西羅莫司藥學(xué)特點(diǎn)及其在腎移植中的應(yīng)用

哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白酶抑制劑西羅莫司及其在腎移植中的應(yīng)用常州市第一人民醫(yī)院國家衛(wèi)計(jì)委臨床藥師培訓(xùn)基地免疫系統(tǒng)藥物專業(yè)帶教老師：錢卿學(xué)員：徐宏偉主要內(nèi)容背景藥理作用腎移植中的應(yīng)用參考文獻(xiàn)背景1975年，加拿大Ayerst實(shí)驗(yàn)室的Vezina等人從太平洋Easler島土壤樣品中分離到能產(chǎn)生西羅莫司的吸水鏈霉菌(Streptomyeeshygroscopicus)。1977年西羅莫司被發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制作用，1989年開始把西羅莫司作為治療器官移植排斥反應(yīng)的新藥進(jìn)行試用。經(jīng)過Ⅲ期臨床試驗(yàn)，1999年10月惠氏制藥研制的西羅莫司口服溶液在美國首次上市，F(xiàn)DA允許它作為一種安全性較高的藥物應(yīng)用于臨床防治腎移植排斥反應(yīng)。此后1mg片劑也已在美上市，獲準(zhǔn)與環(huán)孢菌素、類固醇聯(lián)合用于腎移植病人的抗排異。之后美國FDA又批準(zhǔn)了Wyeth公司的免疫抑制劑Rapamune(sirolimus，西羅莫司)(Ⅰ)的新標(biāo)簽，用于使用雞尾酒療法病人中撤除環(huán)孢素(ciclosporin)后預(yù)防腎移植排斥的維持使用。這項(xiàng)新適應(yīng)癥允許在低中度免疫風(fēng)險(xiǎn)病人腎移植2～4個(gè)月后撤出鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑[1]。作用機(jī)制西羅莫司化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于“三烯大環(huán)內(nèi)酯類”化合物，白色結(jié)晶狀固體，難溶于水，可溶于甲醇、乙醚、丙酮、氯仿等有機(jī)溶劑。進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，與配體FK結(jié)合蛋白結(jié)合，可能會(huì)調(diào)節(jié)mTOR的活性。mTOR抑制白細(xì)胞介素2(interleukin-2,IL-2)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在G1-S期。西羅莫司通過細(xì)胞因子阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞的激活反應(yīng)，從而阻止細(xì)胞周期的進(jìn)展和增殖；相反，他克莫司和環(huán)孢素則抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生[2]。

西羅莫司藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)分布:西羅莫司的平均分布容積為12L/kg，97％的藥物與白蛋白結(jié)合。西羅莫司濃度最高的是紅細(xì)胞（95％）。其次是血漿（3％），淋巴細(xì)胞（1％）和粒細(xì)胞（1％）。通常血液/血漿比例約為30。在動(dòng)物研究中，在心臟，腸道，腎臟，肝臟，脾臟，肌肉，肺和睪丸中發(fā)現(xiàn)高濃度。組織/血液比通常>20。達(dá)峰時(shí)間：口服溶液：1至3小時(shí)；片劑：1至6小時(shí)[2]。吸收:西羅莫司口服液的平均生物利用度為14％。與口服溶液相比，西羅莫司片劑的生物利用度高出27％。食物的影響：食物攝取影響西羅莫司的吸收。有報(bào)道，高脂早餐與空腹服用西羅莫司可使得AUC下降約34%，Cmax延長3.5倍。為了最大限度地減少由食物引起的西羅莫司濃度下降，一般推薦患者通常在進(jìn)食后后一到兩個(gè)小時(shí)，在上午8點(diǎn)服用西羅莫司[3]。西羅莫司藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)代謝:廣泛的在腸壁通過P-糖蛋白和肝臟通過CYP3A4轉(zhuǎn)化為7種主要代謝物，已知的代謝物包括羥基西羅莫司，去甲基西羅莫司和羥甲基西羅莫司等。代謝產(chǎn)物與西羅莫司原形相比的免疫抑制活性<10％。排泄：西羅莫司的全身清除率為127至240mL/小時(shí)/kg。在西羅莫司的口服制劑清除中表現(xiàn)出較大的個(gè)體差異，據(jù)報(bào)道亞洲人與黑人患者相比，黑人患者的清除率高出45％。西羅莫司主要在糞便中排泄，尿中百分比很小，每日一次給藥，西羅莫司的消除半衰期為57至63小時(shí)[4]。不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)類型西羅莫司腎毒性與CsA和FK506相比，SRL最大的優(yōu)點(diǎn)是沒有腎毒性肝毒性主要變現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶明顯升高、偶有乳酸脫氫酶升高內(nèi)分泌紊亂易發(fā)生高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高血糖感染可發(fā)生咽炎、咳嗽、哮喘、上呼吸道感染、肺纖維化等潛在惡性腫瘤誘發(fā)淋巴瘤和其他惡性腫瘤、尤其是皮膚癌、應(yīng)減少在陽光下和紫外線下接觸中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂頭痛、失眠、情緒不穩(wěn)定、焦慮，偶有心悸、暈厥、房顫、心動(dòng)過速等胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者出現(xiàn)消化性潰瘍骨髓抑制血小板減少、白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低其他切口愈合不良、蛋白尿、痤瘡、皮疹、聽力障礙、白內(nèi)障等藥物相互作用藥物類別或名稱相互作用肝藥酶酶抑制劑：奧美拉唑、可的松、咪達(dá)唑侖、氟康唑等抑制了CYP3A4及P-蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)活性的藥物，增加了西羅莫司的血藥濃度和毒性肝藥酶誘導(dǎo)劑：巴比特、苯妥英鈉、卡馬西平等誘導(dǎo)抑制了CYP3A4及P-蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)活性的藥物，降低了西羅莫司的療效CsA西羅莫司可能會(huì)增加環(huán)孢素的不良反應(yīng)如血小板減少的發(fā)生率，另外環(huán)孢素可能會(huì)增加西羅莫司的血藥濃度（CsA是CYP3A4和P-gp的作用底物和抑制劑）[5]。FK506由于他克莫司和西羅莫司具有高度蛋白質(zhì)結(jié)合率并且具有共同的代謝途徑（兩者都是CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）的底物），西羅莫司可能會(huì)減少他克莫司的血藥濃度[6]。MMF西羅莫司可以顯著增加MMF的平均AUC，合用時(shí)可能需要減少M(fèi)MF的劑量。西羅莫司在腎移植中的應(yīng)用一、西羅莫司作為初始治療藥物1、免疫低、中危受者和高危受者采用mTORi作為初始治療藥物時(shí)，應(yīng)聯(lián)合CNI類藥物。2、慎用于切口不宜愈合的受者，包括BMI>30kg/m2、2型糖尿病、既往有廣泛盆腔手術(shù)史、既往由于前次移植或自身免疫性疾病服用GC的腎移植受者。避免用于局灶階段性腎小球硬化、膜增生性腎小球腎炎等易于復(fù)發(fā)的腎臟疾病而行腎移植治療的受者。3、初始治療采用CNI（慢撤除或低劑量長期合用）+SRL+GC的方案具有較好的臨床療效，且相對安全，由于免疫抑制強(qiáng)度弱或不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，不推薦CNI-free方案作為腎移植受者的初始治療方案。慢撤除指的是CNI在4~6周內(nèi)逐漸停藥。1999年，首次報(bào)道移植術(shù)后1年應(yīng)用mTORi作為初始給藥方用，西羅莫司+硫唑嘌呤+激素方案治療的患者腎功能優(yōu)于環(huán)孢素+硫唑嘌呤+激素方案。一些報(bào)道也證實(shí)了這種觀點(diǎn)。隨后，越來越多的研究證明，將西羅莫司作為初始治療方案能提高患者的腎小球?yàn)V過率(GFR)，同時(shí)不改變患者活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)(BPAR)發(fā)生率和腎存活率，但所有研究均強(qiáng)調(diào)西羅莫司為主的免疫抑制方案的長期效果仍有待觀察。2007年，SYMPHOMY研究(臨床Ⅲ期研究，1645人，隨訪3年)發(fā)現(xiàn)，低劑量的西羅莫司+霉酚酸酯+激素并不優(yōu)于環(huán)孢素/他克莫司(CNI)+霉酚酸酯+激素方案。

2013年有研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司組(310人)相對于環(huán)孢素組(161人)具有較高的BPAR

發(fā)生率(21.4%vs6.1%)，同時(shí)較多的患者因?yàn)槲髁_莫司的藥物不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)(17.4%vs6.8%)。因此，mTORi作為腎移植術(shù)后的初始給藥方案是否利大于弊還需要更多的臨床證據(jù)支持。西羅莫司在腎移植中的應(yīng)用二、mTORi作為轉(zhuǎn)換藥物1、早期轉(zhuǎn)換：通常為主動(dòng)轉(zhuǎn)換，少有被動(dòng)轉(zhuǎn)換，優(yōu)勢在于可以降低由CNI引起的移植受者腎功能損害、降低腫瘤發(fā)生率、降低高血壓等心血管風(fēng)險(xiǎn)。1.1主動(dòng)轉(zhuǎn)換適用于預(yù)防CNI引起的腎損害、巨細(xì)胞病毒/BK病毒感染高危受者、合并嚴(yán)重心血管疾病受者、腫瘤高危受者，對于免疫高危受者，建議聯(lián)合使用CNI類藥物。轉(zhuǎn)換適合時(shí)機(jī)為切口愈合后、GFR>40mL/min1.2目前臨床采用兩聯(lián)方案較少，mTORi早期轉(zhuǎn)換方案應(yīng)謹(jǐn)慎采用。早期轉(zhuǎn)換為SRL+MPA+GC（CNI慢撤除或直接撤除）方案是可行的，建議SRL谷濃度控制在4~10μg/L。1.3臨床應(yīng)謹(jǐn)慎采用四聯(lián)免疫抑制方案，且在應(yīng)用需要時(shí)對CNI和MPA類藥物進(jìn)行相應(yīng)的減量，避免免疫抑制過度的情況發(fā)生。西羅莫司在腎移植中的應(yīng)用二、mTORi作為轉(zhuǎn)換藥物2、晚期轉(zhuǎn)換：通常為被動(dòng)轉(zhuǎn)換，即在并發(fā)癥已經(jīng)出現(xiàn)后再進(jìn)行轉(zhuǎn)換治療。2.1被動(dòng)轉(zhuǎn)化指征：肌酐爬升、活檢證實(shí)的慢性移植腎病、CNI腎毒性損害、器官移植后淋巴增殖紊亂性疾病、腫瘤、CMV/BK病毒感染。慎用于免疫高危、蛋白尿>500mg/d、3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性排斥反應(yīng)的受者。2.2對于腎移植術(shù)后出現(xiàn)腫瘤、淋巴增殖紊亂性疾病受者，可以采用SRL+CNI+GC方案，建議SRL谷濃度控制在4~8μg/L。2.3SRL+MPA+GC（CNI慢撤除或直接撤除）方案可有效控制移植術(shù)后血肌酐升高等情況，建議將谷濃度控制在4~10μg/L。西羅莫司在腎移植中的應(yīng)用三、劑量推薦：目前尚無公認(rèn)的腎移植受者腎移植受者的mTORi方案的推薦劑量。西羅莫司說明書建議給藥方法為負(fù)荷劑量6mg，維持劑量2mg/d，給予負(fù)荷劑量有利于快速（3-4d）達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，否則需要7~14d。臨床應(yīng)用時(shí)需要注意給予負(fù)荷劑量可能造成血藥濃度過高，引起濃度相關(guān)不良反應(yīng)，臨床可根據(jù)受者的免疫情況，是否聯(lián)合應(yīng)用CNI類藥物等，考慮是否給予負(fù)荷劑量及具體應(yīng)用劑量?？偨Y(jié)而言，短期來看，似乎四聯(lián)的方案（低劑量CNI+SRL+低劑量MMF+GC）比三聯(lián)方案表現(xiàn)出了在急性排斥發(fā)生率、移植物存活率方面的優(yōu)勢，但長期結(jié)果仍未知。結(jié)論：三聯(lián)方案CNI+MMF+ST其中使用CsA的患者，轉(zhuǎn)換為SRL可能會(huì)受益；而對于將MMF轉(zhuǎn)換為SRL時(shí)，CNI劑量可以適當(dāng)減少；由包含SRL與低劑量CNI的四聯(lián)組合方案也是一個(gè)有前途的療法，等待將來更長后續(xù)臨床試驗(yàn)來闡明其優(yōu)越性。對于患者要求ST撤出，可考慮TAC+SRL或TAC+SRL+MMF方案。CsA+SRL方案也可以考慮，但是CsA應(yīng)采用最小劑量，而且SRL濃度應(yīng)控制在適當(dāng)?shù)姆秶念^開始全劑量CNI+SRL方案，從頭開始基于SRL且不含CNI的方案，以及沒有CNI和抗體的基于SRL方案在DGF期間也應(yīng)該避免使用。總結(jié)目前沒有公認(rèn)的較為詳細(xì)的mTORi治療方案指南，各個(gè)中心也只是按照自身經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行方案的調(diào)整。如今個(gè)體化治療漸漸成為臨床主流，轉(zhuǎn)換時(shí)間、合并用藥情況、患者存在的危險(xiǎn)因素等將會(huì)影響到轉(zhuǎn)換方案的制定，因此需要考慮多種因素，對于是否給予負(fù)荷劑量、mTORi濃度控制范圍如何、其他免疫抑制藥如何選擇等問題仍需要長時(shí)間的臨床研究來證實(shí).參考文獻(xiàn)[1]SehgalSN,BakerH,VézinaC.Rapamycin(AY-22,989),anewantifungalantibiotic.II.Fermentation,isolationandcharacterization.JAntibiot(Tokyo)1975;28:727.[2]KellyPA,GruberSA,BehbodF,etal.Sirolimus,anew,potentimmunosuppressiveagent[J].PharmacotherapytheJournalofHumanPharmacology&DrugTherapy,2012,17(6):1148-1156.[3]ProductInformation:Rapamune(sirolimus)OralSolutionandTablets.Philadelphia,PA:WyethLaboratories,DivisionofWyeth-AyerstPharmaceuticalsInc;January2006.[4]ProductInformation:Zortress(everolimus)Tablets.EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalCorporation;April2010.[5]Rapamune[packageinsert].Philadelphia,PA:Wyeth-AyerstPharmaceuticals,Inc,2006.[6]CiancioG,BurkeGW,GaynorJJ,etal,“ARandomizedLong-TermTrialofTacrolimus/SirolimusversusTacrolimus/MycophenolateversusCyclosporine/SirolimusinRenalTransplantation:Three-YearAnalysis,”Transplant,2006,81(6)845-52.[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì).中國腎移植受者哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑臨床應(yīng)用專家共識[J].中華器官移植雜志,2017,38(7).[8]ZhaoDQ,LiSW,SunQQ.Sirolimus-BasedImmunosuppressiveRegimensinRenalTransplantation:ASystemicReview.[J].TransplantationProceedings,2016,48(1):3-9.

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