用的場(chǎng)景，在最大許可劑量至-10kGy范圍內(nèi)輻照預(yù)處理遵照以下測(cè)試方法驗(yàn)證：USP<87>BiologicalReactivityTests,InVitro體外生物反應(yīng)性測(cè)試USP<88>BiologicalReactivityTests,InVivo體內(nèi)生物反應(yīng)性測(cè)試]6.13彈性密封件研究一次性無(wú)菌連接器接觸料液部位的彈性密封件，按照使用場(chǎng)景進(jìn)行預(yù)處理后（如輻照滅菌使用的場(chǎng)景，在最大許可劑量至-10kGy范圍內(nèi)輻照預(yù)處理遵照USP<381>注射劑彈性膠塞測(cè)試的方法驗(yàn)證。7檢驗(yàn)規(guī)則7.1抽樣一次性無(wú)菌連接器產(chǎn)品應(yīng)有合理的批次定義。產(chǎn)品的取樣原則應(yīng)按照GB/T2828.1《計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)程序第1部分：按接收質(zhì)量限(AQL)檢索的逐批檢驗(yàn)抽樣計(jì)劃》的要求計(jì)算取樣。抽樣樣品做出廠檢測(cè)。7.2檢驗(yàn)類型出廠檢驗(yàn)的項(xiàng)目及要求應(yīng)符合表3的規(guī)定。7.3判定規(guī)則出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目中，如有1項(xiàng)以上指標(biāo)（含1項(xiàng)指標(biāo)）不合格時(shí)，需調(diào)查原因，在調(diào)查結(jié)果的基礎(chǔ)上允許加倍取樣進(jìn)行復(fù)檢。復(fù)檢后，如所有項(xiàng)目指標(biāo)都合格時(shí)，則判定該批產(chǎn)品為合格，如仍有1項(xiàng)以上指標(biāo)（含1項(xiàng)指標(biāo)）不合格時(shí)，則判定該批產(chǎn)品為不合格。8包裝、儲(chǔ)運(yùn)和標(biāo)識(shí)8.1包裝一次性無(wú)菌連接器可獨(dú)立包裝、相同規(guī)格多件包裝、成對(duì)包裝（對(duì)于區(qū)分公母的無(wú)菌連接器）。產(chǎn)品包裝外應(yīng)設(shè)有足夠的緩沖材料，避免運(yùn)輸過(guò)程中的損壞。8.2運(yùn)輸運(yùn)輸時(shí)應(yīng)防止機(jī)械碰撞或接觸銳利物件，同時(shí)應(yīng)避免日曬雨淋，保證包裝完好及產(chǎn)品不受污染。包裝及運(yùn)輸過(guò)程宜通過(guò)ISTA2A或ASTMD4169運(yùn)輸測(cè)試。8.3長(zhǎng)期儲(chǔ)存常溫（10-30℃)、避光保存，保持于清潔、通風(fēng)處（相對(duì)濕度20-80%）。8.4標(biāo)識(shí)需標(biāo)明產(chǎn)品名稱、規(guī)格、數(shù)量、貨號(hào)、批號(hào)、生產(chǎn)廠名稱、生產(chǎn)日期、質(zhì)檢簽章等信8.5隨行文件隨行產(chǎn)品需提供批次出廠檢驗(yàn)報(bào)告，接液材料可提取物驗(yàn)證報(bào)告。一次性無(wú)菌連接器接觸料液部位的所有材質(zhì)的代表零部件樣品，按照使用場(chǎng)景進(jìn)行預(yù)處理后（如輻照滅菌使用的場(chǎng)景，在最大許可劑量至-10kGy范圍內(nèi)輻照預(yù)處理進(jìn)行的可提取物驗(yàn)證報(bào)告包括：1）USP<661>Containers-Plastics塑料容器測(cè)試報(bào)告。2）常見(jiàn)模擬溶劑可提取物報(bào)告。按照《制藥工藝一次性聚合物組件可提取物技術(shù)規(guī)程》提出的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則、模擬溶劑選擇、提取條件設(shè)定、測(cè)試方法要求、測(cè)試報(bào)告規(guī)范等要求，進(jìn)行一次性無(wú)菌連接器的可提取物研究。提取時(shí)間應(yīng)包含但不限于7天。8.6有效期產(chǎn)品有效期不低于2年。有效期內(nèi)，產(chǎn)品的出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果無(wú)顯著差異（或變參考文獻(xiàn)[1]《藥品GMP指南》第2版——《無(wú)菌制劑》分冊(cè)[2]EUGMP指南附錄1：無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)（EUGMPguidelines,Annex1:ManufactureofSterileProducts）ISO9001質(zhì)量管理體系要求[2]T/CNPPA3005-2019藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南[3]USP<665>PlasticMaterials,Components,andSystemsUsedinTheManufacturingofPharmaceuticalDrugProductsandBiopharmaceuticalDrugSubstancesandProducts[4]USP<1665>CharacterizationandQualificationofPlasticComponentsandSystemsUsedtoManufacturePharmaceuticalDrugProductsandBiopharmaceuticalDrugSubstancesandProducts[5]BioPhorumBestPracticesGuideforExtractablesTestingofSingle-UseComponentsUsedinbiopharmaceuticalmanufacturing,BioPhorumOperationsGroupLtd,April2020[6]ISO10993-4溶血性測(cè)試（Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part4:Selectionoftestsforinteractionswithblood）[7]GB3100-93國(guó)際單位制及其應(yīng)用[8]GB150.4-2011壓力容器--制造、檢驗(yàn)和驗(yàn)收附錄一一次