天然產(chǎn)物(−)-Daphenylline的全合成

導(dǎo)讀近日，報道了11步反應(yīng)完成Daphniphyllum生物堿Daphenylline的全合成。其中關(guān)鍵步驟涉及1）脫芳構(gòu)化的Buchner環(huán)加成(dearomativeBuchnercycloaddition)構(gòu)建雙環(huán)[4.1.0]庚烷核心骨架；2）thia-Paternò-Büchi[2+2]光環(huán)加成(thia-Paternò–Büchi[2+2]photocycloaddition)引入硫雜環(huán)丁烷；3）立體定向thietane還原(stereospecificthietanereduction)實(shí)現(xiàn)季碳立體中心甲基的組裝正文逆合成分析是復(fù)雜分子合成計劃的核心內(nèi)容。從目標(biāo)化合物開始，根據(jù)其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的降低，進(jìn)而對可能鍵的斷裂來進(jìn)行分類，并最終揭示足夠簡單和商業(yè)可用的起始原料。自Corey引入以來，逆合成分子框架已適應(yīng)于逆向合成算法，并且該算法在天然產(chǎn)物和藥學(xué)相關(guān)靶標(biāo)的計算機(jī)輔助合成計劃(computer-aidedsynthesisplanning)(CASP)工具方面具有極大的價值。雖然CASP工具中簡單的復(fù)雜性評分功能已被證明足以滿足中等合成難度的目標(biāo)，但網(wǎng)絡(luò)分析的應(yīng)用對于在高度復(fù)雜的環(huán)境中識別最佳逆合成斷開仍然特別有用。網(wǎng)絡(luò)分析可識別最大橋接環(huán)作為分子拓?fù)渲械膹?fù)雜性位點(diǎn)，進(jìn)而最大限度地簡化斷開，從而成為開發(fā)合成復(fù)雜天然產(chǎn)物有效途徑的起點(diǎn)。近些年來，實(shí)現(xiàn)了多個Daphniphyllum生物堿的全合成(Figure1A)。Daphniphyllum生物堿在有機(jī)化學(xué)中有著豐富的歷史，并且以此該類天然產(chǎn)物為目標(biāo)開發(fā)了多種合成策略和方法。特別是，在Daphniphyllumlongeracemosum的果實(shí)中發(fā)現(xiàn)的Daphenylline(1)，自分離以來已被合成。近日，報道了11步反應(yīng)完成Daphniphyllum生物堿Daphenylline的全合成，并發(fā)表于J.Am.Chem.Soc.上。天然產(chǎn)物(?)-Daphenylline是唯一一個具有苯環(huán)6/6/6/5/7/5六環(huán)稠合的。Daphniphyllum生物堿，分子中具有氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷結(jié)構(gòu)單元，6個手性中心，其中一個是全碳的季碳中心。基于(?)-Daphenylline的骨架，作者對Daphenylline(1)進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)分析（Figure1B），即以Corey的規(guī)則確定了最大限度橋接的苯并稠合A-環(huán)。逆合成分析，C1-C2鍵的斷開會消除所有橋接基序，使碳骨架僅由稠合五環(huán)中間體(7)組成，其五環(huán)中間體可通過陽離子芳基化轉(zhuǎn)化為daphenylline(1)。其具體過程如下，即從商業(yè)吡啶(11)和苊(12)經(jīng)吡啶去芳構(gòu)化的芳基化制備α-芳基化哌啶酮(10)，(10)通過脫芳構(gòu)化的Buchner環(huán)加成構(gòu)建關(guān)鍵中間體(9)。(9)通過6π-電開環(huán)構(gòu)建含有α，β-不飽和內(nèi)酰胺(8)，(8)通過共軛加成可以安裝所需的全碳季中心合成五環(huán)中間體(7)。最后，(7)通過陽離子芳基化轉(zhuǎn)化為daphenylline(1)。首先，作者對天然產(chǎn)物Daphenylline(1)的消旋體進(jìn)行了相關(guān)的合成，如Scheme1所示。其次，作者利用Rh介導(dǎo)的不對稱1,4-共軛加成反應(yīng)成功[12]實(shí)現(xiàn)了芳基鋅試劑26與二氫吡啶酮25的1,4-加成構(gòu)建了手性化合物16的前體27，如Scheme2所示。即以(S,S)-Ph-BPE是最優(yōu)配體，可以60%的產(chǎn)率和99%

ee獲得27。此外，27通過衍生化來進(jìn)一步確定其絕對構(gòu)型。隨后，27經(jīng)過甲基化、Pd/C脫Cbz即可以93%

ee對映選擇性獲得手性中間體(16)。最后，(16)可實(shí)現(xiàn)(?)-1。最后，鑒于thietane

20的還原反應(yīng)特殊的非對映選擇性及其在合成1中的關(guān)鍵作用，作者對此步反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的研究，如Scheme3所示。即用LiAlH4處理20，隨后用HCl淬滅得硫醇30，進(jìn)而表明該硫醇是在RaneyNi脫硫之前原位形成的。另外一方面給，作者使用LiAlD4進(jìn)行了同位素標(biāo)記研究，得到了脫硫后的三氘化合物31，其C21甲基含有兩個氘原子(由硫酮還原產(chǎn)生)，但但內(nèi)酰胺羰基的C6α位也被氘化。綜上，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理，即LiAlH4攻擊硫烷20上的環(huán)張力的硫原子得到烯醇32，烯醇32在“reduction-rebound”機(jī)制過程中被懸浮的硫醇發(fā)生動力學(xué)質(zhì)子化。thio-orthoformate徹底還原為30后，用雷尼鎳脫硫得到21。該轉(zhuǎn)化最終通過兩個步驟實(shí)現(xiàn)了不飽和內(nèi)酰胺8的形式化氫甲基化，此過程是由thia-Paternò-Büchi[2+2]光環(huán)加成和LiAlH4介導(dǎo)的reduction-rebound轉(zhuǎn)化的立體特異性來實(shí)現(xiàn)的。總結(jié)：報道了11步反應(yīng)完成Daphniphyllum生物堿Daphenylline的全合成。其中關(guān)鍵步驟涉及1）脫芳構(gòu)化的Buchner環(huán)加成(dearomativeBuchnercycloaddition)構(gòu)建雙環(huán)[4.1.0]庚烷核心骨架；2）thia-Paternò-Büchi[2+2]光環(huán)加成(thia-Pa