慢性乙型肝炎臨床治愈的治療策略2024年（全文）

慢性乙型肝炎臨床治愈的治療策略2024(全文)臨床治愈(又稱功能性治愈)是目前國內外慢性乙型肝炎(HBsAg水平的核苷(酸)類似物[nucleos(t)ideanalogues,NAs]經(jīng)治、年全球HBsAg陽性率為3.8%,慢性HBV感染者為2.96億，其中82之最，約占30%[2],根據(jù)Polaris觀察性研究合作組(PolarisObservatoryCollaborators)推算，2022年我國慢性HBV感染的流行率為5.6%,HBsAg陽性人數(shù)接近8000萬例[3]。近年來，我國在乙型CHB治愈分為完全治愈和臨床治愈(功能性治愈)。完全治愈即血清宿主細胞表觀遺傳機制的調節(jié)而穩(wěn)定存在[5],目前缺少特異性靶向清除率較低(0～3%),且停藥后易復發(fā)[8,9],需長期服用。PEG-IFNa1.5%,極大改善了患者的長期預后[14,15]。(一)不同臨床分型的治療策略臨床治愈研究隊列——中國慢性乙型肝炎臨床治愈(珠峰)工程項目(簡稱"珠峰"項目),NAs經(jīng)治患者的臨床治愈實踐規(guī)模越來越龐大，且取得了良好的療效。"珠峰"項目創(chuàng)新性設計了"慢性乙型肝炎核苷(酸)類似物經(jīng)治患者臨床治愈技術流程”(圖2),通過對不同治療節(jié)點療效相關指標的評價，指導NAs經(jīng)治患者的治療決策，優(yōu)化基于PEG-IFNa的治療方"珠峰"項目5年階段性數(shù)據(jù)顯示，對于NAs治療后HBeAg陰性且HBsAg≤1500IU/ml的CHB患者，經(jīng)序貫/聯(lián)合PEG-IFNa治療48周的HBsAg清除率達33.2%,其中24周HBsAg<500IU/ml的患者HBsAg清除率達36.7%,且隨著治療時間的增加，HBsAg清除率增加[19]。該研究同時提供了3個適用于臨床普及推廣的指標，包括基線HBsAg水平、治療12/24周HBsAg下降幅度及12周丙氨酸轉氨酶(ALT)升高，非活動性HBsAg攜帶者(inactivehepatitisBsurfaceantigen證[20,21,22,23]。既往研究表明，IHCs具有疾病組織學進展的風險一項臺灣研究[26]對1932例IHCs平均隨訪13.1年，發(fā)現(xiàn)IHCs的肝HBsAg水平<20IU/ml的IHCs甚至可達80%以上[22,23,27]。群仍有待進一步深入探索。目前IHCs人群的臨床治愈研究(星光計劃STARHB)和PEG-IFNa-2b治療IHCs的真實世界研究——容愈不確定期"患者接受抗病毒治療可顯著降低肝細胞癌(hepatocellular2022年版指南將低病毒血癥定義為接受NAs治療48周及以上，血清我國每年約3萬新生兒感染HBV,乙型肝炎兒童基數(shù)大，現(xiàn)有乙型肝炎因此，2022年版指南擴大了CHB兒童的治療指征。有研究表明，CHB兒童基于PEG-IFNa治療可獲得超50%臨床治愈率經(jīng)PEG-IFNα治療獲得HBsAg清除的患者繼續(xù)鞏固治療12～24周-HBs≥1.3log10IU/L,HBsAg逆轉率僅2.8%。對于實現(xiàn)HBsAg清復發(fā)率約2%,HBsAg復陽率約10%～16%[41],HBsAg復陽多數(shù)可能HBsAg復陽患者再用PEG-IFNa中位治療24周后，HBsAg清除率和HBsAg血清學轉換率分別為87.9%和66.7%[46]。臨床治愈后復發(fā)患者通過間隔一定時間(通?！?4周)后，再次PEG-IFNa治療同樣可取得Li等[49]的回顧性隊列研究顯示，初始PEG-IFNa治療時HBsAg下降<0.5log10IU/ml的患者，經(jīng)間歇治療后，HBsAg初始治療和再治療24周HBsAg水平較基線均下降≥0.5log10IU/ml患者的HBsAg清除率高達44.06%。國外的一項研究[50]建立了用于量化CD8+T細胞耗竭的綜合多參數(shù)評分，有助于預測和評估體外免疫調節(jié)已開展的基于應答指導的治療(responseguidedtherapy,RGT)策略的CHB患者NAs聯(lián)合PEG-IFNa-2b持續(xù)治療與脈沖式治療96周多中心、前瞻性隊列研究(雙子座項目),與另一項PEG-IFNa-2b注射液聯(lián)2.延長干擾素療程：對于PEG-IFNa治療48周未獲得HBsAg清除的患者，延長PEG-IFNa療程可增加臨床治愈率。Li等[51]研究表明，50%以上的患者在72～120周獲得HBsAg清除。Bao等[52]的研究表明，HBeAg陰性患者獲得HBsAg清除為(75.0±42.9)周，而HBeAg陽性患者為(127.7±59.7)(四)乙型肝炎臨床治愈的瓶頸和未來努力方向臨床治愈和預防肝癌是CHB治療最重要的目標。圍繞這兩個方向的基礎科學和臨床研究是關鍵。目前CHB優(yōu)勢人群可獲得較高的臨床治愈率已得到充分認可，對于非優(yōu)勢人群的臨床治愈這些病毒學指標間接地反映了患者HBV感染的嚴重程度，對于感染是HBeAg陰性患者的血清HBsAg的主要來源。目前缺乏直接靶向cccDNA的藥物，由于cccDNA和整合HBVDNA的持續(xù)存在，即使臨但長達10年的NAs治療后，患者肝內的HBV整合事件數(shù)仍處于高位，PEG-IFNa可上調抗HBV特異性T細胞免疫，通過細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)應答殺傷整合HBVDNA的肝細胞集苗、單克隆抗體、程序性死亡受體1/程序性死亡配體1抑制劑、先天免除了新藥與新藥聯(lián)合，新藥聯(lián)合PEG-IFNa的研究也日益增多，如良結局。臨床治愈的患者5年累積肝癌發(fā)生風險可最低降至1%左右究(綠洲)工