卵巢癌診治指南2022版

1卵巢癌診治指南2022最新版（2022年版）一、概述在我國，卵巢癌年發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3位，位于子宮頸癌和子宮體惡性腫瘤之后，呈逐年上升的趨勢，而病死率位于女性生殖道惡性腫瘤之首，是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤。卵巢惡性腫瘤包括多種病理類型，其中最常見的是上皮性癌，約占卵巢惡性腫瘤的80%，其次是惡性生殖細胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤，各約占10%和5%，本診治指南主要針對卵巢上皮性癌和惡性生殖細胞腫瘤。輸卵管癌和原發(fā)腹膜癌發(fā)病率低，其生物學(xué)行為與卵巢上皮性癌類似，診治原則可參照卵巢上皮性癌診療指南。對于本指南未涵蓋的臨床病例，建議主管醫(yī)師根據(jù)患者情況，給予合理的個體化治療，鼓勵參加臨床試驗。二、診斷技術(shù)和應(yīng)用卵巢深處盆腔，卵巢病變處于早期時常無特異臨床癥狀，因出現(xiàn)癥狀就診時，70%的患者已處于晚期。因此卵巢癌的早期診斷具有重大意義?？墒乾F(xiàn)有基于普通人群的研究資料顯示，無論是糖類抗原（carbohydrateantigen，CA）125、經(jīng)陰道超聲單獨篩查還是二者聯(lián)合，均不能達到滿意的篩查效果。對于普通人群的篩查方法，還需要進一步的探索。2流行病學(xué)統(tǒng)計結(jié)果表明普通婦女一生中患卵巢癌的風(fēng)險僅為1%左右。而卵巢癌具有一定的遺傳性和家族聚集特征，目前已知與卵巢癌相關(guān)的遺傳易感基因約有20個，其中以乳腺癌易感基因（breastcancersusceptibilitygene，BRCA）影響最為顯著。BRCA1和BRCA2胚系突變攜帶者在一生之中發(fā)生卵巢癌的累積風(fēng)險分別達54%和23%，是卵巢癌的高危人群。對于BRCA1/2胚系突變攜帶者，推薦從30～35歲起開始定期行盆腔檢查、血CA125和經(jīng)陰道超聲的聯(lián)合篩查。BRCA1/2胚系突變的篩查可采外周血或唾液標(biāo)本通過二代測序的方法進行檢測。這兩個基因突變的檢測，不但有助于確定卵巢癌的高危個體，對于卵巢癌患者兼有預(yù)測預(yù)后和指導(dǎo)治療藥物選擇的意義（詳見靶向治療部分）。此外，還有林奇綜合征、利–弗勞梅尼綜合征家族的女性都是卵巢惡性腫瘤的高危人群，需要檢測的基因還包括ATM、RAD51C、RAD51D、MLH1、MSH2、MSH6、PSM2、EPCAM、STK11等。對于家族史比較明顯但無法判斷屬于哪種遺傳性綜合征的情況，可考慮行遺傳相關(guān)的多基因檢測。檢測結(jié)果應(yīng)咨詢相關(guān)醫(yī)師，在發(fā)病風(fēng)險、篩查方法以及診斷和治療方面得到相應(yīng)的指導(dǎo)。3卵巢上皮癌多見于絕經(jīng)后女性。由于卵巢深居盆腔，卵巢上皮性癌早期癥狀不明顯，往往是非特異性癥狀，難以早期診斷，約2/3的卵巢上皮性癌患者診斷時已是晚期。晚期時主要因腫塊增大或盆腹腔積液而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，表現(xiàn)為下腹不適、腹脹、食欲下降等，部分患者表現(xiàn)為短期內(nèi)腹圍迅速增大，伴有乏力、消瘦等癥狀。也可因腫塊壓迫出現(xiàn)大小便次數(shù)增多的癥狀。出現(xiàn)胸腔積液者可有氣短、難以平臥等表現(xiàn)。卵巢惡性生殖細胞腫瘤常見于年輕女性，臨床表現(xiàn)與上皮癌有所不同，早期即出現(xiàn)癥狀，除腹部包塊、腹脹外，?？梢蚰[瘤內(nèi)出血或壞死感染而出現(xiàn)發(fā)熱，或因腫瘤扭轉(zhuǎn)、腫瘤破裂等而出現(xiàn)急腹癥的癥狀。約60%～70%的患者就診2.體征臨床查體可發(fā)現(xiàn)盆腔包塊、或可捫及子宮直腸陷凹結(jié)節(jié)。上皮性癌多為雙側(cè)性、囊實性或?qū)嵭?，結(jié)節(jié)不平感，多與周圍粘連。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時可在腹股溝、鎖骨上等部位捫及腫大的淋巴結(jié)。惡性生殖細胞腫瘤95%以上為單側(cè)性。合并大量腹水者腹部檢查時移動性濁音陽性。（三）輔助檢查。1.腫瘤標(biāo)志物檢查4血CA125、人附睪蛋白4（humanepididymisprotein4，HE4）是卵巢上皮癌中應(yīng)用價值最高的腫瘤標(biāo)志物，可用于輔助診斷、療效監(jiān)測和復(fù)發(fā)監(jiān)測。（1）CA125：最為常用的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，尤其是漿液性癌的首選腫瘤標(biāo)志物。CA125的陽性率與腫瘤分期、組織學(xué)類型有關(guān)，晚期、漿液性癌患者的陽性率顯著高于早期及非漿液性癌患者（早期卵巢癌的陽性率約43.5%~65.7%，晚期卵巢癌的陽性率約84.1%～92.4%）。有研究發(fā)現(xiàn)，CA125在絕經(jīng)后人群的應(yīng)用價值更高，在絕經(jīng)后人群中，CA125診斷卵巢癌的敏感性（79.1%～90.7%）和特異性（79.1%～89.8%）均優(yōu)于絕經(jīng)前人群（敏感性69.8%~87.5%，特異性63.3%～85.7%）。外科手術(shù)或化療后，87%～94%的卵巢癌病例中血CA125濃度與疾病進程相關(guān)性較好，可提示腫瘤的進展或消退。有研究認為滿意減瘤術(shù)后，7天內(nèi)CA125可下降到最初水平的75%以下。（2）HE4：HE4是近10余年來應(yīng)用于臨床的腫瘤標(biāo)志物，其對卵巢癌的診斷特異性（約90%～95%）高于CA125（76.6%～86.5%）。HE4水平不受月經(jīng)周期及絕經(jīng)狀態(tài)的影響，在絕經(jīng)前人群中，其診斷卵巢癌的特異性（3）ROMA指數(shù)：ROMA指數(shù)是將CA125和HE4的血清濃度與患者絕經(jīng)狀態(tài)相結(jié)合的一個評估模型，其值取決于CA125、HE4的血清濃度、激素和絕經(jīng)狀態(tài)。研究顯示，對于絕經(jīng)前的患者，ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的敏感性），（80.4%～88.8%），而在絕經(jīng)后的患者中，其敏感性約為90.6%（87.4%～93.0%），特異性約為79.4%（73.7%~84.2%）。（4）其他：卵巢惡性生殖細胞腫瘤相關(guān)的標(biāo)志物包括：甲胎蛋白（alpha-fetalprotein，AFP），升高可見于卵黃囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤；人絨毛膜促性腺激素(β-humanchorionicgonadotrophichormone，β-hCG），升高見于卵巢非妊娠性絨毛膜癌；神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE），升高見于未成熟畸胎瘤或伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的腫瘤；乳酸脫氫酶（lacticaciddehydrogenase，LDH），升高常見于無性細胞瘤；CA19-9，升高常見于未成熟或成熟畸胎瘤。其他卵巢上皮腫瘤標(biāo)記物還包括：CA199，升高常見于黏液性卵巢癌或某些交界性腫瘤，或胃腸道轉(zhuǎn)移性卵巢癌；癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA），升高常見于胃腸道轉(zhuǎn)移性卵巢癌。當(dāng)無法明確卵巢腫瘤性質(zhì)時，可結(jié)合上述多種腫瘤標(biāo)志物進行初步判斷與鑒別。2.影像學(xué)檢查卵巢癌的主要影像學(xué)檢查方法包括超聲檢查（經(jīng)陰道或經(jīng)腹超聲）、CT、MRI等，可以明確腫瘤形態(tài)、侵犯范。6圍等，有助于定性診斷；如懷疑有鄰近器官受侵和遠處轉(zhuǎn)移，可相應(yīng)行胃腸造影檢查、靜脈尿路造影檢查和胸部CT檢查等。綜合應(yīng)用上述影像學(xué)檢查方法，可實現(xiàn)對卵巢癌的術(shù)前臨床分期、術(shù)后隨診觀察和治療后療效監(jiān)測。（1）超聲檢查：超聲檢查是卵巢癌篩查的首選檢查方法，可明確卵巢有無占位性病變，判斷腫瘤的良惡性。腫瘤形態(tài)學(xué)特征是超聲鑒別卵巢腫瘤良惡性的主要標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)陰道超聲檢查（transvaginalsonography，TVS）探頭接近卵巢，圖像分辨率高，不受肥胖及腸氣干擾，對卵巢癌的診斷有更高的敏感性和特異性。沒有性生活史的女性可采用經(jīng)直腸超聲。經(jīng)腹超聲是陰道超聲的重要補充，比如腫瘤過大，陰道超聲無法獲得整個腫瘤的視野。此外，經(jīng)腹超聲還可以評估卵巢癌對周圍臟器的侵犯、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹腔種植轉(zhuǎn)移情況，如有無輸尿管擴張、腹水、腹膜種植。彩色多普勒有助于卵巢腫瘤良惡性的鑒別，同良性腫瘤相比，卵巢惡性腫瘤表現(xiàn)為更高的峰值流速、更低的血流阻力指數(shù)。超聲造影可見觀察腫瘤內(nèi)部血供情況，特別是與微血管的顯示優(yōu)于多普勒，有利于鑒別診斷及療效評價，特別是抗血管生成等分子靶向藥物的療效評價。另外可以用超聲微泡對比劑介導(dǎo)靶向藥物及基因治療。超聲用于治療后定期隨訪，廉價、無輻射是其最大的優(yōu)勢，重點觀察肝脾臟有無轉(zhuǎn)移、雙腎有無積水、腹膜有7無種植、有無腹水、陰道殘端及周圍有無新出現(xiàn)病灶、髂血管旁有無淋巴管囊腫及其進展情況，髂血管旁、腹膜后淋巴結(jié)、鎖骨上及腹股溝淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。另外老年或病情嚴(yán)重患者，需心臟超聲檢測心功能，血管超聲檢測深靜脈血栓等并發(fā)癥，超聲造影可協(xié)助鑒別瘤栓與血栓。超聲介入方面，對于預(yù)計難以滿意減瘤或患者體弱難以耐受大手術(shù)的患者，可選擇超聲引導(dǎo)下穿刺獲取細胞學(xué)或病理學(xué)診斷。穿刺部位可選擇盆腔腫瘤、增厚的大網(wǎng)膜、腹膜等部位。另外盆底腹膜增厚明顯者，可經(jīng)陰道或直腸超聲引導(dǎo)下穿刺活檢。但需要指出的是，對于術(shù)前綜合影像評估無明確轉(zhuǎn)移的孤立性卵巢腫瘤，尤其是可疑早期卵巢癌者，需謹(jǐn)慎選測穿刺活檢，原因是避免因穿刺導(dǎo)致的醫(yī)源性腫瘤播散。（2）腹盆腔CT：腹盆腔CT是卵巢癌最常用的檢查方法，可觀察病變內(nèi)微小脂肪、鈣化，有助于對卵巢生殖細胞來源腫瘤的檢出；CT掃描速度快，一次屏氣即可同時完成對腹部和盆腔的掃描，對于評價腫瘤的范圍及腹膜轉(zhuǎn)移有重要價值，可輔助臨床分期，為首選檢查方法。在患者沒有對比劑禁忌的情況下應(yīng)行增強掃描。上皮性卵巢癌原發(fā)灶的CT影像多表現(xiàn)為盆腔或下腹部不規(guī)則形或分葉狀囊實性腫瘤，囊壁及囊內(nèi)間隔薄厚不一，可伴結(jié)節(jié)狀、乳頭狀突起；實性部分形態(tài)不規(guī)則、密度不均勻，增強掃描呈不均勻強化。腹水及腹膜、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移在卵巢癌中常見，CT8影像上可表現(xiàn)為網(wǎng)膜區(qū)扁平樣、餅狀軟組織腫塊，密度不均，邊緣不規(guī)則，界線不清。腹膜轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為腹腔內(nèi)、肝、脾、結(jié)腸等臟器表面不規(guī)則軟組織結(jié)節(jié)及腫塊等。但CT對于早期卵巢癌、卵巢形態(tài)未發(fā)生顯著改變者敏感性較低。（3）盆腔MRI：軟組織分辨率高，其多參數(shù)、動態(tài)增強掃描可顯示病變的組織成分性質(zhì)和血流動力學(xué)特點，對于脂肪、出血等成分的觀察具有優(yōu)勢，其鑒別卵巢良惡性腫瘤的準(zhǔn)確度可達到83%～91%；MRI有助于確定盆腔腫塊起源，并輔助CT進行卵巢癌的術(shù)前分期。卵巢癌原發(fā)灶的MRI影像特點與CT相似，以囊實性腫塊、不規(guī)則囊壁及分隔、乳頭結(jié)節(jié)及不均勻強化為主要特點，但MRI掃描范圍有限，且對因運動引起的位移敏感，因此對腹膜轉(zhuǎn)移和大量腹水患者顯示效果不如CT，可作為腹盆腔CT的有效補充。盆腔動態(tài)增強MRI延遲期聯(lián)合彌散加權(quán)成像可輔助臨床對患者行腫瘤原發(fā)灶減滅術(shù)的術(shù)前評價；結(jié)合臨床血清腫瘤標(biāo)志物CA125檢測，可對卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)進行評（4）單光子發(fā)射計算機體層攝影（singlephotonemissioncomputedtomography，SPECTSPECT全身骨顯像有助于卵巢癌骨轉(zhuǎn)移的診斷，全身骨顯像提示骨可疑轉(zhuǎn)移時，對可疑部位可增加斷層融合顯像或MRI、CT等檢查進一步驗證。（5）正電子發(fā)射計算機體層成像（positronemissiontomography-computedtomography，PET-CTPET-CT是先進的功能影像學(xué)檢查手段，能夠反應(yīng)病灶的代謝狀況，治療前PET-CT顯像有助于卵巢癌良惡性的鑒別診斷，有利于發(fā)現(xiàn)隱匿的轉(zhuǎn)移灶，使分期更準(zhǔn)確；PET-CT同步增強CT掃描有利于小病灶的檢出。但PET-CT價格仍較高，并不推薦為常規(guī)檢查。主要用于常規(guī)影像學(xué)檢查診斷分期不明確，有可能影響治療方案、治療后評價療效或復(fù)發(fā)后確定轉(zhuǎn)移范圍等情況。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南，對于下列情況，如臨床認為需要，可推薦使用PET-CT：①盆腔腫物良惡性難以鑒別時；②卵巢上皮來源腫瘤治療結(jié)束后隨訪監(jiān)測；③惡性生殖細胞腫瘤及惡性性索間質(zhì)腫瘤，隨訪過程中出現(xiàn)典型癥狀、體檢發(fā)現(xiàn)異?；蚰[瘤標(biāo)志物升高；④I期2、3級及Ⅱ~Ⅳ期的未成熟畸胎瘤、任意期別的胚胎性腫瘤、任意期別的卵黃囊瘤和Ⅱ~Ⅳ期的無性細胞瘤化療后的隨訪3.細胞學(xué)和組織病理學(xué)檢查大多數(shù)卵巢惡性腫瘤合并腹腔或胸腔積液，行腹腔或胸腔積液細胞學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)癌細胞。組織病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。對于臨床高度可疑為晚期卵巢癌的患者，腹腔鏡探查活檢術(shù)不但可以獲得組織標(biāo),本，還可以觀察腹盆腔內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移分布的情況，評價是否可能實現(xiàn)滿意減瘤手術(shù)。在盆腔腫塊患者中需排除胃腸道原發(fā)腫瘤卵巢轉(zhuǎn)移者，尤其相對年輕，血清CEA升高顯著的患者需行胃腸鏡檢查，排除胃腸道轉(zhuǎn)移性腫瘤。5.腹腔鏡檢查作為一種微創(chuàng)性手術(shù)，對于部分盆腔包塊、腹水患者需排除盆腔炎性包塊或結(jié)核性腹膜炎時，可行腹腔鏡探查活檢，避免不必要的開腹手術(shù)。腹盆腔探查還可用于判斷能否實現(xiàn)滿意的減瘤手術(shù)（詳見治療部分）。三、鑒別診斷臨床上發(fā)現(xiàn)盆腔包塊時，需與以下疾病相鑒別。（一）子宮內(nèi)膜異位癥。此病也可形成盆腔包塊伴血清CA125升高。但此病常見于育齡期女性，可有繼發(fā)性、漸進性痛經(jīng)、不孕等，血CA125多為輕中度升高，查體可伴有盆底、骶韌帶觸痛性（二）盆腔炎性包塊。盆腔炎癥也可形成囊實性或?qū)嵭园鼔K，與卵巢癌相似，多伴有血CA125上升。盆腔炎性包塊患者往往有人工流產(chǎn)術(shù)、宮內(nèi)節(jié)育器放置或取出、產(chǎn)后感染或盆腔炎等病史。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、下腹痛等，雙合診檢查觸痛明顯，抗炎治療有效后包塊縮小，CA125下降。（三）卵巢良性腫瘤。良性腫瘤常發(fā)生于單側(cè)，活動度較好，表面光滑，包膜完整。患者一般狀況較好，CA125正?；騼H輕度升高。影像學(xué)多表現(xiàn)為壁光滑的囊性或?qū)嵭园鼔K，一般無明顯腹盆腔積液。（四）盆腹腔結(jié)核?；颊叱Ｓ薪Y(jié)核病史和不孕病史，可有消瘦、低熱、盜汗等癥狀。腹膜結(jié)核合并腹水時，可合并CA125升高。有時臨床難以鑒別，腹水細胞學(xué)檢查未能查到惡性腫瘤細胞，難以明確診斷時，可考慮腹腔鏡探查明確診斷。（五）卵巢轉(zhuǎn)移性癌。消化道、乳腺原發(fā)腫瘤等可轉(zhuǎn)移至卵巢。卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤常表現(xiàn)為雙側(cè)實性或囊實性包塊。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移瘤也稱為庫肯勃瘤。鑒別診斷主要是通過臨床病史、影像學(xué)、病理及免疫組織化學(xué)染色來鑒別。四、病理分類和手術(shù)病理分期組織病理組織學(xué)檢查是卵巢癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。卵巢上皮性癌主要病理類型有：漿液性癌（70%～80%），子宮內(nèi)膜樣癌（10%）、透明細胞癌（10%）、黏液性癌（3%），除此之外，還有其他一些少見病理類型（表1）。其中漿液性癌最常見，分為低級別漿液性癌（low-gradeserouscarcinoma，LGSC）和高級別漿液性癌（high-gradeserouscarcinoma，HGSC）。在基因水平，LGSC具有高頻的KRAS和BRAF突變，但罕見TP53突變；HGSC以遺傳學(xué)高度不穩(wěn)定和幾乎所有病例皆有TP53突變?yōu)樘卣?。LGSC通常是雙側(cè)發(fā)生，鏡下有多種結(jié)構(gòu)模式，包括單個細胞和形狀不規(guī)則的小細胞巢雜亂地浸潤間質(zhì)，微乳頭或較少見的大乳頭，外圍分開的透明空隙；不同的浸潤模式通常并存。很多LGSC有并存的交界性漿液性腫瘤/非典型增殖性漿液性腫瘤成分。與HGSC相比，壞死幾乎從未檢測到，砂粒體很常見，核分裂活性很低（通常<3/10HPF）。HGSC通常由實性細胞團塊組成，有裂隙樣腔隙。常有乳頭狀、腺樣和篩狀區(qū)域，壞死常見，核大，深染和多形性，常有大的奇異形核或多核。核仁通常明顯，可能很大、嗜酸性。核分裂象很多，常有非典型核分裂象。砂粒體多少不一。卵巢生殖細胞腫瘤主要包括卵黃囊瘤、無性細胞瘤和畸胎瘤三大類，還有一些起源于單胚層的腫瘤（表1）。各種組織學(xué)類型的卵巢上皮癌在發(fā)病機制、免疫表型、突變基因和預(yù)后方面均有所不同（表2）。病理報告強調(diào)規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。內(nèi)容應(yīng)包括腫瘤大小、生長方式、病理分型、分化程度、脈管癌栓、轉(zhuǎn)移范圍等，早期癌還需明確卵巢表面或輸卵管漿膜面是否受侵等，還有免疫組化以及分子病理學(xué)指標(biāo)。此外，還可附加與卵巢癌靶向治療、生物學(xué)行為以及判斷預(yù)后等相關(guān)的分子標(biāo)志物的檢測結(jié)果，提供臨床參考?；诨蚪M學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝酶學(xué)等現(xiàn)代分子生物學(xué)新技術(shù)的檢查手段的建立和應(yīng)用，將發(fā)現(xiàn)具有更高的特異性和敏感性的分子標(biāo)志物，并可能有助于預(yù)測腫瘤的治療反應(yīng)、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)傾向以及判斷預(yù)后。表1卵巢上皮癌/生殖細胞腫瘤的組織學(xué)類型交界性Brenner瘤8020/38980/38323/3WT1-WT1-PR-WT1-卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌及其他類型卵巢惡性腫瘤采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，F(xiàn)IGO）2013年修訂的手術(shù)病理分期系統(tǒng)（表3）。ⅠⅡⅢⅣ五、治療手術(shù)和化療是卵巢惡性腫瘤治療的主要手段。極少數(shù)患者可經(jīng)單純手術(shù)而治愈，但絕大部分患者均需手術(shù)聯(lián)合化療等綜合治療。近年來，隨著藥物治療的進展，越來越多的分子靶向藥物獲批用于卵巢癌的治療。手術(shù)在卵巢惡性腫瘤的初始治療中具有重要意義，手術(shù)目的包括切除腫瘤、明確診斷、準(zhǔn)確分期、判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療。卵巢癌的初次手術(shù)包括全面的分期手術(shù)及腫瘤細胞減滅術(shù)。臨床判斷為早期的患者應(yīng)實施全面分期手術(shù)，明確最終分期。臨床判斷為中晚期患者應(yīng)行腫瘤細胞減滅術(shù)。如果術(shù)前懷疑有惡性腫瘤可能，推薦行開腹手術(shù)。近年來有腹腔鏡手術(shù)用于早期卵巢癌全面分期手術(shù)的報道，但仍有爭議。腹腔鏡在晚期卵巢癌方面的應(yīng)用主要在于明確診斷，協(xié)助判斷能否滿意減瘤。1.全面分期手術(shù)適用于臨床Ⅰ期的卵巢惡性腫瘤患者。目的在于切除腫瘤，全面手術(shù)病理分期，并在此基礎(chǔ)上評價預(yù)后、制定化療方案。手術(shù)步驟1）取下腹部縱切口，進入腹腔后，首先取腹水行細胞學(xué)檢查。若無腹水，以生理鹽水沖洗腹盆腔，取沖洗液行細胞學(xué)檢查。（2）全面仔細探查腹盆腔內(nèi)臟器，包括所有壁層腹膜表面。除可疑部位取活檢外，還應(yīng)對膀胱腹膜返折、子宮直腸陷凹、雙側(cè)結(jié)腸旁溝腹膜、膈下腹膜（也可使用細胞刮片進行膈下細胞學(xué)取樣）進行活檢。原發(fā)腫瘤若局限于卵巢，應(yīng)仔細檢查包膜是否完整。（3）切除全子宮和兩側(cè)卵巢及輸卵管，于橫結(jié)腸下切除大網(wǎng)膜以及任何肉眼可疑的病灶。手術(shù)中盡量完整切除腫瘤，避免腫瘤破裂。腫瘤所在側(cè)的骨盆漏斗韌帶應(yīng)行高位結(jié)扎以切除。（4）肉眼可疑闌尾表面或系膜腫瘤受累應(yīng)行闌尾切除。由于卵巢原發(fā)黏液性癌并不常見，所以卵巢黏液性腫瘤患者必須對消化道，包括闌尾進行全面評估，以排除消化道來源的可能。（5）雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除，切除腹主動脈旁淋巴結(jié)時，上界至少達腸系膜下動脈水平，爭取達腎靜脈水平。2.保留生育功能手術(shù)如果患者年輕要求保留生育功能，對于ⅠA或ⅠC期卵巢上皮癌、可行單側(cè)附件切除+全面分期手術(shù)，保留健側(cè)附件和子宮。術(shù)中需對腫物行冰凍病理診斷及臨床評估。對于臨床判斷為ⅠB期的患者，可行雙附件切除+全面分期手術(shù)，保留子宮。性索間質(zhì)腫瘤、交界性腫瘤可行單側(cè)附件切除+全面分期手術(shù)，保留健側(cè)附件和子宮。有生育要求的任何期別的惡性生殖細胞腫瘤，如果子宮和對側(cè)卵巢正常，都可以保留生育功能。惡性生殖細胞腫瘤患者影像學(xué)及術(shù)中探查未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象者可不行盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。Ⅰ期透明細胞癌惡性程度高，保留生育功能應(yīng)謹(jǐn)凍卵、輔助生殖等技術(shù)的發(fā)展，使得擬接受雙側(cè)卵巢切除手術(shù)的卵巢惡性腫瘤患者具有孕育后代的可能。3.腫瘤細胞減滅術(shù)適用于術(shù)前或術(shù)中評估有卵巢外轉(zhuǎn)移的中晚期患者。手術(shù)目的在于最大程度地切除所有肉眼可見的腫瘤，降低腫瘤負荷，提高化療療效，改善預(yù)后。如初診患者經(jīng)婦科查體及影像學(xué)檢查等綜合判斷有可能實現(xiàn)滿意減瘤（殘存腫瘤≤1cm），則可直接手術(shù)，稱為初次腫瘤細胞減滅術(shù)。如判斷難以實現(xiàn)滿意減瘤或年老體弱難以耐受手術(shù)者，則在取得細胞學(xué)或組織學(xué)病理診斷后先行新輔助化療2～4個周期，一般不超過4周期，經(jīng)評估化療有效可以滿意減瘤再行手術(shù)；或者初次減瘤術(shù)后殘存較大腫瘤，經(jīng)化療2～3個療程后再行手術(shù)者稱為間隔（中間）腫瘤細胞減滅術(shù)。手術(shù)步驟1）取下腹縱切口，全面探查盆腔及腹腔的腫瘤情況。（2）切除全子宮雙附件大網(wǎng)膜及所有肉眼可見的腫瘤。（3）切除能夠切除的腫大或者可疑受累的淋巴結(jié)。如果盆腔外腫瘤病灶≤2cm者行系統(tǒng)的雙側(cè)盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，切除范圍同全面分期手術(shù)。（4）闌尾切除的原則同全面分期探查術(shù)。（5）為實現(xiàn)滿意減瘤術(shù)，可根據(jù)轉(zhuǎn)移灶所在部位，切除部分腸管、闌尾、脾臟、膽囊、部分肝臟、部分胃、部分膀胱、胰體尾、輸尿管及剝除膈肌和其他部位腹膜。4.腹腔鏡探查術(shù)腹腔鏡探查在晚期卵巢癌能否滿意切除的評估中，具有以下優(yōu)勢1）放大盆腹腔的解剖結(jié)構(gòu)，更好地在直視下觀察上腹部、肝臟表面、膈肌、子宮膀胱陷凹及子宮直腸陷凹的轉(zhuǎn)移灶2）無法達到滿意切除的患者中，避免不必要的開腹減瘤手術(shù)3）對于不適合手術(shù)減瘤的患者，相比剖腹探查，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，不會推遲患者接受新輔助化療的時間。但腹盆腔探查判斷能否滿意減瘤的標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)外尚無統(tǒng)一意見，需要進一步研究。另外，腹腔鏡探查的費用較高，且存在潛在的穿刺口轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，在一定程度上限制其臨床推廣應(yīng)用。5.再次減瘤術(shù)對完成初次或間隔減瘤術(shù)并接受化療后復(fù)發(fā)患者進行的再次腫瘤細胞減滅術(shù)。手術(shù)適應(yīng)證為鉑敏感復(fù)發(fā)患者，即一線化療末次治療結(jié)束后至復(fù)發(fā)的間隔時間大于6個月者，且預(yù)計復(fù)發(fā)病灶可以完全切除，達到無肉眼殘存腫瘤者，可考慮再次腫瘤細胞減滅術(shù)。研究顯示，再次腫瘤細胞減滅術(shù)和初次腫瘤細胞減滅術(shù)有所不同，僅獲R0切除的患者可從再次減瘤術(shù)中獲益，因此對于擬行再次減瘤術(shù)患者的術(shù)前評估十分重要。手術(shù)步驟：根據(jù)復(fù)發(fā)灶的部位選擇合適的切口，如為盆底復(fù)發(fā)灶可仍選擇下腹部縱切口；如為部分肝切除，則選擇右側(cè)季肋部弧形切口；盡量切除所有肉眼可見的腫瘤，可根據(jù)需要切除部分腸管、闌尾、脾臟、膽囊、部分肝臟、部分胃、部分膀胱、胰尾、輸尿管及剝除膈肌和其他部位腹膜。6.輔助性姑息手術(shù)對接受姑息治療的晚期卵巢癌患者，如有必要可行以下輔助性手術(shù)：合并胸腹腔積液者行胸腔或腹腔穿刺引流術(shù)；腫瘤壓迫或侵犯輸尿管導(dǎo)致腎盂輸尿管積水時可考慮放置輸尿管支架或腎造瘺術(shù)；腫瘤侵犯腸道導(dǎo)致腸穿孔可考慮近端造瘺術(shù)；盆底腫瘤壓迫或侵犯直腸導(dǎo)致大便困難或直腸陰道瘺者可考慮結(jié)腸造瘺術(shù)。7.降低風(fēng)險輸卵管-卵巢切除術(shù)推薦BRCA1/2胚系突變攜帶者在完成生育后接受降低oopherectomy，RRSO）。參考國外的資料和指南，對于BRCA1胚系突變攜帶者，推薦接受RRSO的年齡在35～40BRCA1胚系突變攜帶者晚8～10年，BRCA2胚系突變攜帶者接受RRSO的年齡可推遲至40～45歲。雙側(cè)輸卵管切除術(shù)對BRCA1/2胚系突變攜帶者的保護作用仍有爭議，而且RRSO還可降低絕經(jīng)前女性乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險。因此，僅行雙側(cè)輸卵管切除應(yīng)慎重。RRSO手術(shù)有幾點注意事項：可行腹腔鏡下手術(shù)；進入腹腔后先行盆腔沖洗液細胞學(xué)檢查；切除輸卵管時應(yīng)自傘端至壁內(nèi)段完整切除輸卵管；如卵巢或輸卵管與周圍腹膜粘連，切除粘連的腹膜；切除的卵巢和輸卵管應(yīng)全部取材進行病理評價，以免漏掉隱匿性癌的存在?；熓锹殉采掀ぐ┲委煹闹饕侄?，在卵巢癌的輔助治療、復(fù)發(fā)治療中均占有重要的地位。經(jīng)全面分期手術(shù)后確定為ⅠA或ⅠB期的低級別漿液性癌或G1子宮內(nèi)膜樣癌患者術(shù)后可觀察，ⅠA或ⅠB期/G2的子宮內(nèi)膜樣癌患者術(shù)后可觀察也可化療。其余患者都應(yīng)接受輔助化療，Ⅰ期患者3～6個周期化療（I期HGSC建議化療6周期），Ⅱ~Ⅳ期患者推薦6個周期化療，目前沒有證據(jù)顯示更多周期的一線化療能夠改善患者的預(yù)后。對于滿意減瘤的Ⅱ~Ⅲ期患者可考慮選擇腹腔化療。一線化療包括術(shù)后輔助化療和新輔助化療。新輔助化療以紫杉醇聯(lián)合卡鉑為首選，也有研究探討抗血管藥物例如貝伐珠單抗在新輔助治療中的應(yīng)用，療效尚待確定，需要注意的是術(shù)前4～6周需停止貝伐珠單抗的應(yīng)用。術(shù)后輔助化療方案為紫杉類/鉑類或多柔比星脂質(zhì)體/卡鉑的聯(lián)合化（1）Ⅰ期患者術(shù)后可選擇的輔助化療方案：①紫杉醇175mg/m2，靜脈滴注3小時，卡鉑濃度-時間曲線下面積（areaundertheconcentration-timecurve，AUC）周期。②卡鉑AUC5聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體30mg/m2靜脈滴注，③多西他賽60～75mg/m2，靜脈滴注1小時，卡鉑AUC5～6，靜脈滴注1小時，第1天，每3周重復(fù)，共6個周期。上述3個方案療效相當(dāng)，但副作用譜不一致，應(yīng)根據(jù)患者不良反應(yīng)情況選擇恰當(dāng)?shù)姆桨?。推薦Ⅰ期HGSC患者接受6個周期化療。（2）Ⅱ~Ⅳ期患者術(shù)后可選擇的輔助化療方案：①紫杉醇175mg/m2，靜脈滴注3小時，卡鉑AUC5~6，靜脈滴注1小時，第1天，每3周重復(fù)，共6個周期。②劑量密集方案：紫杉醇80mg/m2靜脈滴注1小時，天，每3周重復(fù)，共6個周期。③紫杉醇每周60mg/m2，靜脈滴注1小時，卡鉑每周AUC2，靜脈滴注30分鐘，共18周（適用于高齡、體弱難以耐受3周化療方案的患者）。④多西他賽60～75mg/m2，靜脈滴注1小時，卡鉑AUC5～6，靜脈滴注1小時，第1天，每3周重復(fù)，共6個周期。⑤卡鉑AUC5聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體30mg/m2靜脈滴注，每4周重復(fù)，共6個周期。⑥紫杉醇175mg/m2，靜脈滴注3小時，卡鉑AUC5~6，靜脈滴注1小時，貝伐珠單抗7.5mg/kg，靜脈滴注30~90分鐘，第1天，每3周重復(fù)，共5～6個周期，之后貝伐珠單抗單藥繼續(xù)維持治療12個周期。⑦紫杉醇175mg/m2，靜脈滴注3小時，卡鉑AUC6，靜脈滴注1小時，第1天。每3周重復(fù)，共6個周期，貝伐化療結(jié)束后維持12個周期，或從第2個周期第1天給予貝伐珠單抗15mg/kg，靜脈滴注30～90分鐘，每3個周期重復(fù)，共22個周期。（3）對于滿意減瘤的Ⅱ~Ⅲ期患者，還可以選擇靜脈/腹腔聯(lián)合化療方案：紫杉醇135mg/m2，靜脈滴注3小時或24小時，第1天，順鉑75～100mg/m2腹腔注射，第2天，紫杉醇60mg/m2腹腔注射，第8天，每3周重復(fù)，共6個周期。靜脈/腹腔方案白細胞減少、感染、乏力、腎臟毒性、腹痛和神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，且程度更嚴(yán)重，還伴有導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，有相當(dāng)部分患者無法完成6個周期靜脈/腹腔聯(lián)合化療。因此應(yīng)注意選擇適合患者接受靜脈/腹腔化療。順鉑腹腔化療前后注意給予水化可預(yù)防腎臟毒性。若接受靜脈/腹腔化療患者無法耐受，可轉(zhuǎn)為靜脈化療。卵巢生殖細胞腫瘤的化療方案包括博來霉素+依托泊苷+順鉑（bleomycin＋etoposide＋cisplatinum，BEP）、紫杉醇+鉑類、依托泊苷+卡鉑等。推薦的一線化療方案為BEP，博萊霉素15mg，第1～3天，靜脈滴注（終生劑量不超過400mg），依托泊苷每天100mg/m2，第1～5天，順鉑每天20mg/m2，第1～5天，靜脈滴注，每3周重復(fù)。除ⅠA/IB期無性細胞瘤、IA期胚胎性癌或卵黃囊瘤和ⅠA期/G1未成熟畸胎瘤外，其余患者均需化療。Ⅰ期患者術(shù)后化療3～4個周期，Ⅱ期及以上晚期患者，應(yīng)根據(jù)腫瘤殘存情況治療4～6個周期；或化療前血清腫瘤標(biāo)志物陽性，則可在標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰后，再治療2～3個周期。使用博來霉素時應(yīng)定期行肺功能檢測，因博來霉素可導(dǎo)致肺纖維化。惡性的卵巢性索間質(zhì)腫瘤可選擇BEP方案或紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療。2.二線化療卵巢癌復(fù)發(fā)后或一線化療中進展者采用二線化療。末次化療至復(fù)發(fā)的時間間隔是影響二線治療效果的主要因素。據(jù)此將復(fù)發(fā)腫瘤分成2類1）鉑耐藥復(fù)發(fā)：腫瘤在鉑類為基礎(chǔ)的一線治療中無效（鉑類難治型），或化療有效但無化療間隔＜6個月復(fù)發(fā)者（鉑耐藥型2）鉑敏感復(fù)發(fā)：腫瘤在鉑類為基礎(chǔ)的一線化療中有效，無化療間隔≥6個月復(fù)發(fā)者。對于鉑敏感復(fù)發(fā)的病例，首先判斷是否適合再次減瘤術(shù)，不適合手術(shù)或者再次減瘤術(shù)后仍需接受含鉑的聯(lián)合化療，可選擇的方案包括：卡鉑/紫杉醇3周方案、卡鉑/多西他賽、卡鉑/吉西他濱、卡鉑/多柔比星脂質(zhì)體、順鉑/吉西他濱、卡鉑/白蛋白結(jié)合型紫杉醇等，有效率為30%～80%。上述化療方案均可考慮聯(lián)合貝伐珠單抗。黏液性癌選擇5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸/奧沙利鉑或卡培他濱/奧沙利鉑方案。對于鉑耐藥復(fù)發(fā)的病例，再次化療效果較差，治療目的應(yīng)更多考慮患者的生活質(zhì)量，延長生存期。應(yīng)鼓勵耐藥復(fù)發(fā)患者參加臨床試驗。對鉑耐藥復(fù)發(fā)者，首選非鉑類單藥（多柔比星脂質(zhì)體、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、口服依托泊苷、吉西他濱、紫杉醇周療、拓撲替康）±貝伐珠單抗，有效率10%～25%。其他可能有效的藥物包括六甲密胺、卡培他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、奧沙利鉑、培美曲塞和長春瑞濱。（三）靶向治療。1.多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑人體內(nèi)DNA損傷修復(fù)過程主要有2種，一種是多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]參與的DNA單鏈斷裂后的損傷修復(fù)，另一種是BRCA1/2參與的同源重組修復(fù)。這兩種修復(fù)機制保障遺傳物質(zhì)復(fù)制、細胞分裂等過程的順利進行。這兩種機制中的一種修復(fù)過程障礙時，另一種機制可以代償。但另一方面，如果細胞的兩種DNA損傷修復(fù)能力都受到抑制，則可能促進細胞的凋亡?；谏鲜隼碚?，在BRCA1/2基因突變的腫瘤中存在同源重組修復(fù)障礙，應(yīng)用PARP抑制劑后抑制單鏈斷裂的損傷修復(fù)，則促進腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮更強的抗腫瘤作用。目前已經(jīng)在我國上市的PARP抑制劑主要有奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。奧拉帕利是第一個應(yīng)用于臨床的PARP抑制劑，目前我國獲批適應(yīng)證包括BRCA1/2突變的晚期卵巢癌一線化療有效（完全緩解或部分緩解）后的維持治療、鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌化療有效后的維持治療。尼拉帕利是另一種口服PARP抑制劑，目前該藥在我國獲批的適應(yīng)癥包括卵巢癌一線化療或鉑敏感復(fù)發(fā)化療達完全緩解或部分緩解后的維持治療，不考慮BRCA1/2突變狀態(tài)。我國自主研發(fā)的PARP抑制劑氟唑帕利已獲批的適應(yīng)癥有兩個，即胚系BRCA1/2突變的二線化療后鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療以及鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌化療有效后的維持治療。帕米帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑，目前獲批的適應(yīng)癥為胚系BRCA1/2突變的既往經(jīng)二線及以上化療的復(fù)發(fā)卵巢癌。各種PARP抑制劑常見的不良反應(yīng)包括貧血、白細胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐和疲勞等，臨床應(yīng)用中應(yīng)加以重視，及時發(fā)現(xiàn)，及時處理。除尼拉帕利經(jīng)羧酸酯酶代謝外，其他幾種PARP抑制劑均經(jīng)肝細胞色素酶代謝，應(yīng)避免與肝細胞色素酶的誘導(dǎo)劑及抑制劑同時服用，應(yīng)在服藥前告知患者上述注意事項。2.抗血管生成藥物貝伐珠單抗作為抗血管生成藥物之一，在卵巢癌的一線治療、鉑敏感復(fù)發(fā)、鉑耐藥復(fù)發(fā)的治療中均有價值。貝伐珠單抗在化療期間和化療同步應(yīng)用，如有效，在化療結(jié)束后單藥維持治療。無論在一線治療還是復(fù)發(fā)治療中，與單純化療相比，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有助于延長患者的無進展生存時間。貝伐珠單抗還可與奧拉帕利聯(lián)合用于BRCA1/2突變以及HRD陽性卵巢癌患者一線化療+貝伐珠單抗治療有效后的維持治療。貝伐珠單抗使用中不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿等，經(jīng)對癥處理臨床可控，但是應(yīng)關(guān)注其消化道穿孔等嚴(yán)重不良反應(yīng)，用藥前消化道穿孔風(fēng)險較高（腸道受累、合并腫瘤導(dǎo)致的腸梗阻等）的患者不推薦使用貝伐珠單抗。國產(chǎn)的抗血管生成藥物有甲磺酸阿帕替尼，是口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的Ⅱ期臨床研究中，與多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合，顯露出優(yōu)于單純化療的效果。（四）免疫治療。免疫治療在多種實體腫瘤中顯示出了良好的效果，主要涉及免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）、腫瘤疫苗、過繼性細胞免疫治療等方面。目前有多項關(guān)于免疫檢查點抑制劑在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵