髓鞘發(fā)育異常與精神分裂癥的關(guān)系研究進(jìn)展

摘要精神分裂癥是一類病理機(jī)制未明的重性精神障礙。已有研究顯示髓鞘發(fā)育異常與精神分裂癥可能存在因果關(guān)系。本文中主要從髓鞘發(fā)育、病理組織學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、遺傳學(xué)以及抗精神病藥等5個(gè)方面闡述髓鞘發(fā)育異常與精神分裂癥的關(guān)系。

精神分裂癥是一類以陽性癥狀（幻覺、妄想、行為沖動(dòng)）和陰性癥狀（思維貧乏、情感障礙、意志減退、社會(huì)退縮）以及認(rèn)知功能（注意力、記憶力、學(xué)習(xí)能力）下降為主要表現(xiàn)的重性精神障礙[1]，其病因與病理機(jī)制未明。有證據(jù)表明，早期神經(jīng)發(fā)育障礙可能與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)[2]。青春期和成年早期是精神分裂癥患者首次發(fā)作的重要時(shí)間窗口，此階段與大腦皮質(zhì)髓鞘發(fā)育的時(shí)間相吻合，腦白質(zhì)纖維束的變化較為明顯[3,4]。神經(jīng)影像學(xué)、遺傳學(xué)研究積累的大量證據(jù)表明，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)成髓鞘細(xì)胞的少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育異常以及髓鞘功能障礙參與了精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展[5]。我們主要從髓鞘發(fā)育、病理組織學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、遺傳學(xué)以及抗精神病藥等5個(gè)方面闡述髓鞘發(fā)育異常與精神分裂癥的關(guān)系。

一、髓鞘與髓鞘發(fā)育髓鞘是包裹在神經(jīng)細(xì)胞軸突外面的一層膜。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，髓鞘主要由少突膠質(zhì)細(xì)胞包繞軸突而成。髓鞘功能主要包括3方面：一是對(duì)軸突與周圍組織的支持，并使軸突具有電絕緣性，以避免動(dòng)作電位傳遞過程中的相互干擾；二是通過"跳躍式傳導(dǎo)"來加快動(dòng)作電位的傳遞；三是在一些軸突受損的情況下引導(dǎo)軸突的再生。髓鞘發(fā)育可分為5個(gè)階段：少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞增殖；少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的遷移、識(shí)別和粘附到合適的軸突；成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞合成主要的髓鞘結(jié)構(gòu)蛋白[髓鞘堿性蛋白（MBP）、髓鞘蛋白質(zhì)脂質(zhì)蛋白（MPLP）、髓鞘相關(guān)糖蛋白（MAG）和少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）]；髓鞘包裹軸突周圍以及髓鞘緊實(shí)[6]。每個(gè)階段的發(fā)育異常均可能與精神分裂癥發(fā)生相關(guān)[7]。二、病理組織學(xué)研究提示精神分裂癥患者存在髓鞘發(fā)育異常少突膠質(zhì)細(xì)胞是構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng)中髓鞘的主要細(xì)胞，其主要功能是包繞軸突、形成絕緣的髓鞘結(jié)構(gòu)、協(xié)助生物電信號(hào)的跳躍式高效傳遞并維持和保護(hù)神經(jīng)元的正常功能。少突膠質(zhì)細(xì)胞功能、結(jié)構(gòu)或數(shù)量、分化及成熟的異?？蓪?dǎo)致包括髓鞘的起始、沉積、致密化和維持等方面的異常，從而改變腦內(nèi)有髓纖維通路的功能。有證據(jù)表明精神分裂癥患者髓鞘完整性與少突膠質(zhì)細(xì)胞異常相關(guān)[8]。少突膠質(zhì)細(xì)胞的病理改變可能是嚴(yán)重精神疾病的一個(gè)基本特征[9]。首先，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者前額葉[10,11]BA10（第5、6層及底層白質(zhì)）和BA9（第3層）、角回（第3和5層）、扣帶回前皮質(zhì)[12]以及海馬[13,14]中少突膠質(zhì)細(xì)胞的密度明顯降低，海馬前部和體部少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量減少，而且這種異常與陰性癥狀存在相關(guān)性[14]；其次，Uranova等[9]在精神分裂癥患者尸檢研究中發(fā)現(xiàn)尾狀核以及前額葉的少突膠質(zhì)細(xì)胞均有凋亡和壞死的超微結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞的排列更加分散，凋亡的少突膠質(zhì)細(xì)胞和受損的髓鞘板層形成同心板層體，少突膠質(zhì)細(xì)胞中異染色質(zhì)和線粒體形態(tài)以及數(shù)目異常等[9]。盡管目前的研究結(jié)果缺乏可重復(fù)性，但是少突膠質(zhì)細(xì)胞的異常表明精神分裂癥存在腦髓鞘化和神經(jīng)纖維連接損害，進(jìn)一步支持髓鞘發(fā)育異常與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)。三、神經(jīng)影像學(xué)研究提示精神分裂癥與髓鞘發(fā)育異常相關(guān)有學(xué)者認(rèn)為精神分裂癥是一類大腦連接失調(diào)的腦疾病，而腦白質(zhì)在協(xié)調(diào)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的連接中發(fā)揮重要作用。白質(zhì)內(nèi)部聚集大量有髓的神經(jīng)纖維，髓鞘以及白質(zhì)的發(fā)育高峰期與精神分裂癥發(fā)病年齡重疊，提示白質(zhì)可以作為評(píng)價(jià)精神分裂癥大腦神經(jīng)發(fā)育的表型，支持髓鞘發(fā)育異常與精神分裂癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)[3]。MRI證據(jù)顯示精神分裂癥患者前額葉、內(nèi)囊前肢[15]、額葉、顳葉[16]、顳枕區(qū)[17,18]存在白質(zhì)體積縮小，同時(shí)這些腦區(qū)的白質(zhì)體積縮小與精神分裂癥患者的認(rèn)知水平、陽性和陰性癥狀量表的評(píng)分相關(guān)[16,17]。在精神分裂癥患者未患病的同胞中也發(fā)現(xiàn)了這一改變，提示精神分裂癥具有一定的遺傳性，白質(zhì)體積減少可能是該疾病的一個(gè)內(nèi)表型[19]。有研究進(jìn)一步表明，這種腦白質(zhì)的體積縮小可能是由于髓鞘缺失或形成這些纖維束的軸突數(shù)量減少所致[18]，支持髓鞘發(fā)生異常與精神分裂癥相關(guān)。髓鞘主要由含有質(zhì)子的水和非水類物質(zhì)（脂質(zhì)和蛋白質(zhì)）組成，傳統(tǒng)的MRI不能直接評(píng)估髓鞘，多重回波T2弛豫是一種能特異性探索不同水環(huán)境的MRI技術(shù)，髓鞘水分?jǐn)?shù)（MWF）可以作為衡量髓鞘密度的參數(shù)，髓鞘水成像技術(shù)顯示精神分裂癥患者髓鞘水分?jǐn)?shù)較低，胼胝體左側(cè)膝部更為顯著[20]。而在健康對(duì)照組中，年齡、受教育年限、認(rèn)知功能與額葉髓鞘水分?jǐn)?shù)正相關(guān)，但是這種相關(guān)性在首次發(fā)病精神分裂癥患者中消失，這提示在精神分裂癥早期可能存在髓鞘發(fā)育紊亂[4]。DTI主要是測量活腦內(nèi)水分子的擴(kuò)散率，各向異性分?jǐn)?shù)（FA）可以評(píng)估白質(zhì)纖維束的完整性和方向性。FA值的降低代表白質(zhì)完整性異常，包括纖維取向失調(diào)、軸突數(shù)量減少或髓鞘斷裂。1項(xiàng)關(guān)于早發(fā)精神分裂癥的DTI的綜述提示，患者額葉白質(zhì)、頂葉白質(zhì)、顳葉白質(zhì)、胼胝體、扣帶回、上縱束、下縱束、額枕束、皮質(zhì)脊髓束、前丘腦輻射、視神經(jīng)輻射、穹窿、后海馬、小腦的FA值低于健康對(duì)照組，未發(fā)現(xiàn)FA值高于健康對(duì)照組的腦區(qū)[21]。然而，目前此類DTI研究缺乏一定的可重復(fù)性。在精神分裂癥患者未患病的一級(jí)和二級(jí)親屬中發(fā)現(xiàn)內(nèi)囊前肢FA值降低，提示FA值的降低可能是罹患精神分裂癥的危險(xiǎn)指標(biāo)[22]。這些研究支持了白質(zhì)異常在疾病的早期階段就已經(jīng)存在的觀點(diǎn)。2項(xiàng)關(guān)于首次發(fā)病精神分裂癥患者的研究顯示，累及腦區(qū)FA值的降低與精神分裂癥患者妄想癥狀的嚴(yán)重程度[18]以及整體功能評(píng)分較低、社會(huì)和角色功能評(píng)分降低[23]顯著相關(guān)。磁化強(qiáng)度轉(zhuǎn)移成像（MTI）對(duì)組織早期以及微結(jié)構(gòu)的改變更敏感。磁化轉(zhuǎn)移率（MTR）可以描述疾病早期髓鞘和（或）細(xì)胞膜的大分子的損傷。研究者在一組首次發(fā)病精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)，患者組前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、島葉和合并鉤束的白質(zhì)MTR均顯著降低[24]，但在隨后的1項(xiàng)首次發(fā)病精神分裂癥患者的縱向研究中顯示，MTR在首次以及3.7年后的對(duì)比中沒有發(fā)現(xiàn)差異[25]，另外在精神分裂癥高危人群[26]中同樣發(fā)現(xiàn)白質(zhì)的MTR降低，提示髓鞘的異常在首次發(fā)作前就存在，且可能在疾病的早期階段沒有進(jìn)展。另外，Palaniyappan等[27]發(fā)現(xiàn)胼胝體MTR值減少與妄想癥狀相關(guān)，推測髓鞘異常參與精神分裂癥患者妄想形成的神經(jīng)病理機(jī)制。這些研究為MTR可作為精神分裂癥獨(dú)立診斷的神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志提供了依據(jù)。四、遺傳學(xué)提示髓鞘發(fā)育異常參與精神分裂癥的發(fā)生全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示超過100個(gè)基因座與精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[28]，其中部分基因通過影響少突膠質(zhì)細(xì)胞以及髓鞘發(fā)育相關(guān)基因表達(dá)在大腦發(fā)育過程中發(fā)揮作用。這些基因包括編碼髓鞘蛋白[MAG、髓磷脂/淋巴細(xì)胞蛋白（MAL）、MBP、MPLP、MOG和2′，3′，環(huán)核苷酸-3′磷酸二酯酶（CNP）]的相關(guān)基因，神經(jīng)生長因子[腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1）]和神經(jīng)受體[Erb-b2受體酪氨酸激酶4（ERBB4）]相關(guān)基因，轉(zhuǎn)錄因子[性別決定區(qū)盒基因（SRY-box10，SOX10）、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子1（OLIG1）和少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子2（OLIG2）]相關(guān)基因，髓鞘相關(guān)抑制因子RTN4基因，以及其他與少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和髓鞘發(fā)育相關(guān)基因，包括：轉(zhuǎn)鐵蛋白相關(guān)基因、精神分裂癥斷裂基因1（DISC-1）、quaking基因（QKI）和少突膠質(zhì)細(xì)胞跨膜蛋白11（CLDN11）基因等[12]。同時(shí)在基因多態(tài)性與疾病易感性的關(guān)聯(lián)研究中，發(fā)現(xiàn)編碼髓鞘蛋白或調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的基因多態(tài)性可能是精神分裂癥易感性指標(biāo)[29,30]。MAG、CNP以及MOG這3個(gè)基因分別定位于19q13.12、17q21.2、6p22.1，均參與編碼髓鞘蛋白，與少突膠質(zhì)細(xì)胞以及髓鞘發(fā)育相關(guān)。研究表明這3個(gè)基因在精神分裂癥患者中表達(dá)均明顯降低[30,31]，同時(shí)腦影像基因組學(xué)研究顯示精神分裂癥患者的MAG[32]（SNPrs756796）、CNP（SNPrs2070106）以及MOG（SNPrs2857766）[30]基因的多態(tài)性與腦白質(zhì)完整性或體積存在相關(guān)性，提示精神分裂癥患者神經(jīng)系統(tǒng)存在遺傳異質(zhì)性，支持少突膠質(zhì)細(xì)胞及髓鞘發(fā)育異?？赡軈⑴c精神分裂癥發(fā)生這一神經(jīng)發(fā)育假說。DISC-1基因位于平衡易位t（1；11）（q42.1；q14.3）染色體上，該基因通過參與神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞以及髓鞘的發(fā)育及成熟在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。DISC-1基因的過度表達(dá)不僅可能會(huì)破壞MBP、CNP的表達(dá)，還會(huì)破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞分化成熟[33,34]。1項(xiàng)涉及10994例精神分裂癥患者的Meta分析結(jié)果顯示，DISC-1基因多態(tài)性（SNPrs821616、SNPrs821597、SNPrs3738398、SNPrs3737597以及SNPrs3738401）與精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，40歲以后首次發(fā)作的精神分裂癥患者與SNPrs821616存在相關(guān)[35]，而男性精神分裂癥患者中攜帶DISC-1多態(tài)性rs821597基因型GA或GA/AA的患病風(fēng)險(xiǎn)較高[29]。進(jìn)一步研究顯示攜帶DISC-1基因多態(tài)性rs821597的患者腦白質(zhì)完整性受損[36]，具有較高的神經(jīng)系統(tǒng)軟體征檢出率[37]，提示這些腦結(jié)構(gòu)異常、認(rèn)知功能損害、微小軀體運(yùn)動(dòng)異常的表型特征可能與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)，進(jìn)一步推測神經(jīng)發(fā)育異?？赡苁蔷穹至寻Y患者潛在的遺傳學(xué)標(biāo)記。Mostaid等[38]在難治性精神分裂癥患者外周血中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1-Erb-b2受體酪氨酸激酶4（NRG1-ERBB4）信號(hào)通路的相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示NRG1基因以及ERBB4（Erb-b2受體酪氨酸激酶4）基因與患者的藥物治療反應(yīng)、病程以及臨床癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[39]。提示NRG1基因以及ERBB4基因可能通過參與軸突的髓鞘化、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞以及突觸可塑性調(diào)控神經(jīng)元回路影響大腦神經(jīng)發(fā)育，從而增加罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步支持髓鞘發(fā)育異常參與精神分裂癥的發(fā)生與發(fā)展過程。五、抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者髓鞘發(fā)育異常的影響在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，抗精神病藥（喹硫平、奧氮平等）能促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的再生和損傷后修復(fù)，有助于髓鞘修復(fù)[40]，并參與少突膠質(zhì)前體細(xì)胞數(shù)量增加和少突膠質(zhì)前體細(xì)胞成熟過程中[41]，調(diào)控髓鞘相關(guān)基因的表達(dá)[42]。藥物臨床試驗(yàn)同樣為髓鞘發(fā)育異常假說提供證據(jù)，但在眾多的臨床研究中缺乏一定的可重復(fù)性。Ota等[43]在1項(xiàng)利培酮治療首次發(fā)病精神分裂癥患者的2個(gè)月隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)患者組外周血髓鞘堿性蛋白MBP基因表達(dá)水平上調(diào)，2個(gè)月后利培酮治療有效患者組該基因表達(dá)水平下降，表明MBP基因上調(diào)可能受利培酮治療影響。而Tishler等[44]在探究第2代抗精神病藥（利培酮、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮等）對(duì)皮質(zhì)內(nèi)髓鞘（ICM）體積影響的研究中，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的ICM體積隨年齡的增加而降低，而健康對(duì)照組的ICM體積無類似改變，同時(shí)在抗精神病藥治療早期，ICM體積逐漸增加，隨后逐漸降低，此ICM體積軌跡類似于臨床觀察到的抗精神病藥治療反應(yīng)軌跡，精神分裂癥患者的抗精神病藥治療反應(yīng)在治療第1年逐步增強(qiáng)，從第2年開始在這種反應(yīng)率逐年降低，提示髓鞘發(fā)育異常與精神分裂癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)，且抗精神病藥藥理機(jī)制可能參與髓鞘發(fā)育異常的修復(fù)。神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)研究顯示，抗精神病藥治療有效的患者髓鞘完整性受損可在治療后部分恢復(fù)，而藥物治療反應(yīng)不佳的患者無類似改變[45,46,47]，提