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關(guān)于金屬抗癌藥物的研究與發(fā)展
金屬抗癌藥物的發(fā)展癌癥產(chǎn)生的機(jī)理:金屬抗癌藥物的抗癌機(jī)理:治療癌癥的金屬抗癌藥物:
1.鉑類配合物.2.有機(jī)錫類配合物.3.茂金屬類配合物.4.其它金屬抗癌配合物.第2頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月
原癌基因
癌癥的產(chǎn)生機(jī)理正常狀態(tài)被抑制,不表達(dá)物理、化學(xué)生物因子被激活癌細(xì)胞無(wú)限復(fù)制機(jī)體死亡營(yíng)養(yǎng)耗盡金屬抗癌藥物阻止第3頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月
由癌癥的產(chǎn)生機(jī)理可知道,抗癌藥物需要做的是阻止細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)不受控制的復(fù)制而造成的細(xì)胞惡性增生。金屬抗癌藥物實(shí)現(xiàn)這一目的的基本原理是通過(guò)藥物中的金屬原子與DNA鏈中的基團(tuán)進(jìn)行配位,來(lái)阻止DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。
金屬抗癌藥物的抗癌機(jī)理第4頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月
順鉑等抗癌物質(zhì)與體內(nèi)生物分子具體作用機(jī)理一直是這一領(lǐng)域人們研究的熱門問(wèn)題之一,較為一直的看法是順鉑進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)過(guò)體內(nèi)運(yùn)輸、水解,然后在于DNA作用形成穩(wěn)定的配合物,從而阻止其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,迫使細(xì)胞凋亡或死亡。
金屬抗癌藥物的抗癌機(jī)理第5頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月前言:
鉑類配合物
自從1967年人們發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性以來(lái),鉑類金屬抗癌藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展。今天,順鉑和卡鉑已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。
順鉑和卡鉑所獲得的成就極大地鼓舞了各國(guó)學(xué)者去研究更好、更有效的新藥。在過(guò)去的30余年里有幾千個(gè)新的鉑系列化合物進(jìn)入篩選,其中有28個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究,有4個(gè)化合物已獲得批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng),還有2-3個(gè)化合物將獲得生產(chǎn)批文。
第6頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月
1.第一代鉑類抗癌藥物——順鉑
l.順鉑順鉑名為順式-二氨二氯合鉑(Ⅱ),又稱順氯氨鉑。
鉑類配合物
最早于1844制得,1898年分離得到順?lè)串悩?gòu)體,直到1967年美國(guó)密執(zhí)安州立大學(xué)教授Rosenberg等人才發(fā)現(xiàn)其順式異構(gòu)體有抗癌作用,而反式異構(gòu)體無(wú)此作用,并于1969年開(kāi)始應(yīng)用于臨床。第7頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月
順鉑發(fā)展史:
第一次是在1974年,當(dāng)時(shí)順鉑的療效已被肯定,但由于其嚴(yán)重的腎毒性,使臨床研究一度停頓下來(lái)。
1976年,通過(guò)流水作業(yè)經(jīng)或使用利尿劑可以大大地綬解腎毒性的問(wèn)題。這一成果將順鉑的臨床研究向前推進(jìn)了一步。順鉑與其它藥物(5-氟脲嘧啶等)聯(lián)合治療中晚期腫瘤的研究,發(fā)現(xiàn)順鉑與其它抗癌藥物有很好的協(xié)同作用,不但提高了對(duì)已有腫瘤的反應(yīng)率而且可以擴(kuò)大抗癌譜,第三次是順鉑投入市場(chǎng)中,碰到的最大問(wèn)題是使用順鉑后引起的惡心嘔吐。為此許多患者拒絕使用順鉑,使其臨床應(yīng)用在80年代初期一度出現(xiàn)徘徊。第8頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月順鉑的臨床應(yīng)用(1)生殖系統(tǒng)腫瘤:對(duì)卵巢癌及睪丸癌療效顯著。DDP與ADM的聯(lián)合化療可使40%以上的卵巢癌取得較好療效;DDP與BLM、VLB的聯(lián)合化療,對(duì)非精原細(xì)胞睪丸癌的有效率與治愈率分別達(dá)到80%和60%。亦可用于絨癌、宮頸癌等其他生殖系統(tǒng)腫瘤。(2)頭頸部癌:鼻咽癌、甲狀腺癌、喉癌等。(3)對(duì)膀胱癌、肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、惡性黑色素瘤也有一定療效。(4)其他:惡性胸腹水;與放療并用,有放射增敏作用。
鉑類配合物第9頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月2.二代鉑抗癌藥物:第二代鉑類配合物結(jié)構(gòu)如圖。其中以卡鉑為代表Carboplatin
是美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)癌癥研究所以及JohnsonMatthey公司于80年代合作開(kāi)發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物第10頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月2.二代鉑抗癌藥物:第二代鉑類配合物結(jié)構(gòu)如圖。其中以卡鉑為代表Carboplatin
(1)化學(xué)穩(wěn)定性好,溶解度比順鉑高16倍。
(2)毒副作用低于順鉑,主要毒副作用是骨髓抑制,通過(guò)自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。
(3)作用機(jī)制與順鉑相同,可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療。(4)與非鉑類抗癌藥物無(wú)交叉耐藥性,可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。特點(diǎn):第11頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月2.卡鉑抗癌藥物的發(fā)展史:
卡鉑于80年代開(kāi)發(fā),1986年在美國(guó)上市,后又在歐洲、日本等地上市。由于其副作用小,療效和順鉑差不多,因而在西方發(fā)達(dá)國(guó)家中迅速被市場(chǎng)認(rèn)同,銷售額不斷上升。十多年來(lái)每年都以二位數(shù)的增長(zhǎng)率增長(zhǎng),很快就超過(guò)了順鉑。目前在世界十大抗腫瘤藥物中列第5位。目前已超過(guò)5億美元,成為抗腫瘤藥物中的“重磅炸彈”。第12頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月2.卡鉑的臨床應(yīng)用:
西方國(guó)家Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,對(duì)順鉑有效的腫瘤,使用卡鉑同樣有效。但由于非血液系統(tǒng)方面的毒性低,在西方國(guó)家卡鉑更易被患者接受。
卡鉑可做為非小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物(聯(lián)合用藥),還可做為膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。另外,我國(guó)在使用卡鉑治療食道癌、頭頸部癌和胃癌方面也有許多成功的經(jīng)驗(yàn)。第13頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月2.卡鉑的臨床應(yīng)用:
西方國(guó)家Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,對(duì)順鉑有效的腫瘤,使用卡鉑同樣有效。但由于非血液系統(tǒng)方面的毒性低,在西方國(guó)家卡鉑更易被患者接受。
卡鉑可做為非小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物(聯(lián)合用藥),還可做為膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。另外,我國(guó)在使用卡鉑治療食道癌、頭頸部癌和胃癌方面也有許多成功的經(jīng)驗(yàn)。第14頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月2.中國(guó)注射用卡鉑產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究
2007-2012年我國(guó)注射用卡鉑行業(yè)工業(yè)總產(chǎn)值增長(zhǎng)速度分析(單位:千元)第15頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月2.二代鉑抗癌藥物
Nedaplatin
奈達(dá)鉑
,奈達(dá)鉑名為順式-乙醇酸-二氨合鉑(Ⅱ),Nedaplatin
是日本鹽野義制藥公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)第二代鉑類抗腫瘤藥物,1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市。第16頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月2.奈達(dá)鉑的臨床應(yīng)用:
用于治療頭頸部腫瘤,小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、子宮頸癌等。奈達(dá)鉑對(duì)頭頸部腫瘤有40%以上的有效率,優(yōu)于順鉑,對(duì)肺癌療效和順鉑相當(dāng),對(duì)食道癌的有效率大于50%,較順鉑高約20%,對(duì)子宮頸癌有40%以上的有效率。
奈達(dá)鉑的毒性譜與順鉑不同,血液學(xué)毒性較順鉑高,腎毒性和胃腸道副反應(yīng)有所降低。目前,奈達(dá)鉑其它Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。第17頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月3.三代鉑抗癌藥物:
第三代鉑類代表化合物是奧沙利鉑(Oxaliplatin)和樂(lè)鉑(Lobaplatin)。lobaplatin
奧沙利鉑由瑞士Debiopharm公司研制開(kāi)發(fā),法國(guó)Sanofi公司生產(chǎn)銷售,1996年10月在法國(guó)率先上市,目前還在歐洲及南美洲的其它國(guó)家上市。樂(lè)鉑,是由德國(guó)愛(ài)斯達(dá)制藥有限公司開(kāi)發(fā)研制第18頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月3.奧沙利鉑和樂(lè)鉑:
實(shí)驗(yàn)研究表明,奧沙利鉑對(duì)大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多種動(dòng)物和人類腫瘤細(xì)胞株,包括對(duì)順鉑和卡鉑耐藥株均有顯著的抑制作用。它與絕大多數(shù)抗癌藥物,包括氟尿嘧啶類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制制、微管抑制劑等等都有較好的相加或協(xié)同作用。
樂(lè)鉑的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當(dāng)或者更好,毒性作用與卡鉑相同,且與順鉑無(wú)交叉耐藥。我國(guó)于1998年批準(zhǔn)樂(lè)鉑進(jìn)口我國(guó)于1999年批準(zhǔn)奧沙利鉑針劑進(jìn)口第19頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月4.當(dāng)代鉑類抗癌藥物的研究發(fā)展
1、環(huán)鉑全稱為丙二酸(氨環(huán)戊胺)合鉑(Ⅱ),Cycloplatin,順鉑類化合物,俄羅斯Kurharow普通和無(wú)機(jī)化學(xué)研究所開(kāi)發(fā),已進(jìn)入Ⅰ期臨床。
2、SKI2053R,全稱為(甲基、異丙基、二甲胺、二惡烷)丙二酸合鉑(Ⅰ)、韓國(guó)Sunkyong工業(yè)研究中心開(kāi)發(fā)。順鉑類化合物,Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)表明對(duì)胃癌有一定療效,毒性為骨髓抑制。
3、L-NDDP全稱為順式-雙-新癸酸-反式-R,R-l,2-環(huán)已二胺合鉑(Ⅱ)。由美國(guó)脂質(zhì)體公司開(kāi)發(fā),是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的親脂性鉑同系物。與順鉑無(wú)交叉耐藥,已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。
第20頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月4.當(dāng)代鉑類抗癌藥物的研究發(fā)展
此外,在28個(gè)進(jìn)入臨床的鉑類抗癌藥物中,因療效欠佳或毒副作用大而被淘汰的藥物有近20個(gè).如順鉑類化合物的環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)等;卡鉑類化合物的恩絡(luò)鉑、僧尼鉑等。
目前,全世界的科學(xué)家們?nèi)栽诶^續(xù)尋找綜合評(píng)價(jià)優(yōu)于順鉑和卡鉑的新一代藥物。同時(shí),還在進(jìn)一步研究順鉑和卡鉑的聯(lián)合用藥方案,以擴(kuò)大它們?cè)诎┌Y治療中的適應(yīng)證和提高療效。第21頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月有機(jī)錫類配合物
dibutyltin(IV)complexesofdipeptide
二丁基錫(IV)的配合物的二肽
80年代后,人們對(duì)錫的絡(luò)合物進(jìn)行了研究和篩選,發(fā)現(xiàn)其中有些錫化合物的抗癌活性比順鉑高出很多,但其缺點(diǎn)是副作用大、抗瘤譜狹窄。目前對(duì)其抗腫瘤機(jī)理不甚明確,正在進(jìn)一步研究。第22頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月有機(jī)錫類配合物
triphenyltin(IV)complex三苯基錫(IV)的復(fù)雜配合物
2003年,MalaNath]等人合成及表征了數(shù)種有機(jī)錫(IV)二肽衍生物,結(jié)構(gòu)式為R2SnL,R為二丁基或三苯基,對(duì)所有有機(jī)錫配合物進(jìn)行了體外抗癌活性測(cè)試,結(jié)果表明Ph3Sn(HL)展現(xiàn)出優(yōu)異的抗癌能力。第23頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月茂金屬類配合物
由于Cp2TiCl2(二氯二茂鈦)、Cp2VCl2(二氯二茂釩)具有光譜抗癌活性,且呈現(xiàn)與順鉑較弱的交叉抗藥物活性,因此對(duì)金屬茂鈦、釩等茂金屬配合物研究成為熱點(diǎn)。2005年,F(xiàn)ranz-JosefK.Rehmann使用2-呋喃基富烯、2-苯硫基富烯和1-甲基-2-吡咯基富烯分別合成了三種二氯二茂鈦,并利用豬腎癌細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)試。X=O、S、N-Me第24頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月2008年,zeljkoPetrovski[等合成了幾種二茂鐵衍生物,其中鄰位雙取代的二茂鐵衍生物顯示出抗癌活性。當(dāng)具有細(xì)胞毒性的二茂鐵衍生物被環(huán)糊精(或改性后環(huán)糊精)封裝后,其水溶性、穩(wěn)定性、抗癌活性均得到提升。圖二茂鐵類抗癌配合物第25頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月其它金屬抗癌配合物.1、HanaKostrhunova深入研究了鋨與DNA的作用機(jī)理,證實(shí)了金屬鋨類抗癌藥物的藥理學(xué)行為,合成了四種芳烴基鉑類配合物,如圖所示。所有配合物都表現(xiàn)出抗癌活性,并且作用機(jī)理不同于順鉑。對(duì)耐順鉑的A2780細(xì)胞株,1~3配合物展現(xiàn)出很高的活性2、CristinaMarzano合成及表征了基于三唑的水溶性三羥甲基膦銅(I)配合物,配體的合成及配合物的結(jié)構(gòu)如圖所示。體外抗癌活性測(cè)試表明,這種一價(jià)銅配合物的抗癌能力與順鉑相近甚至更高,特別是2號(hào)配合物對(duì)乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌細(xì)胞株的毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于順鉑。并且能克服順鉑的耐藥性。第26頁(yè),共31頁(yè),星期六,2024年,5月3、2008年,Jieliu[JieLiu*,WenjieZheng,*Synthesis,antitumoractivityandstructure–activityrelationships
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