晚期非小細胞肺癌靶向治療

晚期非小細胞肺癌靶向治療梁莉北京大學第三醫(yī)院主要內容?

概況?

EGFR突變肺癌?

ALK突變肺癌?

ROS1突變肺癌?

RET突變肺癌?

其他有希望的靶點Non-small

Cell

Lung

Cancer:

Not

One

Disease

but

Many!<br

/>Why

is

it

important

to

identify

molecular

biomarkers

in

NSCLC

patients?肺癌驅動基因及其抑制劑EGFR敏感突變

吉非替尼

厄洛替尼

阿法替尼

達克替尼

奧希替尼MET

克唑替尼

CabozantinibHER2

T-DM1

阿法替尼

達克替尼ROS1

克唑替尼

Cabozantinib

色瑞替尼2

Lorlatinib2

DS-6051bBRAF

Vemurafenib

DabrafenibRET

Cabozantinib

阿來替尼

Apatinib

Vandetanib

Ponatinib

Lenvatinib

NTRK1

Entrectinib

LOXO-101

Cabozantinib

DS-6051bTsao

AS,

et

al.

J

Thorac

Oncol.

2016;11(5):613-38.PIK3CA

LY3023414

PQR

309ALK

7%KRAS

25%未知的驅動基因

31%EGFR敏感突變17%

Necitumumab

Rociletinib

EGFR其他

4%MET

3%NTRK1

1%PIK3CA

1%MEK1

<

1%>

1個突變

3%

HER2

2%

ROS1

2%

BRAF

2%

RET

2%ALK

克唑替尼

阿來替尼

色瑞替尼

Lorlatinib

BrigatinibMEK1

Trametinib

Selumetinib

CobimetinibFDA已批準6個針對

EGFR的

靶向藥物ALK

8%中國肺腺癌患者最常見的突變類型EGFR(敏感)

17%EGFR(其他)

4%

HER2

3%

KRAS

26%

BRAF

2%PIK3CA

1%

(V600E

1.6%)NRAS

1%

MEK1

＜1%

未檢測到致癌驅動

基因36%Mut＞1基因

3%

MET

1%

美國1

腺癌(肺癌突變聯(lián)盟;

N=733)中國ADC1.Kris

et

al.

JAMA.

2014;311:1998.2.Gou

LY,

et

al.

Lung

Cancer

(Auckl).

2014Feb

12;5:1-9.肺癌診斷：組織病理學診斷仍然是金標準Semin

Cancer

Biol.

2018

October

;

52(Pt

1):

103–109.驅動基因檢測Meng

H,

et

al.

Front

Genet.

2019;10:1008;

Wang

Z,

Lancet

Respir

Med.合并突變影響療效，建議盡量多基因檢測

適合組織樣本

單基因檢測

適合血液樣本

高敏感性

單基因檢測

適合組織/血液樣本

高敏感性

多基因檢測明確驅動基因靶點—平臺選擇主要內容?

概況?

EGFR突變肺癌?

ALK突變肺癌?

ROS1突變肺癌?

RET突變肺癌?

其他有希望的靶點研究研究藥物N(EGFRm+)EGFR突變類型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS吉非替尼26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.5vs6.30.48First-SIGNAL吉非替尼4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG3405吉非替尼17219Del/L858R62.1vs32.29.2vs6.30.489NEJGSG002吉非替尼22419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL厄洛替尼15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC厄洛替尼17419Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG3阿法替尼30819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG6阿法替尼36419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs5.60.28CONVINCE埃克替尼29619Del/L858R+other64.8vs33.811.2vs7.90.67九項隨機研究奠定了TKI在EGFR突變陽性患者中的一線治療地位1.

Mok

TS,

et

al.

N

Engl

J

Med

2009;361:947–57.2.

Fukuoka

M,

et

al.

J

Clin

Oncol

2011;29:2866–74.3.

Yang

JC,

et

al.

Eur

J

Cancer

2011;

(suppl

1):S633

(poster

9132).4.

Mitsudomi

T,

et

al.

Lancet

Oncol

2010;11:121–8.5.

Yoshioka

H,

et

al.

J

Clin

Oncol

2014;32(Suppl.):

Abstract

8117.6.

Inoue

A,

et

al.

Ann

Oncol

2013;24:54–9.7.

Zhou

C,

et

al.

Lancet

Oncol

2011;12:735–42.8.

Zhou

C,

et

al.

Ann

Oncol

2015;26:1877–83.9.

Rosell

R,

et

al.

Lancet

Oncol

2012;13:239–46.10.

Khozin

S,

et

al.

Oncologist

2014;19:774–9.11.

Wu

YL,

et

al.

Ann

Oncol

2015;26:1883–9.12.

Sequist

LV,

et

al.

J

Clin

Oncol

2013;31:3327–34.13.

Yang

JC,

et

al.

Lancet

Oncol

2015;16:141–51.14.

Wu

YL,

et

al.

Lancet

Oncol

2014;15:213–22.15.

Yang

JC,

et

al.

Lancet

Oncol

2015;16(7):830–8.16.

Wu

et

al.

OncoTargets

and

Therapy.

2018;11:

8575-8587.九項臨床研究顯示一線EGFR-TKIs

vs

化療：

PFS顯著獲益，但OS未見獲益

11.111.011.29.713.110.8

11.09.29.55.66.97.94.6

5.45.2

5.56.36.3LUX-Lung

3LUX-Lung

6CONVINCEWJTOG3405

NEJ002

OPTIMAL

EURTAC

ENSUREIPASS中位PFS（月）中位OS(月)21.6

vs

21.9

P=0.99034.8

vs

37.3

P=

0.15327.7

vs

26.6

P=0.48322.8

vs

27.2

P=

0.26619.3

vs

19.5

P=

0.8726.3

vs

25.5

P=0.60730.5

vs

32.1

P=0.885428.2

vs

28.2

P=

0.3923.1

vs

23.5

P=

0.61吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼1.Lee

DH.

Pharmacol

Ther.

2017

Jun;174:1-21.Shi

YK,

et

al.

Ann

Oncol.

2017

Oct

1;28(10):2443-2450.灰色柱子代表化療，彩色柱子代表靶向藥物治療EGFR-TKI三足鼎立，如何選擇？?？颂婺釆W希替尼厄洛替尼

多澤潤?吉非替尼

阿法替尼IC50不同EGFR-TKI對各靶點的抑制活性不同

1.

Cross

DA,

et

al.

Cancer

Discov.

2014

Sep;4(9):1046-1061.

2.

Thompson

JR

et

al.

ADMET

&

DMPK.

2016;4:186-211.3.

Hirano

T,

et

al.

Oncotarget.

2015

Nov17;6(36):38789-803.

4.

Engelman

JA

et

al.

Cancer

Res.

2007;67:11924-11932.5.

Kwak

E.

Oncologist.

2011;16(11):1498-507.

6.

Doebele

RC,

et

al.

Lung

Cancer.

2010

Jul;69(1):1-12.7.

Kobayashi

Y,

et

al.

J

Thorac

Oncol.

2018

May;13(5):727-731.

8.

Aykul

S,

Martinez-Hackert

E.

Anal

Biochem.

2016;508:97-103.吉非替尼阿法替尼奧希替尼100×10×1×多澤潤?厄洛替尼L858RL858RL858RDel19L858RDel19Del19

Del19T790MT790MT790MHER2

HER2L858RDel19HER4T790M

HER4

HER2T790M

HER4

HER2IC50：半抑制濃度，抑制受體活性50%時的藥物濃度2,81.2.3.二代TKI對del19和L858R的抑制活性更高二代TKI對HER2的抑制活性高三代TKI對T790M的抑制活性高各個EGFR-TKI藥代動力學特點不同

藥代動力學參數(shù)半衰期，小時生物利用度食物的影響吉非替尼

48

60%

無影響

厄洛替尼

36.2

60%食物同服可將生物利

用度提高至近100%

?？颂婺?/p>

6

—

在健康受試者中高熱卡食物可顯著增加其吸收，Cmax

增加59%，AUC增加79%

阿法替尼

37

—

與空腹時相比，

食用高脂肪食物會使其Cmax和AUC

分別下降50%和39%多澤潤?

70

80%

無影響奧希替尼

48

—

無影響輕中度肝功能損害的影響輕中度腎功能損害的影響輕、中和重度肝功能損

害，AUC0-∞分別增加

40%、263%和166%

—無影響

———

無影響中重度腎功能損害，暴露量增加無影響無影響無影響無影響1.Vizimpro

US

Prescribing

Information.

Revised:

9/2018

;Giri

N,

et

al.

Invest

New

Drugs.

2015

Aug;33(4):931-41.

Iressa

US

Prescribing

Information.

Revised:

08/2018

鹽酸厄洛替尼片說明書.

核準日期：2006年10月23日.

修改日期：2018年07月30日.鹽酸?？颂婺崞f明書.

核準日期:

2011年06月07日.

修改日期：2014年11月13日.

Gilotrif

US

Prescribing

Information.

Revised:

1/2018Tagrisso

US

Prescribing

Information.

Revised:

8/201830.534.138.652.232.131.847

47.438.8TKI對比化療二/三TKI對比一代TKITKI+抗血管生成藥對比TKI單藥TKI+化療對比TKI單藥

*獨立評審#研究者評估1.Fukuoka

M,

et

al.J

Clin

Oncol.

2011;29(21):2866-2874.2.Maemondo

M,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2010;362(25):2380-2388.

3.Inoue

A,

et

al.

Ann

Oncol.

2013;24(1)

:54-59.4.Shi

YK,

et

al.

Ann

Oncol.

2017;28(10):2443-2450.5.Wu

YL,

et

al.

Ann

Oncol.

2015;26(9):1883-1889.6.Chen

G,

et

al.Ann

Oncol.

2013;24(6):1615-1622.7.Zhou

C,

et

al.

Ann

Oncol.

2015;26(9):1877-1883.8.Sequist

LV

et

al.

J

Clin

Oncol.

2013;31(27):3327-3334.9.Yang

JC

et

al.

Lancet

Oncol.

2015;16(2):141-151.10.Supplement

to:

Park

K,

et

al.

Lancet

Oncol

2016;

published

online

April

12.

11.Wu

YL,et

al.

Lancet

Oncol.

2014;15(2):213-222.12.

Park

K

et

al.

Lancet

Oncol.

2016;17(5):577-589.

13.Wu

YL,

et

al.

Lancet

Oncol.

2017;18(11):1454-1466.

14.Mok

TS,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2018;36(22):2244-2250.

15.Soria

JC,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2018;378(2):113-125.16.Supplement

to:

Soria

J-C,

et

al.

N

Engl

J

Med

2018;378:113-125.

17.Ramalingam

S

S,

et

al.

Presented

at

ESMO

2019.

18.Seto

T,

et

al.

Lancet

Oncol.

2014

Oct;15(11):1236-1244.

19.Yamamoto

N,

et

al.

2018

ASCO

Abstract

9007.20.Naoki

Furuya

,

et

al.

Presented

at

ASCO

2018.21.Kazuhiko

Nakagawa,

etal.

ASCO

2019.

Abstract

9000.22.Zhou

Q,

et

al.

Presented

at

ESMO

2019.23.Nakamura

A,

et

al.

2018

ASCO

Abstract

9005.24.Presented

By

Vanita

Noronha

at

2019

ASCO

Annual

Meeting.9.922.813.712.814.716.617.718.91616.919.41820.91621.6

21.99.5

6.327.7

26.610.8

5.47.326.3

25.5

11

5.527.2

4.6

28.2

28.211.14

6.923.1

23.5

11

5.627.9

24.5

11

10.911.226.89.2119.710.29.713.312.411.311.28EGFR突變陽性NSCLC治療現(xiàn)狀

中位OS或PFS（月）*##**#對照組OS對照組PFS試驗組OS試驗組PFS紅框所示為組間比較OS，P<0.05的研究二/三代TKI較一代TKI、TKI聯(lián)合抗血管生成藥物或化療較單用TKI，均顯著延長PFS，但不同的是：?

TKI聯(lián)合抗血管生成藥物的OS獲益未知?

TKI聯(lián)合化療

vs

單用TKI的研究中≥3級不良反應發(fā)生率，NEJ009：65.1%

vs.

31.4%；印度Ⅲ期研究：75%

vs.

49.4%?

在二/三代TKI與一代TKI比較的頭對頭研究中，F(xiàn)LAURA研究和ARCHER

1050顯示，與一代TKI相比，奧希替尼和達可替尼分別使OS延長6.8個月和7.3個月以上研究數(shù)據(jù)來自不同研究，需謹慎解讀1/2/3代EGFR-TKIs一線治療頭對頭比較CTONG09013WJOG

5108L2吉非替尼奧希替尼

厄洛

替尼FLAURA6多澤

潤?阿法替尼1.2.3.4.5.6.

?？?/p>

替尼Shi

Y,

et

al.

Lancet

Oncol.

2013

Sep;14(10):953-61.Urata

Yet

al.

J

Clin

Oncol.

2016;34(27):3248-3257.Yang

JJ

et

al.

Brit

J

Cancer.

2017;116(5):568-574.Park

K,

et

al.

Lancet

Oncol.

2016

May;17(5):577-89.Wu

YL,

et

al.

Lancet

Oncol.

2017

Nov;18(11):1454-1466.Soria

JC,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2018

Jan

11;378(2):113-125.PFSLUX-Lung

7、ARCHER

1050和FLAURA中的2年PFS率FLAURA研究3LUX-Lung

7研究1ARCHER

105021.2.3.Park

K,

et

al.

Lancet

Oncol.

2016

May;17(5):577-89.Wu

YL,

et

al.

Lancet

Oncol.

2017

Nov;18(11):1454-1466.Soria

JC,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2018

Jan

11;378(2):113-125.

PFS率

30.6%

達可替尼

n=227

吉非替尼

n=225

隨機后時間（月）以上研究數(shù)據(jù)來自不同研究，需謹慎解讀0.01

有利于吉泰瑞?有利于化療有利于吉非替尼有利于化療Kato

T,

et

al.

Value

Health.

2015

Nov;18(7):A436;

PCN40.阿法替尼一線應用EGFR

19Del突變患者OS獲益明顯Del19

藥物吉泰瑞

研究LUX-Lung

3LUX-Lung

6

風險比

(95%

CI)0.53

(0.36–0.79)0.64

(0.44–0.94)合計0.59

(0.45–0.77)厄洛替尼ENSURE0.79

(0.48–1.30)

EURTACOPTIMAL

合計0.94

(0.57–1.54)1.52

(0.91–2.52)1.04

(0.71–1.51)吉非替尼IPASS0.86

(0.61–1.22)

NEJ002WJTOG3405

合計0.83

(0.52–1.34)1.19

(0.65–2.18)0.90

(0.70–1.17)0.011001

10有利于化療

0.1有利于厄洛替尼0.011000.11101000.1110無進展生存率無進展生存率72%LUX-Lung

3：Del19突變亞組的PFS1LUX-Lung

6：Del19突變亞組的PFS203691821242712

15時間(月)0.00.21.00.80.60.45.6月中位PFS

延長6.1

個月

阿法替尼

(n=113)

培美曲塞/順鉑

(n=57)

HR(95%CI):0.28

(0.18-0.44)

P<0.01

進展風險

降低13.7月0.236912

15

18

21

時間(月)24

27

30

33

36391.00.80.60.40.00中位PFS

延長5.5

個月

5.6月

阿法替尼

(n=124)

吉西他濱/順鉑

(n=62)

HR(95%CI):0.20

(0.13-0.33)

P<0.0001

進展風險

降低

80%13.1月1.

Sequist

et

al.

J

Clin

Oncol.

2013;31:3327.2.

Wu

et

al.

Lancet

Oncol.

2014;15:213.阿法替尼一線治療19Del患者PFS顯著延長

PFS是化療的2倍，進展風險下降70-80%OS(%)OS(%)LUX-Lung

3：Del19突變亞組的OS阿法替尼一線治療Del19患者的PFS獲益成功轉化為OS獲益

中位OS延長超過1年HR=0.54，95%CI

0.36-0.79，P=0.001503

6100

806040200036100

806040200HR=0.64，95%CI

0.44-0.94，P=0.023

LUX-Lung

6：Del19突變亞組的OS9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51

時間(月)9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

時間(月)

21.1

個月阿法替尼（n=112）化療（n=57）33.3

個月

中位OS延長12.2

個月

18.4

個月阿法替尼（n=124）化療（n=62）31.4

個月中位OS延長13

個月死亡風險

降低46%死亡風險

降低36%Yang

JC，et

al.

Lancet

Oncol.

2015；16(7):830-8.ARCHER

1050和FLAURA中的21外顯子突變患者OSFLAURA中L858R患者的OS2,3ARCHER

1050中L858R患者的OS1

達可替尼

(n

=

93)吉非替尼

(n

=

92)事件數(shù)量6070中位OS(95%CI)，個月

32.5(25.5,39.5)

23.2(19.6,28.9)HR

(95%CI)0.665

(0.470,

0.941);

P=

0.0203

(雙側)

死亡風險下降33.5%死亡風險HR(95%CI):

1.00

(0.71–1.40)

下降0%以上研究數(shù)據(jù)來自不同研究，需謹慎解讀1.

Mok

TS,

et

al.

2019

ESMO

Asia

LBA

19.2.

Ramalingam

SS,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2019

Nov

21.

doi:

10.1056/NEJMoa1913662.3.

Supplement

to:

Ramalingam

SS,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2019

Nov

21.

doi:

10.1056/NEJMoa1913662.總生存率(%)總生存率(%)ARCHER

1050：達可替尼劑量調整不影響療效(n

=

154)

(n

=

227)事件數(shù)中位OS

(95%

CI),

月HR

(達可替尼組減量患者vs

吉非替尼組),

0.554

(95%

CI,

0.420

–

0.730)

達可替尼45

mg

30/15

mg

所有患者

76

133

42.5

34.1(36.7,

NR)

(29.5,

39.8)

NR,

未達到143130115OS（月）98

816833存在風險的患者數(shù)45

mg

154

150208190169144119958039

30/15

mg所有患者

227

(達可替尼)13201520刪失45

mg

30/15

mg

(達可替尼)所有患者

(達可替尼)06121824303642485460660302010605040100

90

80

70ITT人群亞洲亞組所有患者

(亞洲)事件數(shù)中位OS

(95%

CI),

月11511010491OS（月）79

685827存在風險的患者數(shù)45

mg

1171631491351139582703330/15

mg所有亞洲患者

170(達可替尼)13201520

達可替尼45

mg

30/15

mg

(亞洲)06121824303642485460660302010605040100

90

80

70

(n

=

117)

(n

=

170)

54

95

NR

37.7(39.5,

NR)

(30.2,

44.7)

NR,

未達到.刪失45

mg

30/15

mg

(達可替尼)所有患者

(達可替尼)HR

(達可替尼組亞洲減量患者

vs吉非替尼組亞洲患者),

0.543(95%

CI,

0.393

–

0.750)Mok

TS,

et

al.

2019

ESMO

Asia

LBA

19PFS率總生存率FLAURA主要研究結果中位PFS,

月

(95%

CI)HR

(95%

CI)奧希替尼EGFR-TKI對照組

風險患者數(shù)：

奧希替尼EGFR-TKI對照組隨機化后的時間

(月)

中位

OS,

月

(95%

CI)

奧希替尼

EGFR-TKI對照組

數(shù)據(jù)截止日期時556位患者中有321例死亡：58%成熟度奧希替尼EGFR-TKI對照組

隨機化后的時間（月）

數(shù)據(jù)截止日期:

2019年6月25日為了達到統(tǒng)計學顯著性，

O’Brien-Fleming方法得出的p值必須小于0.0495OSPFS1.

Ramalingam

SS,et

al.2019

ESMOLBA5_PR.

4.

ZhouC,

et

al.AnnOncol.2015

Sep;26(9):1877-1883.

et

al.3.

InoueA,et

al.AnnOncol.2013

Jan;24(1):54-59.

6.

WuYL,

et

al.AnnOncol.2015

Sep;26(9):1883-1889.?FLAURA研究達到了其主要終點，PFS和OS均顯著獲益1*當

測;

奧希替尼組中的36位患者和EGFR-TKI對照組組中的37位患者結果缺失

?

亞洲人群及L858R亞組患者的HR值均為1.00Ramalingam

SS,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2019

Nov

21.

doi:

10.1056/NEJMoa1913662FLAURA

OS亞組分析：各亞組未見一致獲益風險比

<1

表示奧希替尼的死亡風險更低地或中央檢?各亞組OS獲益顯示出不一致的趨勢：總生存的風險比組間差異最大的是：亞洲和非亞洲患者間中位OS,月(95%CI)奧希替尼37.1(33.3,41.1)對照EGFR-TKI35.8(27.3,42.8)中位OS,月(95%CI)奧希替尼43.3(33.2,NC)對照EGFR-TKI24.3(20.7,32.6)OS(%)OS(%)奧希替尼用在一線時：亞裔人群OS無差異

亞洲和非亞洲患者的總生存期HR:0.542(95%CI:0.378,

0.772)

奧希替尼

對照EGFR-TKI391.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0非亞洲患者

6989612

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51

54

隨機分組后時間(月)89

82

75

66

57

38

9

082

69

51

44

36

20

2

0

0處于風險患者數(shù)量

奧希替尼

105

對照EGFR-TKI

10486%80%75%52%58%36%

數(shù)據(jù)截止時，209例患者中發(fā)生125例死亡:成熟度60%391.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0

6172156

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51

54

隨機分組后時間(月)156

135

118

100

81

48

8

0137

113

97

87

74

52

15

0

0處于風險患者數(shù)量

奧希替尼

174

對照EGFR-TKI

173HR:0.995(95%CI:0.752,

1.319)

奧希替尼

對照EGFR-TKI亞洲患者91%84%

74%64%49%

數(shù)據(jù)截止時，347例患者中

發(fā)生196例死亡:成熟度56%51%1.Park

et

al.

Lancet

Oncology

2016；17：577-89.2.Wu

YL

et

al.

Lancet

Oncol.

2017;18(11):1454–1466.患者

(%)?

迄今為止，除了化療和局部消融治療外，沒有其他明確的治療方案可供選擇2。?

29%接受了含EGFRTKI方案的治療奧希替尼耐藥后的治療選擇奧希替尼

(n=279)EGFR

TKI

對照組

(n=277)接受FST

(n=133)接受FST

(n=180)

首次接受后續(xù)（二線）抗癌治療

無后續(xù)抗癌治療（存活）

無后續(xù)抗癌治療（死亡）

仍進行研究中治療首次后續(xù)（二線）抗癌治療

其他*

細胞毒化療?

奧希替尼

含非奧希替尼的EGFR

TKI的方案治療狀況1.RamalingamSS,

et

al.NEngl

JMed.

2019

Nov21.2.

Leonetti

A,

et

al.

Br

J

Cancer.

2019

Sep

30.3.

Soria

JC,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2018

Jan

11;378(2):113-125.FST,

首次序貫治療數(shù)據(jù)截止日期:

2019年6月25日*指那些既未接受化療也未接受EGFR

TKI治療的患者;

?大部分接受細胞毒化療的患者接受以鉑類為基礎的化療方案FLAURA研究中二線治療情況：奧希替尼組1,2：

EGFR

TKI對照組1,3：?

68%的患者接受化療；

?

180位接受首次后續(xù)

治療的患者中，85位

患者（47%）交叉至

奧希替尼組（31%的

患者來自EGFR

TKI

對照組），仍有5%

進行研究中治療（研

究中T790M檢測非強

制：FLAURA研究方案

明確規(guī)定：如果中央

確定的進展未得到證

實，則該患者當時沒

有資格接受開放標簽

奧希替尼治療）。無論一線還是二線，奧希替尼治療后耐藥機制均復雜Leonetti

A,

et

al.

Br

J

Cancer.

2019

Sep

30.奧希替尼二線耐藥機制奧希替尼一線耐藥機制

?奧希替尼耐藥機制未知比例：??一線治療，40-50%二線治療，30-40%?奧希替尼耐藥機制中組織學轉化比例：??一線治療，15%二線治療，4-15%EGFR-TKI

with

anti-angiogenesisEGFR-TKI

phase

3

studies:

EfficacyEGFR-TKI

toxicity(All

Grade

%,

tested/control)HER2/EGFR第20外顯子插入患者靶向治療新選擇：TAK788WCLC發(fā)布的摘要號為P1.01-127TAK788治療HER2/EGFR第20外顯子插入突變患者的ORR為43，DCR為86%，中位PFS為7.3個月EGFR

exon

20ins靶向藥物選擇需要考慮的問題

藥物特點

患者一般狀況，臟

器功能突變位點醫(yī)保、經(jīng)濟承受能

力

伴隨突變主要內容?

概況?

EGFR突變肺癌?

ALK突變肺癌?

ROS1突變肺癌?

RET突變肺癌?

其他有希望的靶點RETALK：因為年輕，更加值得關注1.2.3.4.5.Tsao

AS,

et

al.

J

Thorac

Oncol.

2016

May;11(5):613-638.Chia

PL,

et

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2014

Nov

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DR,

et

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Oncol.

2012

Oct;13(10):1011-9.SEER

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Stat

Facts:

Lung

and

Bronchus

CancerTao

H,

et

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Thorac

Cancer.

2017

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S,

et

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Dec;23(6):e589-e597.Solomon

BJ,

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Engl

J

Med.

2014

Dec

4;371(23):2167-77.Soria

JC,

et

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2017

Mar

4;389(10072):917-929.Peters

S,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2017

Aug

31;377(9):829-838.Zugazagoitia,

et

al.

J

Thorac

Oncol.

2017.肺癌驅動基因突變情況1ALK+

NSCLC患者具有以下特點…未知驅動基因

32%KRAS

25%EGFR敏感突變

17%AL其他EGFR

4%MET

3%NTRK

1%>1個突變

3%

HER2

2%

ROS1

2%

BRAF

2%

2%

PIK3CA

1%MEK

具有以下晚期疾病表現(xiàn)7-10胸腔/心包積液癥狀性血栓栓塞事件CNS轉移更年輕2-4中位年齡~52歲

vs

~70歲(其他類型NSCLC)從不或少量吸煙者3,5,6~70%的患者從不吸煙1.Dearden,

et

al.

Ann

Oncol

2013;

2.

Gridelli,

et

al.

Cancer

Treat

Rev

2014

3.

Hallberg,

et

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Nat

Rev

Cancer2013;

4.

Rikova,

et

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2007;

5.

Soda,

et

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Nature

2007;

6.

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Cancer

Society

2013

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Torre,

et

al.CA

Cancer

J

Clin

2015;

8.

Perez,

et

al.

Lung

Cancer;

9/Lancet.

2016

;388(10048):1012-24

2011

(Aug)

Crizotinib,approved

for

1Ladvanced

ALK+

NSCLC(PROFILE

1014)

2014

(Jul)

Alectinibapproved

in

Japan（all

lines）

AF-001JP

J-ALEX

2013

(Jun)

FDA

granted

Alectinib

BTD

for

ALK+

NSCLCpatients

who

have

progressed

on

crizotinib

2007

EML4–ALK

fusiondiscovered

in

NSCLC

2015

(Dec)

Alectinib

FDAapproval

for

ALK-

positive

NSCLCprogressing

on/or

intolerant

to

crizitinib

(NP28761)

2016

(Sep)FDA

granted

Alectinib

2nd

BTD

for

1LALK+

NSCLC

2017

(Feb)

Alectinibapproved

in

EU

(Crizotinib

failure)2L

NP28673

NP28761

2017

(May)Ceritinib

FDA

1L

approval

ASCEND-4Crizotinib

2017

(Nov)Alectinib

FDA

1L

approval

(ALEX)

2013

(Jan)

Crizotinib,approved

1L

in

China

2017

(Apr)

Brigatinib

FDAaccelerate

approval

for

ALK-positiveNSCLC

progressing

on/or

intolerant

to

crizotinib

2L

ALTA-2(NP28673)

2017

(Dec)Alectinib

EMA

1Lapproval

(ALEX)

2014

(Apr)

Certinib

FDA

approved

forALK-positive,

crizotinib

resistant

NSCLC

ASCEND-1/2Profile1029研究

2018

(Nov)

Lorlatinib,

approved

for

the

treatment

of

patients

with

ALK-positive

metastatic

NSCLS

who

haveprogressed

on

1

or

more

ALK

TKIs

(B7461001)NMPA

2018

(Aug)

Alectinib

CFDA

approval

Any

line

(ALEX)

Alectinib

CeritinibBrigatinibLorlatinib如今，ALK通路進展迅速，治療選擇“三代同堂”存活率分布函數(shù)PFS

probability4克唑替尼開啟ALK+NSCLC靶向治療時代Solomon,

et

al.

N

Engl

J

Med

2014HR=0.45

(95%

CI:

0.35–0.60)p<0.001102030515257.010.90.601.00.800.40.2

無進展生存期（個月）

PFS(PROFILE1029)

事件，n(%)

中位數(shù)，個月克唑替尼

(n=104)

77(74)

11.1

化療(n=103)

89(86)

6.8HR(95%

CI)P-值a0.40(0.29,0.57)

＜0.0001a單側分層對數(shù)秩檢驗

Time

(months)克唑替尼成開啟ALK+患者靶向治療時代，成為當時ALK+

NSCLC的標準一線治療J

Clin

Oncol

34,

2016

(suppl;

abstr

9058)

PFS(PROFILE1014)

Crizotinib

(n=172)

Chemotherapy

(n=171)PFS

estimate%

of

patients

with

AEsALT

=

alanine

transaminase;

GGT

=

gamma-glutamyltransferaseSoria,

et

al.

Lancet

Oncol

20174Ceritinib

(n=189)Chemotherapy

(n=187)

HR=0.55

(95%

CI:

0.42–0.73)Log-rank

p<0.000011.00.80.60.40.2

00Time

(months)961824331521303122716.68.136Ceritinib

demonstrated

a

PFS

benefit

over

chemotherapy

and

had

a

comparable

safety

profile

Ceritinib

was

associated

with

a

high

frequency

of

GI

adverse

events

and

liver

toxicity40302010

0706050100

90

80DiarrhoeaNauseaVomiting

ALTincrease

ASTincrease

GGTincreaseASCEND-4：塞瑞替尼對比化療的一線研究

16.6個月的PFS刷新了克唑的記錄

Efficacy

SafetyPFS

(%)ALEX（阿來替尼）:

主要研究終點

PFSData

cut-off:

30

November

2018Mok,

et

al.

ESMO

2019Time

(months)0100

80604020

062448423630181234.8months10.9monthsAlectinib

(n=152)Crizotinib

(n=151)HR=0.43

(95%

CI:

0.32–0.58)p<0.0001No.

patients

at

risk:AlectinibCrizotinib152135

113

109

98

84

81

81

79

76

69

68

61

49

39151132

104

83

65

48

43

36

33

29

19

19

17

13

1114

3

6HR0.37(n=88)(n=93)Median

PFS,

months38.614.8HR(95%

CI)

0.46(0.31–0.68)Patients

with

CNS

metastases

at

baseline

Alectinib

Crizotinib

(n=64)

(n=58)Median

PFS,

months

25.4

7.4

(95%

CI)

(0.23–0.58)Patients

without

CNS

metastases

at

baseline

Alectinib

CrizotinibPFS

(月)38.634.110.9110.9411.1516.6617.7718.2817.4810.9710

5

01520353025

Alectinib（ALEX,

研究者評

Alectinib（J-ALEX）

克唑替尼（ALEX）

克唑替尼（PROFILE

1014)

克唑替尼（PROFILE1029）

Ceritinib（ASCEND-4)

Ceritinib（ASCEND-8

Ceritinib（ASCEND-8

克唑替尼＋Alectinib

克唑替尼＋Ceritinib

阿來替尼在ALK+

NSCLC的PFS創(chuàng)造了一個新的高峰40回顧性分析

450mg)

750mg)1.CamidgeDR,

et

al.

2018ASCOAbstract

9043.2.PetersS,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2017Aug

31;377(9):829-838.3.Takiguchi,et

al.

ASCO2017.4.Solomon

BJ,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2014Dec

4;371(23):2167-77.5.WuYL,

et

al.

J

Thorac

Oncol

2018Oct;13(10):1539-1548.6.DeCastro

G,

et

al.WCLC2016PL03.07.7.Cho,et

al.

WCLC2017Abstract

OA

05.07.8.Watanabe

SC,et

al.

Lung

Cancer

2016;17:528-34.

估）不同研究間的橫向比較，謹慎解讀ALEXALTA-1L患者數(shù)303275中位隨訪時間37.8m/23m24.9m/15.2mHR值0.43(0.32-0.58)0.49(0.35-0.68)中位PFS(m)38.6versus10.924versus11ORR82.9%vs75.5%79%vs75%發(fā)表文獻CamidgeJTO2019CamidgeESMOAsia2019ALTA-1L：布加替尼vs

克唑替尼

III期臨床研究Camidge

et

al,

ESMO

Asia

LBA1塞瑞替尼/阿來替尼/布加替尼

一線治療療效對比

三期臨床研究PFS比較78.110.41107.210.99.210.925.724016.6

16.834.829.40510201530254035PROFILE

1014

(Crizotinib)ASCEND-4

(Ceritinib)ALEX

(Alectinib)ALTA-1L

(Brigatinib)對照組

IRC評估結果對照組研究者評估結果實驗組

IRC評估結果實驗組研究者評估結果Camidge

et

al,

ESMO

Asia

LBA1ALK-TKICNSORR(%)TKInaiveCNSDoR(months)TKInaiveCNSORR(%)2TKIpretreatedCNSDoR(months)2TKIpretreatedCrizotinib18-403.7-26.4NANACeritinib29-627.528-396.9-10.1Alectinib79NR6410.8Brigatinib78NA53-67NA–18.9Lorlatinib177NR53-8714.5-NRESMO

2019

Camidge

et

al.

1487PD:

lorlatinib

IC

ORR

54.4%NA:

not

available;

NR:

not

reached;1:

2

out

of

3

patients;

2:

crizotinib

and/or

next

gen

TKICourtesy

of

Discussant

Dr.Hendriks

ESMO

2019CostaJCO2015*Chow

ESMO2019*

Soria

Lancet2017*GadgeelJCO2016*SolomonLancetOncol2018*

GadgeelAnnOncol2018*ShawLancetOncol

2017*

GettingerLancetOncol2016*

CamidgeNEJM2018ALK-TKIs控制腦轉移能力2Crizotinib

resistance

n=1592nd

ALK

TKIs

resistance

n=105

Geneseeq

unpublishedALK-TKIs耐藥機制—中國真實世界研究數(shù)據(jù)

Resistance

mechanism

of

ALK-TKIs

——

China

RWS

data1.

Ross

Camidge,

et

al.

2019

ESMO

Asia,

LBA1現(xiàn)有證據(jù)支持的最佳治療模式：2+X時代來臨塞瑞替尼？布加替尼(ALTA-1L)1

阿來替尼

(ALEX2)

2434.8

LorlatinibMedian

PFS

(months)恩莎替尼布加替尼?2019

ESMO

ASIA

更新

2019

WCLC

更新阿來替尼(ALEX2)阿來替尼(ALEX2)

阿來替尼

(ALEX2)阿來替尼(ALEX2)34.834.834.834.8Lorlatinib？？Lorlatinib

Lorlatinib？

482.

Mok,

et

al.

ESMO

2019主要內容?

概況?

EGFR突變肺癌?

ALK突變肺癌?

ROS1突變肺癌?

RET突變肺癌?

其他有希望的靶點ROS1陽性：NSCLC的獨特分子亞型1.2.3.Rikova

K,et

al.Cell.

2007Dec

14;131(6):1190-203.McDermott

U,et

al.Cancer

Res.

2008May

1;68(9):3389-95.Bergethon

K,et

al.J

Clin

Oncol.

2012Mar

10;30(8):863-70.20072009首次發(fā)現(xiàn)NSCLC患者和

細胞株中存在ROS1融

合發(fā)現(xiàn)ALK抑制劑TAE684和

克唑替尼抑制ROS1融合

NSCLC細胞株活性

2008克唑替尼PROFILE

1001

研究擴展了ROS1隊列

證實克唑替尼對ROS1融合NSCLC有抗腫瘤活性，將ROS1

陽性定義為特定亞型

2012美國研究：ROS1陽性NSCLC臨床特征

年齡較輕

非吸煙

亞裔

腺癌

分期晚??篩查了1073例腫瘤樣本，ROS1陽性比例為1.7%。與ROS1陰性組相比，ROS1陽性組的患者明顯更年輕，更多非吸煙患者（p均<0.001)Bergethon

K,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2012;30(8):863-70.中國研究：ROS1陽性NSCLC臨床特征?Zhang

Q,et

al.Thorac

Cance