藥物制劑生產(chǎn)基本單元操作（藥物制劑技術(shù)課件）

制劑生產(chǎn)基本單元操作——粉碎原輔料粉碎過篩混合壓片制粒散劑顆粒劑片劑↘↙膠囊劑粉碎(crushing)原、輔料前處理→完整填寫配料單→按配料單稱取藥物→雙人復(fù)核→（混合）→移交下道工序1、定義2、目的①增加藥物的表面積，促進藥物的溶解與吸收，提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度。②為制備多種劑型奠定基礎(chǔ)。如：散劑、混懸液、片劑、丸劑等。③便于提取，有利于有效成分的浸出或溶出。④便于適應(yīng)多種給藥途徑的應(yīng)用。3、粉碎度（n）n=粉碎前粒度D/粉碎后粒度d粉碎過程中常用的外力粉碎過程主要是依靠外加機械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實現(xiàn)的。沖擊力(impact)；壓縮力(compression)剪切力(cutting)；彎曲力(bending)研磨力(rubbing)沖擊壓縮剪切彎曲研磨閉塞粉碎與自由粉碎開路粉碎與循環(huán)粉碎干法粉碎與濕法粉碎低溫粉碎單獨粉碎與混合粉碎干法粉碎是物料處于干燥狀態(tài)下進行粉碎的操作，大多數(shù)物料采用此法干法粉碎與濕法粉碎濕法粉碎在藥物中加入適量水或其他液體（乙醇）一起研磨粉碎的方法。借液體分子的輔助作用易于粉碎及粉碎得更細膩，同時避免有較強刺激性或有毒性藥物粉塵飛揚。舉例：“加液研磨法”“水飛法”低溫粉碎特點：①適于常溫粉碎困難的物料，軟化點低、熔點低及熱可塑性物料。樹脂、樹膠、干浸膏等。

②可用于富含糖分，具一定粘性的物料。③可獲得更細的粉末。④能保留揮發(fā)性成分。低溫粉碎方法①物料先行冷卻或在低溫條件下迅速粉碎。②物料與干冰或液氮混合后粉碎。③粉碎機殼通循環(huán)低溫冷卻水。④組合運用上述方法。低溫粉碎單獨粉碎指將一味藥料單獨粉碎。①

細料藥：朱砂、犀牛角、麝香②

含大量膠樹脂：乳香、沒藥③

含毒劇成分藥：馬錢子、雄黃等④氧化性藥物與還原性藥物混合粉碎方法①物料先行冷卻或在低溫條件下迅速粉碎。②物料與干冰或液氮混合后粉碎。③粉碎機殼通循環(huán)低溫冷卻水。④組合運用上述方法。研缽（乳缽）乳缽研磨機研磨頭在研缽內(nèi)沿底壁作一種既有公轉(zhuǎn)又有自轉(zhuǎn)的有規(guī)律研磨運動將物料粉碎。適用于少量物料的細碎或超細碎球磨機結(jié)構(gòu)：球磨機的基本結(jié)構(gòu)包括罐體、研磨介質(zhì)、軸承及動力裝置等，如右圖所示。球磨機工作原理：罐體繞水平軸線回轉(zhuǎn)，使罐體內(nèi)的研磨介質(zhì)被帶到一定的高度后由于重力作用拋落，物料借助圓球落下時的撞擊、劈裂作用以及球與球之間、球與球罐壁之間的研磨、摩擦從而被粉碎。球磨機工作原理：罐體繞水平軸線回轉(zhuǎn)，使罐體內(nèi)的研磨介質(zhì)被帶到一定的高度后由于重力作用拋落，物料借助圓球落下時的撞擊、劈裂作用以及球與球之間、球與球罐壁之間的研磨、摩擦從而被粉碎。影響球磨機粉碎效果的因素（1）當(dāng)罐體轉(zhuǎn)速較小時，由于罐體內(nèi)壁與圓球之間的摩擦作用，研磨介質(zhì)被提升的高度較小，圓球依旋轉(zhuǎn)方向只能向上偏轉(zhuǎn)一定的角度，然后沿罐壁斜坡滾下，如圖（a）所示，此時主要發(fā)揮摩擦作用，沖擊力比較小，粉碎效果不理想。（2）球罐的轉(zhuǎn)速過大時，研磨介質(zhì)產(chǎn)生較大的離心力，貼隨罐體內(nèi)表面作等速圓周運動，如圖（b）所示，在這種情況下無介質(zhì)的沖擊作用，摩擦作用也很弱，無法粉碎藥物。（3）調(diào)整球罐轉(zhuǎn)速在一定值，使研磨介質(zhì)上升到一定高度后向下拋落，如圖（c）所示，此時在研磨介質(zhì)落下的部位，物料受到研磨介質(zhì)的強烈撞擊、研磨作用而被粉碎，此種狀態(tài)粉碎效率最高。球磨機的轉(zhuǎn)速要適宜，不是越快越好注意球磨機特點及應(yīng)用范圍優(yōu)點：球磨機粉碎程度高，密閉性好，無粉塵飛揚，適應(yīng)性強。適用于結(jié)晶性藥物、引濕性藥物、浸膏、揮發(fā)性藥物及貴重藥物的粉碎。球磨機既適用于干法粉碎、濕法粉碎，還可對物料進行無菌粉碎。設(shè)備有間歇式、連續(xù)式操作多種機型，結(jié)構(gòu)簡單，維修方便。缺點：能耗大，粉碎時間長，效率低，操作時噪聲較大，并伴有較強的振動。球磨機錘擊式粉碎機是由設(shè)置在高速旋轉(zhuǎn)主軸上的T形錘、帶有襯板的機殼、篩網(wǎng)、加料斗、螺旋加料器等組成，如圖所示。錘擊式粉碎機萬能粉碎機是以沖擊力為主，伴有撕裂、研磨作用的粉碎設(shè)備，應(yīng)用廣泛。萬能粉碎機由機座、電機、料斗、入料口、固定齒盤、活動齒盤、環(huán)狀篩、抖動裝置、出粉口等組成萬能粉碎機加料口抖動裝置環(huán)狀篩板入料口鋼齒出粉口特點及應(yīng)用范圍萬能粉碎機結(jié)構(gòu)簡單，操作維護方便，粉碎強度大，適用于多種干燥物料的粉碎，如結(jié)晶性藥物、非組織性脆性藥物、植物藥材的根、莖、葉等，但不宜粉碎含大量揮發(fā)性成分的物料、熱敏性及黏性物料。萬能粉碎機制劑生產(chǎn)基本單元操作——混合1、定義把兩種或兩種以上的組分均勻混合的操作。2、目的①使各組分在制劑中均勻一致②保證藥品劑量準確，用藥安全(1)對流混合固體粒子群在機械轉(zhuǎn)動的作用下產(chǎn)生較大的位移時產(chǎn)生的總體混合。(2)剪切混合由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果產(chǎn)生滑動面，破壞粒子群的團聚狀態(tài)而進行的局部混合。

(3)擴散混合由于粒子的無規(guī)則運動，在相鄰粒子間發(fā)生相互交換位置而進行的局部混合。攪拌混合研磨混合過篩混合實驗室常用：攪拌、研磨、過篩等。大生產(chǎn)多用：攪拌、容器旋轉(zhuǎn)方式。容器旋轉(zhuǎn)型混合機容器固定型混合機回轉(zhuǎn)型混合機二維運動混合機三維運動混合機槽型混合機螺旋錐形混合機V型混合筒旋轉(zhuǎn)軸V型混合機二維運動混合機三維運動混合機容器固定型混合機容器固定型混合機槽型混合機雙螺旋錐形混合機為了達到均勻的混合效果，必須給予充分考慮：(1)各組分的比例量：等量遞加法(2)各組分的密度與粒度差異；(3)形成低共熔混合物；(4)混合時間。制劑生產(chǎn)基本單元操作——篩分1、定義借助篩網(wǎng)將不同粒度的物料進行分離的操作。2、目的①獲得粗細均勻的顆粒②方便混合操作③將符合要求的顆粒及時篩出以減少能量消耗按藥典規(guī)定，全國統(tǒng)一用于藥劑生產(chǎn)的篩，又稱標(biāo)準篩。藥篩的類型和規(guī)格編織篩沖制篩種類（比較二者優(yōu)缺點）藥篩的類型和規(guī)格“目”數(shù)表示篩號，即以每一英寸(2.54cm)長度上的篩孔數(shù)目表示，孔徑大小常用微米表示。篩號篩孔內(nèi)徑（μm）工業(yè)篩目數(shù)（孔/in）篩號篩孔內(nèi)徑（μm）工業(yè)篩目數(shù)（孔/in）一號篩2000±7010六號篩150±6.6100二號篩850±2924七號篩125±5.8120三號篩355±1350八號篩90±4.6150四號篩250±9.965九號篩75±4.1200五號篩180±7.680藥篩與工業(yè)篩對照最粗粉——指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20%的粉末；粗粉——指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40%的粉末；中粉——指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60%的粉末；細粉——指能全部通過五號篩，并含能通過六號篩不少于95%的粉末；最細粉——指能全部通過六號篩，并含能通過七號篩不少于95%的粉末；極細粉——指能全部通過八號篩，并含能通過九號篩不少于95%的粉末。按運動方式，分為搖動篩、振動篩、滾筒篩等。

振動篩

旋轉(zhuǎn)篩滾筒篩振動篩振動篩具有占地面積小、重量輕、維修費用低、分離效率高、可連續(xù)操作、生產(chǎn)能力大等優(yōu)點，適合于大批量物料的篩分。1、保持粉末干燥2、過篩時要保持不斷振動3、篩內(nèi)的粉層厚度適宜4、應(yīng)配置氣粉分離裝置注意干法制粒定義干法制粒是將輔料與藥物的混合粉末用較大壓力壓制成較大的粒狀或片狀物后，重新破碎成所需大小適宜的顆粒的操作。

該方法不加任何液體，適用于對濕熱敏感的藥物、容易壓縮成型的藥物顆粒。特點過程簡單能耗低人工耗時少促進片劑和膠囊崩解消除了水引起的藥物降解干法制粒過程原、輔料壓縮粉碎整粒顆粒顆粒劑壓片片劑直接打片分類1.壓片法2.滾壓法1.壓片法將固體粉末首先在重型壓片機上壓實，制成直徑為20～25mm的片胚，然后再破碎成所需大小的顆粒。此法也稱重壓片法或大片法2.滾壓法利用轉(zhuǎn)速相同的兩個滾動圓筒之間的縫隙，將藥物粉末滾壓成片狀物，然后通過顆粒機破碎成一定大小的顆粒的方法。問題哪些物料適合干法制粒？濕法制粒1、定義把粉末、熔融液、水溶液等物態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作。2、目的改善粉末的流動性，減少裝量（片重）差異減少各成分因密度不同而出現(xiàn)的分層現(xiàn)象減少片劑出現(xiàn)松片、頂裂的現(xiàn)象減少粉塵飛揚、粘沖、粘?，F(xiàn)象原、輔料混合→潤濕劑/粘合劑→混勻生產(chǎn)中濕法制粒的設(shè)備搖擺（擠壓）式顆粒機轉(zhuǎn)動制粒機高速攪拌制粒機流化床制粒機（一步制粒法）噴霧制粒機①制軟材：判斷標(biāo)準：“握之成團，輕壓即散”②制濕顆粒：軟材→篩網(wǎng)分類：①一次制粒②多次制粒（有色或質(zhì)量較差的軟材）先將藥物粉末+輔料混勻后+粘合劑制成軟材，然后將軟材用強制擠壓的方式通過具有一定大小的篩孔而制粒的方法。搖擺式顆粒機（1）外形（2）制粒示意圖同水丸的制備過程：形成母核→母核成長→壓實原料→混合→轉(zhuǎn)動→制粒→整?！稍铩w粒(微丸)

圓筒旋轉(zhuǎn)制粒機傾斜旋轉(zhuǎn)鍋

先將藥物粉末和輔料加入到高速攪拌制粒機的容器內(nèi)，攪拌混合后加入粘合劑，利用切割刀的切割絞碎作用制粒的方法。當(dāng)物料粉末在容器內(nèi)自下而上的氣流作用一保持懸浮的流化狀態(tài)時，粘合劑向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法。在一臺設(shè)備內(nèi)可完成混合、制粒、干燥。

高效、節(jié)能，又稱“一步制粒機”噴霧制粒法是將用于制粒的原料藥、輔料與粘合劑混合，不斷攪拌制成固體含量約為50％—60％的均勻混懸液，再用泵將此混懸液通過高壓噴嘴或甩盤輸入到特殊的霧化器中，使在熱氣流中霧化形成細微的液滴，在熱氣流的作用下使霧滴中的水分迅速蒸發(fā)干燥后可得近似球形的細小顆粒。該方法直接將液態(tài)物料在數(shù)秒內(nèi)完成濃縮、干燥、制粒過程，又稱噴霧干燥制粒法。如以干燥為目的時，就叫做噴霧干燥。①液體直接得到粉狀固體顆粒；②熱風(fēng)溫度高，但霧滴比表面積大，干燥速度非?？欤ㄍǔＶ恍钄?shù)秒～數(shù)十秒），物料的受熱時間極短，干燥物料的溫度相對低，適合于熱敏性物料的處理；③粒度范圍約在30μm至數(shù)百微米，堆密度約在200～600kg/m3的中空球狀粒子較多，具有良好的溶解性、分散性和流動性噴霧制粒優(yōu)點問題濕法制粒適用于什么性質(zhì)的物料？干燥的基本原理及影響因素定義利用熱能將濕物料中的水分汽化除去，從而獲得干燥物品的工藝過程。生產(chǎn)中出去濕分的方法（1）利用離心力、重力、壓差、壓力等作用力的機械除濕。費用低，效率低。（2）利用吸附劑的化學(xué)除濕，僅能除去少量水分，成本較高。（3）利用熱能或冷凍的干燥除濕法，使物料中的濕份蒸發(fā)或升華。用于物料干燥的加熱方式對流熱傳導(dǎo)熱輻射介電干燥便于物料加工、運輸、儲藏和使用，保證藥品質(zhì)量，提高藥物穩(wěn)定性。（一）干燥的基本原理傳熱過程傳質(zhì)過程濕分從物料內(nèi)部傳至擴散表面pw＞p時，干燥過程順利進行pw＝p時，干燥停止pw＜p，吸潮pw-物料表面水蒸氣壓，p-熱空氣中的水蒸氣壓熱能從物料表面?zhèn)髦廖锪蟽?nèi)部傳熱動力：濕物料與熱空氣的溫度差熱能傳遞水分汽化水分擴散（一）干燥的基本原理（二）物料中水分的性質(zhì)1.平衡水和自由水平衡水：一定空氣狀態(tài)下，物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相等時，物料所含的水分。自由水：物料中所含大于平衡水分的那部分水。2.結(jié)合水和非結(jié)合水結(jié)合水:以物理化學(xué)方式與物料結(jié)合的水分。包括物料細胞壁內(nèi)的水分、物料內(nèi)毛細管中的水分。非結(jié)合水：主要以機械方式結(jié)合的水分。（三）干燥速率及影響因素影響干燥的因素外部條件控制：溫度、濕度、表面積、壓力等內(nèi)部條件控制：物料性質(zhì)、濕含量等干燥速率：在單位時間內(nèi)、單位干燥面積上被干燥物料所能氣化的水量。（三）干燥速率及影響因素不同干燥階段強化途徑恒速干燥階段提高空氣的溫度降低空氣濕度改善物料與空氣接觸情況降速干燥階段提高物料溫度改善物料分散程度問題在實驗室用烘箱對濕顆粒進行干燥可以采取哪些途徑提高干燥效率？干燥設(shè)備以蒸汽或電能為熱源，產(chǎn)生熱風(fēng)通過物料帶走濕份而達到干燥的目的。

一般為間歇操作，其結(jié)構(gòu)簡單，設(shè)備投資少，干燥時間長、干燥不均勻、熱利用