天然產(chǎn)物(+)-Hunterine A的全合成

導(dǎo)讀近日，首次報道了天然產(chǎn)物(?)-HunterineA對映選擇性全合成。其中關(guān)鍵步驟涉及1）對稱二酮的的不對稱催化去對稱化(catalyticasymmetricdesymmetrizationofasymmetricaldiketone)、Beckmann重排來構(gòu)建5,6-α-氨基酮(Beckmannrearrangementtoconstructa5,6-α-aminoketone)、乙烯基親核試劑和手性酮的1,2-加成(1,2-additionjoinsavinyldianionnucleophileandtheenantioenrichedketone)、氮雜-Cope/

Mannich反應(yīng)(aza-Cope/Mannichreaction)和疊氮化物-烯烴的偶極環(huán)加成(azide-olefindipolarcycloaddition)構(gòu)建五元環(huán)正文單萜吲哚生物堿(Monoterpeneindolealkaloids，MIAs)是一類結(jié)構(gòu)多樣的天然產(chǎn)物。由于其復(fù)雜多樣的生物活性，幾十年來一直受到合成化學(xué)家廣泛的關(guān)注。該家族分子骨通常以與各種重排萜烯單元結(jié)合的吲哚或吲哚啉片段為特征(Figure1)。然而，已經(jīng)分離含有少量含有重排的吲哚單元的MIAs，其中C2-C7鍵發(fā)生斷裂

(碳編號遵循分子分離時給出的編號)。目前，科學(xué)家已經(jīng)利用優(yōu)雅的全合成方法完成了MIA家族成員中許多分子的全合成，包括那些含有C2-C7吲哚斷裂的方法法。天然產(chǎn)物(?)-HunterineA(1)是由中國科學(xué)家]及其同事于2019年從HunteriaZeylanica中分離獲得(Figure1)，其屬于一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的單帖吲哚生物堿，其中N1-C2的吲哚鍵發(fā)生斷裂(Figure1)。除此之外，該分子對HepG2肝癌細(xì)胞系(35μM)具有中等的細(xì)胞毒活性。迄今為止，僅分離出一種結(jié)構(gòu)相關(guān)的天然產(chǎn)物，并且沒有合成這兩種生物堿的報道。

(?)-HunterineA(1)含有橋聯(lián)氮雜雙環(huán)[4.3.1]癸烷核心骨架，并且還具有N1和C18醇的不和諧氧化模式(dissonantoxidationpattern)以及C19立體化學(xué)等特點(diǎn)?；谄涮厥獾墓羌?，作者對(?)-HunterineA(1)進(jìn)行了相關(guān)的逆合成分析(Scheme1A)，即對稱二酮6經(jīng)去對稱化和重排來構(gòu)建砌塊5，4和5通過匯聚式和非對映選擇性1,2-加成反應(yīng)制備砌塊3。隨后，3經(jīng)aza-Cope/Mannich重排反應(yīng)獲得中間體2。最后，2經(jīng)過后期官能團(tuán)修飾完成天然產(chǎn)物(?)-HunterineA(1)的全合成。基于1中不含吲哚，C7全碳四元中心不可使用其他相關(guān)MIAs的合成策略，后者通常采用Fischer吲哚合成和親核吲哚烷基化(方案1B)等策略。首先，作者以不對稱氫化對對稱二酮6的去對稱化進(jìn)行了篩選，如Table1所示。即對Noyori的轉(zhuǎn)移氫化條件進(jìn)行改良，以RuCl(mesitylene)(R,R-TsDPEN)作為催化劑，在(5:2)甲酸/三乙胺混合物實(shí)現(xiàn)了對稱二酮6的去對稱化，并且內(nèi)消旋二醇11對反應(yīng)有明顯的手性拆分，進(jìn)而提高10的對映體純度。另外一方面，作者對aza-Cope/Mannich反應(yīng)進(jìn)行了嘗試，如圖Scheme3，即用AgNO3處理aniline

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發(fā)生aza-Cope/Mannich反應(yīng)形成吲哚亞胺

23，23用NaBH4

處理，然后Pd/C還原雙鍵，三步完成了(?)-aspidospermidine的合成。天然產(chǎn)物(?)-HunterineA(1)的全合成步驟，如Scheme2所示。最后，作者對C19-epi-20和20中的三氮唑光解作用獲得不同的反應(yīng)性，如Scheme4所示。即以苯為溶劑，用乙酸處理三唑啉

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成功生成了O-乙酰基-hunterineA，而用乙酸處理C19-epi-20通過中間體25以55%的收率形成亞胺26，并沒有生成C19-O-乙?；?hunterineA的差向異構(gòu)體。綜上，作者推測反應(yīng)性差異與各個氮原子在空間的結(jié)構(gòu)有關(guān)，即錐度的屬性。20晶體結(jié)構(gòu)中相關(guān)鍵角的總和表明氮原子為45%錐體，而在C19-epi-20中，氮原子僅為9%錐體?？偨Y(jié)：其中關(guān)鍵步驟涉及1）對稱二酮的的不對稱催化去對稱化(catalyticasymmetricdesymmetrizationofasymmetricaldiketone)、Beckmann重排來構(gòu)建5,6-α-氨基酮(Beckmannrearrangementtoconstructa5,6-α-aminoketone)、乙烯基親核試劑和手性酮的1,2-加成(1,2-additionjoinsavinyldianionnucleophileandtheenantioenrichedke