晚期非小細(xì)胞肺癌的內(nèi)科治療進(jìn)展

晚期非小細(xì)胞肺癌的內(nèi)科治療南通大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科馮健NSCLC的一般情況肺癌是發(fā)病率最高的腫瘤之一NSCLC占80%，其中60%-70%診斷是已屬晚期晚期NSCLC自然病程為4-6個(gè)月目前被證明的有效藥物：化療靶向治療（EGFR-TKI)一線治療策略PS評(píng)分0-1的患者

1）選擇化療（Ⅰ類推薦）

匯聚16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，2714例薈萃分析：化療有顯著生存獲益，HR=0.77，P<0.0001，MST增加1.5個(gè)月，1年生存率提高10%

化療在LANSCLC中的治療地位確立PS評(píng)分0-1的患者化療方案推薦含鉑的兩藥聯(lián)合：

ECOG1594研究：一線對(duì)比順鉑/紫杉醇、卡鉑/紫杉醇、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西紫杉醇四種第3代含鉑方案有效率17%-21%，到進(jìn)展時(shí)間3.3個(gè)月-4.5個(gè)月，中位生存期7.4個(gè)月-8.2個(gè)月，1年生存率31%-36%，兩年生存率10.5%-15.7%四種化療方案之間沒(méi)有顯著性差異。

PS評(píng)分0-1的患者2）培美曲塞+順鉑（1類推薦）

2008年JMDBⅢ期臨床研究：初治的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者隨機(jī)分為2組，分別接受順鉑+健擇或順鉑+培美曲塞治療，該研究預(yù)設(shè)病理亞型分層研究。研究結(jié)果表明：在總生存期方面，順鉑+培美曲塞組不劣于順鉑+健擇組患者（10.3vs.10.3月；HR=0.94；95%CI：0.84～1.05）PS評(píng)分0-1的患者2）培美曲塞+順鉑（1類推薦）

病理亞組分析表明：腺癌患者，順鉑+培美曲塞組患者生存期優(yōu)于順鉑+健擇組患者（12.6月vs.10.9月），在大細(xì)胞癌患者中也得出相似結(jié)果（10.4月vs.6.7月）鱗癌患者，順鉑+健擇組患者生存期優(yōu)于順鉑+培美曲塞組患者（10.8vs.9.4月）

指南明確指出培美曲塞+順鉑不適用于鱗癌患者

PS評(píng)分0-1的患者3）貝伐珠單抗+化療（2A類推薦）

ECOG-E4599研究：晚期非鱗NSCLC；隨機(jī)分成紫杉醇/卡鉑聯(lián)合或者不聯(lián)合貝伐單抗。

研究結(jié)果：貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑與單純紫杉醇/卡鉑化療比較，顯著提高客觀緩解率（35%vs.15%，P<0.001）、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（6.2個(gè)月vs.4.5個(gè)月，P<0.001）、顯著延長(zhǎng)患者中位生存期（12.3個(gè)月vs.10.3個(gè)月，P=0.003）

該研究首次顯示病理亞型對(duì)治療選擇的重要性PS評(píng)分0-1的患者3）貝伐珠單抗+化療（2A類推薦）AVAiL研究：（貝伐珠單抗+GP）；SAil研究：（貝伐珠單抗+各類一線化療）驗(yàn)證了貝伐珠單抗+化療一線治療可使晚期、非鱗癌NSCLC患者獲益PS評(píng)分0-1的患者4）西妥昔單抗+長(zhǎng)春地辛/順鉑（2B類推薦）

FLEX試驗(yàn)：EGFR陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，隨機(jī)分為兩組，A組給予NP方案（長(zhǎng)春瑞賓+順鉑）化療聯(lián)合西妥昔單抗，B組只接受NP方案化療。

結(jié)果顯示：西妥昔單抗組患者與單純化療組的中位生存期（11.3月vs.10.1月），1年生存率（47%vs.42%），兩組間存在顯著性差異（P＝0.044），西妥昔單抗組的總緩解率高于單化療組，（36%∶29%P＝0.012）。

FLEX試驗(yàn)是第一個(gè)證明EGFR抑制劑靶向藥物與化療聯(lián)用可以延長(zhǎng)生存的臨床研究PS評(píng)分0-1的患者5）對(duì)EGFR突變者的靶向治療（2A類推薦）

來(lái)自亞洲的IPASS研究：首要研究目的為PFS。

研究共入組1217名初治、晚期（ⅢB或Ⅳ期）NSCLC患者，均為腺癌，為非吸煙患者或較少吸煙患者。隨機(jī)分為2組，分別接受吉非替尼或卡鉑/紫杉醇化療一線治療。50%的患者來(lái)自中國(guó)，20%來(lái)自日本，而亞洲其他地區(qū)則占30%。

研究結(jié)果表明：對(duì)于就PFS而言吉非替尼較卡鉑/泰素有優(yōu)勢(shì)。PS評(píng)分0-1的患者5）對(duì)EGFR突變者的靶向治療（2A類推薦）分層分析發(fā)現(xiàn)EGFR突變患者接受吉非替尼治療的PFS優(yōu)于接受化療者，而野生型使用患者吉非替尼治療則疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加。

EGFR突變檢測(cè)陽(yáng)性的患者吉非替尼治療有效率達(dá)71.2%，野生型患者為1.1%。EGFR突變檢測(cè)陽(yáng)性的患者接受卡鉑/泰素治療有效率47.3%，野生型患者為23.5%。PS評(píng)分0-1的患者5）對(duì)EGFR突變者的靶向治療（2A類推薦）

IPASS、WJTOG3405、NEJSG002三個(gè)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究確認(rèn)了EGFR突變的肺癌患者一線使用吉非替尼，療效優(yōu)于傳統(tǒng)的含鉑兩藥化療方案。2010年ASCO會(huì)上公布的CALGB30406研究：驗(yàn)證了厄洛替尼一線治療EGFR突變患者的良好療效。OPTIMAL隨機(jī)Ⅲ期研究：中國(guó)療效將在2010，ESMO年會(huì)TORCH研究：

研究入組760例診斷晚期NSCLC患者，分成兩組，分別接受標(biāo)準(zhǔn)一線含鉑化療和一線厄洛替尼治療，兩個(gè)方案一線治療進(jìn)展后互相交叉。該研究結(jié)果不理想，倫理委員會(huì)建議研究提前終止。原因在于先接受厄洛替尼后交叉到化療的患者生存劣于先接受化療后交叉到靶向治療的患者（12.0個(gè)月vs.8.5個(gè)月），提示患者初始接受厄洛替尼治療并無(wú)獲益，生存不如初始接受標(biāo)準(zhǔn)一線治療，亞組分析結(jié)果也均是如此。

一線化療的有效率為28%，一線厄洛替尼治療的有效率為10%，這兩個(gè)比率分別與當(dāng)前化療的有效率和西方人群EGFR突變率相吻合。令人驚訝的是，靶向治療失敗后的化療，盡管是首次使用細(xì)胞毒藥物，但有效率居然降到10%，和標(biāo)準(zhǔn)二線單藥化療的有效率幾乎一樣。

該研究提示，在非選擇西方晚期NSCLC患者中，一線治療必須先行化療，后行靶向治療，一線厄洛替尼二線含鉑兩藥化療的治療策略劣于標(biāo)準(zhǔn)的一線化療二線厄洛替尼策略，這一結(jié)論非常重要。

對(duì)于非選擇晚期NSCLC患者，一線使用EGFRTKI有害，而對(duì)EGFR突變患者，一線使用EGFRTKI是合理的。PS≥2的患者1）PS＝2的患者

1、可選擇鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，但應(yīng)選擇性給予足量順鉑，因?yàn)檫@部分人群對(duì)化療的耐受性可能較差。ASCO指南推薦單藥化療2、IPASS研究的入組患者中包括了PS=2的晚期NSCLC患者，這部分人群若存在EGFR突變，一線使用靶向治療仍可獲益

PS≥2的患者

2）PS為3～4的患者推薦厄羅替尼一線用于EGFR突變的PS≥2的晚期NSCLC患者。厄羅替尼適用于EGFR突變的各種PS評(píng)分的患者

數(shù)項(xiàng)研究結(jié)果顯示，KRAS突變的患者不能從EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療中獲益小結(jié)化療和TKI都是NSCLC的有效藥物化療是非選擇人群一線的標(biāo)準(zhǔn)治療三代藥/鉑二聯(lián)之間無(wú)顯著差異，健擇、泰索帝/鉑二聯(lián)稍優(yōu)非鱗癌培美曲賽/鉑二聯(lián)好于標(biāo)準(zhǔn)鉑二聯(lián)吉西他濱/鉑二聯(lián)對(duì)鱗癌和腺癌療效等同小結(jié)EGFR突變患者一線用TKI有效率，無(wú)進(jìn)展生存明顯好于化療；生存有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異EGFRTKI用于一線必須是EGFR突變者臨床特征不是一線使用EGFRTKI的指征維持治療策略

維持治療策略美國(guó)NCI將維持治療分成兩種形式：持續(xù)維持治療（Continuationmaintenance），選擇原來(lái)藥物中的一種繼續(xù)使用，如ECOG4599研究和FLEX研究中的貝伐珠單抗和西妥昔單抗即是如此。轉(zhuǎn)換維持治療（Switchmaintenance），改用另一種單藥繼續(xù)治療，如JEME、SATURN研究中培美曲塞和厄洛替尼維持。

一、持續(xù)維持治療1、貝伐珠單抗（1類推薦），但須在4～6個(gè)周期含鉑兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后使用

ECOG-4599研究持續(xù)維持治療2、西妥昔單抗（1類推薦），但須在4～6個(gè)周期順鉑+長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合西妥昔單抗治療后使用

FLEX研究持續(xù)維持治療3、培美曲塞（2B類推薦），僅針對(duì)非鱗癌

JMDB研究：JMEN研究：二、轉(zhuǎn)換維持治療1、培美曲塞（2B類推薦），僅針對(duì)非鱗癌患者

JMEN研究：將既往接受過(guò)4個(gè)周期鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療方案未進(jìn)展的晚期患者隨機(jī)分為培美曲塞維持治療組和安慰劑組，比較維持治療的有效性和安全性。結(jié)果顯示，培美曲塞維持治療組的PFS和OS較安慰劑組明顯改善（PFS4.0月vs2.0月；OS13.4月vs10.6月）；不良反應(yīng)發(fā)生率培美曲塞組與安慰劑組相似。研究者認(rèn)為非鱗癌患者一線治療獲益后可考慮培美曲塞維持治療轉(zhuǎn)換維持治療2、厄羅替尼（2B類推薦）

SATURN研究：厄洛替尼維持治療改善疾病控制率4個(gè)周期化療后疾病穩(wěn)定的患者隨機(jī)接受安慰劑或厄洛替尼治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。

結(jié)果顯示：厄洛替尼組患者的PFS明顯優(yōu)于安慰劑組免疫組化EGFR表達(dá)陽(yáng)性者，厄洛替尼組也有PFS優(yōu)勢(shì)厄洛替尼組緩解率為12%，安慰劑組為5%，疾病控制率分別為40.8%和27.4%（P<0.0001）

轉(zhuǎn)換維持治療2、厄羅替尼（2B類推薦）

ATLAS研究：厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗用于維持治療

4周期貝伐單抗+化療后疾病穩(wěn)定的患者，隨機(jī)接受貝伐單抗+厄洛替尼或貝伐單抗+安慰劑治療直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。

研究主要研究終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)包括生存期與安全性。

結(jié)果顯示，厄洛替尼組患者的PFS明顯優(yōu)于安慰劑組（4.8個(gè)月vs.3.7個(gè)月）。轉(zhuǎn)換維持治療3、多西他賽（3類推薦）

多西他賽維持治療的證據(jù)不足，專家組意見(jiàn)分歧較大。

關(guān)于維持治療的思考這些最新數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了維持治療的有效性，但在其改變治療規(guī)范前，尚有很多問(wèn)題亟待解決。目前大部分研究中維持治療的益處體現(xiàn)在PFS方面，但是僅改善PFS的意義有限，除非可同時(shí)控制腫瘤癥狀、減輕并發(fā)癥或改善生活質(zhì)量。

二線治療策略

一、多烯紫杉醇多烯紫杉醇75mg/m2q3w方案在NSCLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療地位確立。TAX317研究：比較了多烯紫杉醇75mg/m2、75mg/m2和最佳支持治療，75mg/m2組中位生存期7.5月，最佳支持治療組4.6個(gè)月。該研究結(jié)果使多烯紫杉醇成為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC二線治療的化療藥物，是二線治療的金標(biāo)準(zhǔn)。二、培美曲賽培美曲賽500mg/m2q3w是NSCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量。2004年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療。JMEI研究：對(duì)比多烯紫杉醇和培美曲賽

總治療有效率8.8%和9.1%，中位生存期7.9月和8.3月；療效相似，副作用更小三、靶向治療1、吉非替尼

四個(gè)吉非替尼二線靶向治療的薈萃分析（INTEREST、SIGN、V-15-32和ISTANA），均為與多西他賽頭對(duì)頭直接比較，多中心、隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放的研究設(shè)計(jì)，所有2257例入組患者均沒(méi)有經(jīng)過(guò)臨床選擇。結(jié)果顯示，吉非替尼對(duì)比多西他賽OS和PFS相似，客觀緩解率顯著高于多西他賽；亞裔亞組分析結(jié)果兩者總生存相似，但無(wú)進(jìn)展生存期和客觀緩解率吉非替尼顯著高于多西他賽。靶向治療2、厄洛替尼

BR21研究：IIIB/IV期NSCLC患者，既往接受過(guò)1-2個(gè)周期化療，二線應(yīng)用靶向治療，分為厄洛替尼和安慰劑組，主要終點(diǎn)都為生存期。結(jié)果顯示：厄洛替尼對(duì)于EGFR突變和野生型NSCLC均有生存獲益。

TRUST研究驗(yàn)證了BR.21的結(jié)果，鞏固了厄洛替尼在二線治療中的地位。SATURN研究、2010年Ⅱ期臨床研究（OLCSG0705）驗(yàn)證了EGFR野生型患者可從厄洛替尼二線接受治療獲益。

靶向治療3、凡德他尼

（1）ZODIAC研究：研究入組1391例患者隨機(jī)給予凡德他尼聯(lián)合多西他賽或凡德他尼聯(lián)合安慰劑，中位隨訪時(shí)間為12.8個(gè)月，隨訪結(jié)束時(shí)87%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，59%的患者死亡。

研究結(jié)果表明，凡德他尼聯(lián)合多西他賽可顯著延長(zhǎng)PFS與總體緩解率；并有延長(zhǎng)總生存的趨勢(shì)。

臨床資料顯示，EGFR和VEGFR雙通道抑制劑凡德他尼對(duì)晚期NSCLC的治療可能具有較好的療效和應(yīng)用前景。

靶向治療3、凡德他尼

（2）ZEST研究：凡德他尼與厄洛替尼對(duì)復(fù)治晚期NSCLC療效相似

研究入組患者隨機(jī)接受凡德他尼或厄洛替尼治療，中位隨訪時(shí)間為14月，隨訪結(jié)束時(shí)88%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，67%的患者死亡。

研究顯示，兩組患者的PFS與生存期之間均無(wú)差異。

凡德他尼治療組腹瀉（50%vs.38%）與高血壓（16%vs.2%）發(fā)生率較高，厄洛替尼組皮疹發(fā)生率較高（38%vs.28%），凡德他尼組出現(xiàn)3度及以上毒性反應(yīng)的比例高于厄洛替尼組（50%vs.40%）。

靶向治療3、凡德他尼

（3）ZEAL研究：凡德他尼聯(lián)合培美曲塞二線治療無(wú)額外獲益

研究入組患者隨機(jī)給予凡德他尼聯(lián)合培美曲塞或安慰劑聯(lián)合培美曲塞治療。中位隨訪時(shí)間為9月，隨訪結(jié)束時(shí)83%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，50%的患者死亡。

研究結(jié)果表明，凡德他尼聯(lián)合培美曲塞未能延長(zhǎng)PFS與OS。研究表明凡德他尼聯(lián)合培美曲塞組緩解率較高（19.1%vs.7.9%，P<0.001），皮疹（38%vs.26%）、腹瀉（26%vs.18%）、高血壓發(fā)生率（12%vs.3%）較高。

謝