糖尿病性骨質疏松癥的診療

糖尿病性骨質疏松癥的診療單擊此處添加文字內容1糖尿病性骨質疏松癥的概述單擊此處添加文字內容2糖尿病性骨質疏松癥的診治單擊此處添加文字內容3唑來膦酸治療骨質疏松癥糖尿病性骨質疏松癥概述01骨質疏松癥的定義與分類世界衛(wèi)生組織組織(WHO)定義：骨質疏松癥是一種以骨量低下，骨微結構損壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生脆性骨折為特征的全身性骨病。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）定義：骨質疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病。原發(fā)型骨質疏松①絕經(jīng)后骨質疏松癥（Ⅰ型）:一般發(fā)生在婦女絕經(jīng)后5~10年內②老年骨質疏松癥（Ⅱ型）:

一般指老人70歲后發(fā)生的骨質疏松③特發(fā)性骨質疏松癥：包括青少年型繼發(fā)型骨質疏松由任何影響骨代謝的疾病和/或藥物及其他明確病因導致的骨質疏松1.GenantHK，etal.OsteoporosInt.1999；10:259-264.2.Osteoporosisprevention，diagnosis，andtherapy.JAMA.2001；285:785-795.3.原發(fā)性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2017年正常骨骼骨質疏松癥的骨骼繼發(fā)性骨質疏松癥的病因繼發(fā)性骨質疏松癥內分泌代謝疾病結締組織疾病藥物及毒物血液系統(tǒng)疾病器官移植術后長期制動或太空旅行神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病多種慢性腎臟疾病所致的腎性骨營養(yǎng)不良胃腸、肝臟、營養(yǎng)性疾?。ㄏ兰膊。┘着钥?甲亢性骨質疏松癥、糖尿病性骨質疏松癥（DO)1.NIH.JAMA,2001,285(6):785-95.2.時照明,等.中國骨質疏松雜志,2004,10（1）:106-108.糖尿病慢性并發(fā)癥累及全身糖尿病(DM)在世界范圍內的發(fā)病率呈增高趨勢，其急慢性并發(fā)癥嚴重危害患者的健康，其中骨骼的并發(fā)癥是重要的一部分。糖尿病視網(wǎng)膜病變

工作年齡成人致盲的第一位原因2糖尿病腎病

終末期腎病的

首要原因4中風

心血管死亡和中風增加2～4倍1心血管疾病

心血管病是全球1型和2型糖尿病患者早發(fā)死亡的主要原因糖尿病足病

占非創(chuàng)傷性截肢患者的1/351.KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120(3):672-767.2.FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99-S102.

3.Morrish,NJ,etal.Diabetologia2001;44(Suppl.2):S14-S21.4.MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94-S98.5.中華糖尿病雜志.2014;6(7):447-498糖尿病性骨質疏松癥（DO)概述糖尿病性骨質疏松癥(diabeticosteoporosis，DO)：

確診為糖尿病，同時存在明確的骨質疏松且排除其他繼發(fā)病因者。

糖尿病(diabetesmellitus，DM)及其所致的代謝紊亂可通過不同的環(huán)節(jié)影響骨代謝的過程，從而導致代謝性骨病的發(fā)生。目前認為1型糖尿病(T1DM)可以導致骨質疏松，2型糖尿病(T2DM)是否為骨質疏松的繼發(fā)因素，目前尚不能確定，但至少T2DM可以促進骨質疏松的發(fā)生和發(fā)展。1.NotarnicolaA，etal．EpidemiologyofDiabetesMellitusInTheFragilityFracturePopulationOfSouthemItaly.JournalofBiologicalRegulatorsandHomeostaticAgents，2016，30(1)：297-302．2.糖尿病與骨質疏松。中華內分泌代謝雜志2014.3.骨質疏松基礎與臨床.。天津科學技術出版社.2001,391-398.意大利流調查顯示：DM患者中21．1％伴發(fā)骨質疏松性骨折。我國DM超過1億，約有1/2至2/3的DM病人伴有骨密度減低，其中有近1/3的患者可診斷為骨質疏松(OP)。與普通人群相比,T1DM患者骨質疏松的發(fā)病率和骨質疏松性骨折的危險性均明顯增加。T1DM骨量減少和骨質疏松的患病率高達48%～72%,

T1DM女性骨折的患病率是非糖尿病婦女的12.25倍。研究提示,T1DM史與髖部骨折和上肢骨折危險性增加有關,相對危險度為5.81～12.25。在T2DM中，血糖控制較差者骨折風險較非糖尿病患者及血糖控制良好者增高47％-62％。

DO流行病學1.NotarnicolaA，etal．EpidemiologyofDiabetesMellitusInTheFragilityFracturePopulationOfSouthemItaly.JournalofBiologicalRegulatorsandHomeostaticAgents，2016，30(1)：297-302．2.糖尿病與骨質疏松。中華內分泌代謝雜志2014.3.骨質疏松基礎與臨床.。天津科學技術出版社.2001,391-398.糖尿病高血糖糖基化終末產(chǎn)物（AGE）↑TNF-à、IL-1IL-6↑破骨細胞↑骨膠原物理特性改變成骨細胞↓滲透性利尿↑骨鹽丟失↑PTH↑代謝紊亂骨質疏松胰島素缺乏鈣磷代謝紊亂↓維生素D羥化↓骨吸收↑成骨細胞↓DO發(fā)病機制：Bone.2002;31:1-7.Bone.2001;28:195.

負氮平衡骨基質↓我國居民鈣攝入量缺乏：從膳食中攝入的含鈣量只有400~500mg/d，營養(yǎng)推薦成人：1000mg/d.糖尿病患者控制飲食：致鈣攝入減少；大量膳食纖維的攝入降低鈣的吸收，因而鈣攝入進一步減少。發(fā)病機制--膳食不當1、第三屆骨質疏松與糖尿病新進展交流大會，潘琦“臨床鈣劑的使用方法及注意事項”2、DianeL,etal.OsteoporosisandDiabetes.currentdiabetesreports.2003,3:37-42美國內華達大學醫(yī)學院ChauDL指出：對于所有糖尿病患者，不僅需要良好控制血糖，而且普遍建議足夠的鈣攝入，規(guī)律運動，并且需避免其它的潛在危險因素.

糖尿病腎臟病變：腎小管鈣磷重吸收降低，繼發(fā)性甲旁亢以及1α羥化酶活性下降，1,25(OH)2D3生成減少，進一步影響骨礦化；神經(jīng)和微血管病變：影響局部組織的血供和神經(jīng)營養(yǎng)，使骨轉換加快，加重骨量丟失；性功能低下慢性腹瀉心血管并發(fā)癥：腦中風活動能力降低視網(wǎng)膜病變、低血糖等----跌倒風險增加

骨折郭英,等.臨床薈萃,2004,19(22):1312-1314.發(fā)病機制---糖尿病慢性并發(fā)癥藥物因素：噻唑烷二酮類藥物（TZDs），明顯增加患者骨折風險。其長期服用會導致骨量丟失，骨密度下降（髖關節(jié)下降1.4%~1.7%）；磺脲類藥物—---骨鹽丟失；合并高血壓使用利尿劑等遺傳因素：生理退變及廢用性骨折疏松發(fā)病機制----其他原因王覃，陳德才。糖尿病對骨質疏松癥的影響及其機制。中華糖尿病雜志2016年1月第8卷第1期

骨密度降低、骨質量下降、骨折風險增加多項研究證實，幾乎所有的T1DM患者都有骨量丟失（骨形成降低、骨量減少顯著），其丟失的程度與病程的長短呈正相關；T1DM患者髖部的骨密度受影響最大：股骨頸骨密度Z值明顯低于對照組（-0.32比0.63），其次受累的是腰椎（-0.11比0.59）；1、糖尿病與骨質疏松。中華內分泌代謝雜志2014.2、Eller-VainicherC,etal.Lowbonemineraldensityanditspredictorsintype1diabeticpatientsevaluatedbytheclassicstatisticsandarticialneuralnetworkanalysis[J].DiabetesCare,2011,34(10):2186-2191.1型糖尿病骨改變特點：骨質量受損為主BMD結果不一骨折風險增加骨密度可正常、降低或增高；無論骨密度升高或降低，大部分T2DM患者骨強度下降、骨折風險性升高。骨形態(tài)學提示皮質厚度及小梁骨容量降低、皮質骨多孔性增加；骨活檢提示T2DM的骨骼材料學參數(shù)更差，而糖化血紅蛋白與骨材料學強度參數(shù)成負相關。單憑BMD不能完全判定T2DM患者骨骼受損狀態(tài)，且T2DM婦女BMD并不能靈敏評估椎體骨折的危險性。與T2DM患者肥胖、高胰島素血癥、高瘦素等有關2型糖尿病骨改變特點：1、FarrJN,KhoslaS.Determinantsofbonestrengthandqualityindiabetesmellitusinhumans[J/OL].Bone,2016,82:28-34.2、YamamotoMetal.CalcifTissueInt.2007；80NicodemusRKetal，DiabetesCare2001，24（7）：1192糖尿病病程越長髖部骨折風險越高髖骨骨折RR*Iowa婦女健康研究（目的：絕經(jīng)后糖尿病婦女的髖部骨折是否升高）背景：前瞻性隊列研究；55-69歲絕經(jīng)后婦女；n＝32089隨訪11年結論：與非糖尿病患者相比（美國）T1DM髖部骨折的危險性增高12.2倍（95％CI5.0～29.7）T2DM髖部骨折的危險性增高1.7倍（95％CI1.2～2.3）骨折發(fā)生率隨糖尿病病程延長而升高*:經(jīng)年齡、吸煙、雌激素和BMI校正后

髖骨骨折RR*2型糖尿病病程T1DMT2DM髖部骨折危險性6.941.38RR（95％CI3.25～14.78）（95％CI1.25～1.53）與非DM者相比BMDZ積分

椎體（X±SEM）-0.22±0.01﹡＋0.41±0.01﹡

髖部（X±SEM）-0.37±0.16﹡＋0.27±0.01﹡VestergaardP.OsteoporosInt2007；18：4271型和2型糖尿病髖部骨折危險性均增加歐洲糖尿病骨質疏松和骨折危險性Meta分析:納入了130多萬糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)T1DM患者的髖部骨折風險是無糖尿病對照組的6.94倍，T2DM則是1.38倍。糖尿病骨折風險因素---跌倒95%的髖部骨折由跌倒引起，5%的跌倒會引起骨折；T2DM患者的跌倒風險比非糖尿病患者高1.19倍，用胰島素治療的T2DM患者的跌倒風險更是高2~3倍。1.DeandreaS,LucenteforteE,BraviF,etal.Riskfactorsforfallsincommunity-dwellingolderpeople:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Epidemiology,2010,21(5):658-668.2.王覃，陳德才。糖尿病對骨質疏松癥的影響及其機制。中華糖尿病雜志2016年1月第8卷第1期.3.SCHWARTZ

AV,DiabetesCare25:1749–1754,2002跌倒頻率（每年人）跌倒的相對危險度（RR）糖尿病性骨質疏松癥的診治02糖尿病性骨質疏松癥的臨床表現(xiàn)糖尿病與骨折糖尿病性骨質疏松癥的診斷糖尿病性骨質疏松癥的防治DO臨床表現(xiàn)以腰背痛多見，占疼痛患者的70%～80%。一般骨量丟失20%以上即發(fā)生骨折。骨折發(fā)生頻率最高的部位是脊椎、髖部和前臂遠端。發(fā)生一次脆性骨折后，再次發(fā)生風險明顯增加。身高縮短和駝背，脊柱畸形和伸展受限。

脆性骨折脊柱變形疼痛脊椎髖部前臂遠端原發(fā)性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2017年1、糖尿病病史：病程在10年以上的糖尿病患者著重考慮骨松的存在。2、臨床表現(xiàn)：腰背疼痛、乏力、駝背、身材變矮、骨折等；有的可無癥狀。有的伴有尿鈣升高;血糖、堿性磷酸酶（ALP）值升高。DO診斷DO診斷3、基于骨密度測定或脆性骨折的診斷符合以下三條中之一者：（1）髖部或椎體脆性骨折（2）中軸骨骨密度或橈骨遠端1/3骨密度的Ｔ-值≤2.5（DXA測量）（3）骨密度測量符合低骨量(-2.5<Ｔ-值<-1.0)＋肱骨近端、骨盆或前臂遠端脆性骨折注：脆性骨折是指受到輕微創(chuàng)傷或日?；顒又屑窗l(fā)生的骨折DO診斷4、排除繼發(fā)性骨質疏松T2DM骨質疏松更多是綜合因素的影響對于糖尿病患者應該關注骨質疏松，盡早預防對于兒童、絕經(jīng)前女性和50歲以下男性，其骨密度水平的判斷建議用同種族的Ｚ-值表示Z-值＝(骨密度測定值－同種族同性別同齡人骨密度均值)/同種族同性別同齡人骨密度標準差將Z-值≤-2.0視為"低于同年齡段預期范圍"或低骨量DO的治療原則控制糖尿病(首要/關鍵）：降糖治療平穩(wěn)降糖降低糖尿病相關并發(fā)癥糖尿病合并骨質疏松癥的HbA1c目標值與無骨質疏松癥的糖尿病患者類似；避免嚴重低血糖；選擇對骨代謝影響較小的降糖藥物（比如二甲雙胍），尤其慎用噻唑烷二酮類藥。其他參照原發(fā)性骨質疏松癥的治療

需注意：藥物治療不能影響病人的糖耐量；1.EfficacyofOsteoporosisTherapiesinDiabeticPatients.CalcifTissueInt.2017Feb;100(2):165-173.2.王覃，陳德才。糖尿病對骨質疏松癥的影響及其機制。中華糖尿病雜志2016年1月第8卷第1期原發(fā)性骨質疏松的防治策略調整生活方式：飲食、運動、特別強調防止跌倒等；骨健康基本補充劑：鈣劑和維生素D；鈣劑：成人800mg/d；

>50歲人群1000-1200mg/d；中國飲食實際含鈣量較低（400mg/d），碳酸鈣（元素鈣含量比例最高）、枸櫞酸鈣（適宜胃酸缺乏、腎結石患者）不建議超大劑量；高鈣血癥和高鈣尿癥時應避免使用。維生素D：普通成人：400IU/d；65歲以上：推薦攝入量600IU/d；骨質疏松癥患者：800-1200IU/d?？构琴|疏松藥物干預康復運動原發(fā)性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2017年抗骨質疏松藥物干預（一）具備以下情況之一者，需考慮藥物治療：原發(fā)性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2017年（二）藥物選擇：抗骨質疏松藥物干預原發(fā)性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2017年明顯提高骨密度，降低骨折風險；總體安全性較好，但有以下幾點需關注：雙磷酸鹽類（Bisphosphonates）-指南推薦一線用藥胃腸道反應流感樣不良反應腎功能下頜骨壞死心房纖顫非典型性骨折口服雙膦酸鹽輕度上腹疼痛反酸等食管炎胃潰瘍癥狀無肌酐清除率<35ml/分不用罕見對患有嚴重口腔疾病或需要接受牙科手術的患者不建議不確定長期應用，非典型性骨折的少數(shù)報道，確切原因尚不清楚靜脈雙膦酸鹽無一過性發(fā)熱、骨痛、肌痛，3天后緩解1.BlackDM,CummingsSR,KarpfD,etal.Lancet,1996,348:1535-1541.

2.DelmasPD,ReckerRR,ChesnutCHIII,etal.OsteoporosInt,2004,15:792-798.3.HarrisST,WattsNB,GenantHK,etal.JAmMedAssoc,1999,282:1344-1352.

4.McClungMR,GeusensP,MillerPD,etal.NEnglJMed,2001,344:333-340.5.BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.NEnglJMed,2007,356(18):1809-1822.6.K.W.Lyles,C.S.Colón-Emeric,J.S.Magaziner,e.a.NEnglJMed2007;357:1799-8097.原發(fā)性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2017年長期安全性:使用唑來膦酸6年的臨床研究數(shù)據(jù)顯示總體安全性良好。唑來磷酸治療骨質疏松癥033.綱要的再次完善1.資料的搜集年代：1970198019902000唑來膦酸-獨特的雙氮結構與骨組織結合更強R.GRAHAMG.RUSSELL,.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL.Pediatrics.2007,119Suppl2:S150-S162.R.GRAHAMG.RUSSELL,.OsteoporosInt(2008)19:733–759雙磷酸鹽衍生結構

R1主要參與雙膦酸鹽與骨礦化基質的結合；R2決定了其抗骨吸收活性唑來膦酸R1側鏈是羥基，R2側鏈具有獨特的含雙氮咪唑雜環(huán)結構：該結構使得藥物與骨表面的結合力更強，很少的藥物劑量就可達到強大的抗骨吸收作用依替膦酸氯屈膦酸帕米膦酸阿倫膦酸利塞膦酸依班膦酸唑來膦酸焦磷酸鹽基礎結構雙膦酸藥物藥理作用機制釋放以及細胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活躍的部位濃集BoneBone喪失骨吸收能力BPBPBPBP雙膦酸鹽藥物療效強弱取決于藥物對破骨細胞FPP合成酶抑制作用強弱藥物與骨組織表面結合力強弱雙膦酸鹽藥物療效持續(xù)性取決于藥物經(jīng)過代謝循環(huán)再次被骨組織利用藥物在骨組織的局部循環(huán)BP=bisphosphonatesCourtesyofProfessorM.Rogers.藥物在骨組織的循環(huán)使唑來膦酸具有長久療效31高吸附力的雙膦酸藥物在骨組織中很少彌散，停留在骨組織表面BPBPBPBP被破骨細胞吸收的藥物通過循環(huán)后再吸附作用BP局部低脫離BP迅速吸收R.G.G.Russell/Bone40(2007)S21–S25注射后幾個月內組織液中仍可檢測到雙膦酸類藥物獨特雙氮結構使唑來膦酸與骨礦鹽具有強大結合力，從而具有更長作用周期:唑來膦酸治療3年顯著降低患者骨折風險（HORIZON-PFT）BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.NEnglJMed.2007,356(18):1809-1822.

唑來膦酸治療3年顯著降低患者椎體、髖部以及非椎體骨折風險，與安慰劑相比形態(tài)學椎體骨折風險降低70%、新發(fā)髖部骨折風險唑顯著降低41%

；非椎體骨折顯著降低25%、臨床椎體骨折風險顯著降低77%；臨床骨折風險顯著降低33%，多發(fā)性形態(tài)學椎體骨折風險下降89%。

唑來膦酸注射液（依固）：一年一次，使用方便，性價比高相對于口服雙磷酸鹽，66%-79%患者更愿選擇1年1次注射唑來膦酸，主要原因是口服頻繁用藥增加系統(tǒng)不良反應風險且患者依從性差。1.口服用藥前和用藥后30-60分鐘需禁食且用藥后需直立半小時；2.口服雙膦酸鹽頻繁用藥長期停留于血液循環(huán)系統(tǒng)而使患者產(chǎn)生其他系統(tǒng)不良反應；3.口服雙膦酸鹽停藥率較高（1年42%，5年76%），患者依從性差，影響療效；相對于原研唑來膦酸，依固同品同質且減輕醫(yī)保壓力，降低患者經(jīng)濟負擔，患者依從性高。1.依固與原研唑來膦酸含量和雜質含量無差異；2.依固年治療費用1649元，原研唑來膦酸2865，阿倫磷酸2811元RajCarmona，etal.PatientPreferenceandAdherence2009(3):189-190唑來膦酸注射液（依固）“POWER”研究介紹項目簡介——項目概況研究名稱：國產(chǎn)唑來膦酸注射液（依固）對比原研唑來膦酸注射液（密固達）治療絕經(jīng)后骨質疏松癥的有效性和安全性的多中心、隨機、開放、平行對照臨床研究研究目的：以原研唑來膦酸注射液（密固達）為對照藥，評價國產(chǎn)唑來膦酸注射液（依固）治