苑東生物奧卡西平口服混懸液（安苑撫）說(shuō)明書(shū)

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英文名稱：OxcarbazepineOral漢語(yǔ)拼音：Aokaxiping輔料：微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉、硬脂酸聚烴氧（40）C、2（1）100ml:6g奧卡西平口服混懸液處方單位為毫升（毫克與毫升劑量轉(zhuǎn)換見(jiàn)下表奧卡西平薄膜衣片奧卡西平口服混懸液用本品治療，起始劑量可以為一天600mg（8～10mg/kg/天，分兩次給藥。為了獲得理想的效果，調(diào)整劑量的間隔不小于1周，每次增加劑量不要超過(guò)600mg。每日維持劑量范圍在600～2400mg之間，絕大多數(shù)病人對(duì)每日900mg2400mg的劑量證明是有效的。用本品治療，起始劑量可以為一天600mg（8～10mg/kg/天，分兩次給藥。為了獲得理想的效果，調(diào)整劑量的間隔不小于1周，每次增加劑量不要超過(guò)600mg600～2400mg之間。聯(lián)合用藥的對(duì)照研究顯示，每日有效的治療劑量為600～2400mg。然而，2400mg的劑量。4200mg/日的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)非常有限。28～10mg/kg/天，分兩次給藥。根據(jù)臨床需要，調(diào)整劑量的間隔不小于1周，每次增加劑量不要超過(guò)10mg/kg/天，為達(dá)到理想的臨床療效，可增加至最大劑量60mg/kg/天（參見(jiàn)2～12隨年齡降低，因此，與成人相比，2歲至4歲以下兒童的奧卡西平給藥劑量應(yīng)為單位體重劑量的兩倍；412歲兒童的奧卡西平給藥劑量應(yīng)比單位體重劑量50%（。與年齡較大的兒童相比，2歲至424歲以下的兒童中，如聯(lián)合使用有酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥，則奧卡西平的劑量應(yīng)比單位體重劑量高60%。年齡較大的兒童（410%的患者發(fā)生了上述反應(yīng)。AE得出的。此外，已知患者姓名項(xiàng)目和上市后用藥經(jīng)驗(yàn)中有臨床AE報(bào)道，也被納入考慮。MedDRA匯總（表1。每個(gè)系統(tǒng)器官分類內(nèi)，不良藥物反應(yīng)通過(guò)頻率分級(jí)，最常見(jiàn)的反此外，還按照下列慣例（CIOMSIII）顯示了各類藥物不良反應(yīng)所對(duì)應(yīng)的發(fā)生率；很常見(jiàn)≥1/10；常見(jiàn)≥1/100-<1/10；不常見(jiàn)≥1/1,000-<1/100≥1/10,000-1胞減少、淋巴結(jié)病、脾大、肝臟（如肝功能檢查異常、肝炎間質(zhì)性腎炎、蛋白尿、肺臟（如肺水腫、哮喘、支氣管痙攣、間質(zhì)性肺低鈉血癥*，伴有下列癥狀和體征，如癇性發(fā)作，腦病、意識(shí)水平下降、意（其它不良反應(yīng)見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視覺(jué)障礙（例如：視力模糊，甲Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解（Lyell綜合征、血管性水特殊情況下，在使用本品過(guò)程中，會(huì)發(fā)生抗利尿激素異常分泌綜合征SH1年后首次出現(xiàn)血清鈉<125mmol/L（。14歲以下兒童進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，最常報(bào)告的不良反應(yīng)為嗜11%的患者中發(fā)生。發(fā)生率在≥1%～<10%（常見(jiàn)）之間的不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告和文獻(xiàn)病例中的不良反應(yīng)（頻率未知下列藥品不良反應(yīng)來(lái)源于通過(guò)自發(fā)報(bào)告病例和文獻(xiàn)病例得到的奧卡西平上市后經(jīng)驗(yàn)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)是從不確定樣本大小的人群中自發(fā)報(bào)告的，不可能可靠地估計(jì)出不良反應(yīng)的頻率，因此分類為未知。藥品不良反應(yīng)按照RA中系統(tǒng)器官分類列出。在每個(gè)系統(tǒng)器官分類中，不良反應(yīng)依據(jù)嚴(yán)重性降序排列。ADH分泌異常綜合征的癥狀和體征包括昏睡、惡心、頭暈、血清（血）滲（DRESS（AGEP該產(chǎn)品上市后收到的I型超敏反應(yīng)包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫對(duì)卡馬西平過(guò)敏的病人，在使用本品治療過(guò)程中，也可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥（Lyell’s綜合征）和多形性紅斑。發(fā)生19天。個(gè)與HLA-B*1502SJS/TEN皮膚反應(yīng)有強(qiáng)烈相關(guān)性，這些患者均攜帶人白細(xì)胞抗原（HLA）-B*1502等位基因。由于奧卡西平的化學(xué)結(jié)構(gòu)與卡馬西平相似，攜帶HLA-B*1502等位基因患者使用奧SJS/TEN皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的可能性增加。為8%，菲律賓和某些馬來(lái)西亞人群為15%以上，韓國(guó)和印度報(bào)道的等位基因2%6%HLA-B*1502等位基因發(fā)生頻率使用奧卡西平開(kāi)始治療前，應(yīng)考慮對(duì)存在遺傳風(fēng)險(xiǎn)家系的患者進(jìn)行HLA-B*1502等位基因檢查（參見(jiàn)下文醫(yī)療保健專業(yè)人士信息）。對(duì)于發(fā)現(xiàn)已檢查患者HLA-B*1502呈陽(yáng)性，應(yīng)避免使用奧卡西平治療，除非獲益顯著高于風(fēng)險(xiǎn)。HLA-B*1502SJS/TEN相關(guān)的其它抗癲癇藥物（AED）的中SJS/TENHLA-B*1502陽(yáng)性患者應(yīng)避SJS/TEN相關(guān)的其他藥物，可以使用其他等效的替代治療法。一般不建議對(duì)HLA-B*1502患病率低的人群或目前奧卡西平使用者進(jìn)行篩查，因?yàn)镾JS/TENHLA-B*1502體與HLA-A*3101人白細(xì)胞抗原（HLA）-A*3101可能是出現(xiàn)皮膚藥物不良反應(yīng)（SJS、TENDRESS、AGEP和斑丘疹）HLA-A*3101等位基因的發(fā)生頻率差別很大，歐洲人群2～5%10%5%5～12%之間。在南美洲（阿根廷和巴西）、北美洲（美國(guó)Navajo和Sioux、和墨西哥SonoraSeri）以及南印度（TamilNadu）某些種族人群中發(fā)生頻率的預(yù)估值在15%10%～15%。HLA-A*3101與卡馬西平誘導(dǎo)的皮膚藥物不良反應(yīng)相關(guān)，包括SJS、TEN伴有嗜酸性細(xì)胞增多的藥疹（DRESS）、或較不嚴(yán)重的急性泛發(fā)使用奧卡西平開(kāi)始治療前，缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持對(duì)患者進(jìn)行HLA-A*3101SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的風(fēng)險(xiǎn)大多局限于治療的前幾個(gè)月出現(xiàn)，HLA-A*3101體質(zhì)。遺傳疾病篩查結(jié)果絕不能代替適當(dāng)?shù)呐R床警戒和患者管理。很多HLA-B*1502陽(yáng)性亞洲患者用奧卡西平治療并未出現(xiàn)SJS/TEN，任何種族的HLA-B*1502陰性患者仍會(huì)出現(xiàn)SJS/TEN。與之相似的，很多HLA-A*3101陽(yáng)性患者用奧卡西平治療并未出現(xiàn)SJS、TEN、DRESS、AGEP或斑丘疹，而任何種族HLA-A*3101AED劑量、基因分型”，如果檢出一個(gè)或兩個(gè)HLA-B*1502等位基因，則該檢查結(jié)果呈陽(yáng)性；如果未檢出HLA-B*1502等位基因，則該檢查結(jié)果呈陰性。與之相似，如HLA-A*3101等位基因的檢查，建議采用高分辨率“HLA-A*3101基因HLA-A*3101等位基因，則該檢查結(jié)果呈陽(yáng)性；HLA-A*3101等位基因，則該檢查結(jié)果呈陰性。在高達(dá)2.7%的病人使用本品治療時(shí)，血鈉會(huì)下降到125mmol/L以下，但通常沒(méi)有臨床癥狀，并不需要調(diào)整治療。如果考慮臨床干預(yù)，來(lái)自臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)顯示，減少或停用本品，或者對(duì)病人采取保守治療（例如，減少液體的攝入），血鈉水平都會(huì)回到正常基線以上。以下情況需要注意：有腎臟疾病并且有低鈉血癥的病人，同時(shí)使用能降低血鈉水平的藥物（例如，利尿劑，和ADH不管奧卡西平極少導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)功能障礙。但是對(duì)既往有過(guò)傳導(dǎo)障礙（AV阻滯極少導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)功能障礙，但是對(duì)既往有過(guò)傳導(dǎo)障礙（如AV阻滯、心律不對(duì)兒童出生后生長(zhǎng)發(fā)育的重要性，建議在兒童人群，特別是2歲以下的兒童開(kāi)對(duì)于腎功能不全（肌酐清除率小于30毫升/分）的患者，在奧卡西平治療本品含有乙醇（2400mg40mg）。同時(shí)含有導(dǎo)致過(guò)已知患有癲癇的母親的后代更容易出現(xiàn)發(fā)育性疾病，包括畸形。數(shù)目有限的妊娠期數(shù)據(jù)顯示，妊娠期給予奧卡西平可能造成嚴(yán)重的出生兒缺陷（見(jiàn)【藥理毒理】）。奧卡西平治療中最常見(jiàn)的先天畸形有室間隔缺損、房室間隔缺損、腭裂伴唇裂、唐氏綜合征、髖關(guān)節(jié)發(fā)育疾病（雙側(cè)和單側(cè)）、結(jié)節(jié)性硬化癥和耳朵的先天畸形。根據(jù)北美妊娠注冊(cè)的數(shù)據(jù)，妊娠前三個(gè)月處于暴露奧卡西平單藥治療中的母親中，分娩后12周內(nèi)診斷的嚴(yán)重先天畸形發(fā)生率為2.0%（95%CI0.6至5.1%），嚴(yán)重先天性畸形是指內(nèi)外科或整形外科認(rèn)為有意義的女性相比，其先天畸形的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）1.6，95%CI0.465.7。由于妊娠期的生理變化，奧卡西平活性代謝物—10-羥基衍生物（MHD）臨床反應(yīng)，并考慮檢測(cè)MHD血漿濃度的變化，以保持妊娠期間對(duì)癲癇的有效控制（參見(jiàn)【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。對(duì)產(chǎn)后MHD血漿濃度水平也K1。生兒和母體的血漿MHD濃度相似。動(dòng)物研究中，在母體毒性劑量水平，觀察奧卡西平和其活性代謝物能通過(guò)乳汁分泌。二者的乳汁/血清濃度比值為雌性和雄性大鼠的生殖能力均未受影響。然而，雌性試驗(yàn)動(dòng)物給予MHD最高參見(jiàn)【用法用量】，或遵醫(yī)囑。已有1個(gè)月以上嬰幼兒使用的經(jīng)驗(yàn)，用量2～4歲兒童的用量（每公斤/體重），但其有效性尚未確立。P450復(fù)合物中大多數(shù)與其它藥物代謝有關(guān)的酶。結(jié)果顯示，奧卡西平和其活性代謝物MHD抑制了CYP2C19。如果在服用大劑量本品的同時(shí)也服用了需經(jīng)過(guò)CYP2C19代謝的藥MHD對(duì)在人肝臟的微粒體中存在的下列細(xì)胞色素-P450復(fù)合物幾乎沒(méi)有抑制作用：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9CYP4A11。MHDCYP3A4、CYP3A5有誘導(dǎo)作用。CYP3A4、CYP3A5與二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑、口服激素類避濃度降低（見(jiàn)下表CYP3A4CYP3A5代謝在體外研究中，奧卡西平和MHD僅能輕微地誘導(dǎo)UDP-（UDPGT除的藥物（例如，丙戊酸類、拉莫三嗪MHD僅有輕微的誘CYP3A4UDPGT結(jié)合而代謝的藥物聯(lián)合MHDCYP同功酶也AUCCmin的影響總結(jié)如下表：在體內(nèi)研究中，當(dāng)給予本品劑量超過(guò)1200mg/天，苯妥英鈉的血漿濃度升高40%以上。因此，如果本品和苯妥英鈉聯(lián)合使用時(shí)，當(dāng)劑量超過(guò)1200mg/天，（15%P450酶和/UGT的強(qiáng)誘導(dǎo)劑-（如：利福平、卡馬西平、苯妥MHD的血漿濃度（29～49%AUC48～52%32～52%。對(duì)其它口服或植入性反復(fù)同時(shí)與本品一起服用，非洛地平的AUC降低28%，然而血漿濃度仍MHD20%，這種降低被認(rèn)為和臨床不相西咪替丁、紅霉素和鎮(zhèn)痛藥右旋丙氧酚對(duì)MHD的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。而乙氧苯氧甲嗎啉能夠造成MHD血漿濃度的輕微變化（10%有關(guān)于過(guò)量服用奧卡西平的個(gè)案報(bào)道，最大攝入劑量為48000mg。給予對(duì)電解質(zhì)和體液平衡紊亂檢查：呼吸抑制、QTc延長(zhǎng)神經(jīng)系統(tǒng)疾?。豪Ь牒褪人?、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、眼震、震顫、協(xié)同紊亂血管疾?。簥W卡西平主要由其10-單羥基代謝物（MHD）發(fā)揮作用。奧卡西平及MHDMHD可阻斷離子電導(dǎo)和調(diào)節(jié)高電壓激活的鈣離子通道有關(guān)。奧卡西平及MHD遞質(zhì)或調(diào)節(jié)受體位點(diǎn)無(wú)明顯作用。奧卡西平及MHD在動(dòng)物中具有抗驚厥作用，MHD5天和四周，未產(chǎn)生耐受性。遺傳毒性：Ames試驗(yàn)中，無(wú)代謝活化劑存在時(shí)，5個(gè)菌株中有一株突變率增加，MHDAmes試驗(yàn)結(jié)果為陰性。無(wú)代謝活化劑時(shí)，奧卡西平和MHDCHOMHDV79細(xì)胞試驗(yàn)中未見(jiàn)致基因突變或基因斷裂作用，大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。生殖毒性：MHD（50，150，450mg/kg），在最高劑量時(shí)（mg/m22倍）雌性大鼠出現(xiàn)動(dòng)情期紊亂，MHD時(shí)，出現(xiàn)胎仔結(jié)構(gòu)畸形以及其他發(fā)育毒性（胚胎死亡和生長(zhǎng)遲MHD（20，100，200mg/kg），高劑量組（mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于最1.5倍）胚胎-胎仔死亡率增加，但對(duì)母體的毒性很小。妊娠大鼠給予奧卡西平（25，50，150mg/kg），F(xiàn)1代出現(xiàn)持續(xù)性體重降低和行為改變（活動(dòng)減少）MHD（25，75，250mg/kg），高劑量F1代出現(xiàn)持續(xù)性體重降低。致癌性：在周期為2100mg/kg/天，大鼠經(jīng)口給予奧卡西平和MHD劑量分別高達(dá)250和600mg/kg/天。在小鼠試驗(yàn)中，在劑量≥70mg/kg/天（mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于最大推薦劑人用劑量的0.1倍）時(shí)可劑量依賴性增加肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率。大鼠試驗(yàn)中，雌性大鼠在劑量≥25mg/kg/天（mg/m20.1倍）時(shí)肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加，雄性大鼠和雌性大鼠在MHD劑量分別為600mg/kg/天和250mg/kg/天或MHD劑量≥250mg/kg時(shí)，良性睪丸間隙細(xì)胞瘤的發(fā)生率增600mg后，MHD平均血Cmax34μmol/l4.5小時(shí)。600mg后，MHD平均血漿Cmax24.9μmol/Ltmax6小時(shí)。MHDCmaxAUC的幾何均數(shù)比值（90%置信區(qū)間）0.851.06，所以?shī)W卡西平片劑和混懸液劑型具有生物等效性。2%，MHD70%，其它次要的代謝產(chǎn)物也很快地被消除。MHDα-1酸糖蛋白結(jié)合。2%，MHD70%，其它次要的代謝產(chǎn)物也很快被清除。一天兩次服用奧卡西平，MHD2～3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。此時(shí)，MHD300～2400mg之間時(shí)，其MHD血漿濃度和劑量之間呈線性關(guān)系。理作用的活性物質(zhì)，MHD進(jìn)一步通過(guò)與葡萄糖醛酸結(jié)合而代謝。另外小部分奧卡西平主要以代謝物的形式通過(guò)腎臟排出。95%1%4%的藥物通過(guò)糞便排出。80%MHDMHD原型通過(guò)尿液排出，MHD49%，MHD27%DHD1.3～2.3小時(shí)。但是，MHD的平9.3±1.8小時(shí)。12次服用奧卡西平，MHD2～3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。每天300～2400mg，在穩(wěn)態(tài)條件下，MHD每日給予奧卡西平單劑量（300mg）和多劑量（600mg/日），MHD在老年志愿者（60～82歲）AUC值較年輕志愿者（18～32歲）高5mg/kg15mg/kg的奧卡西平，MHDAUC值（已根據(jù)劑量進(jìn)行校正）2～56～1230%。一般而言，對(duì)MHD的腎臟清除率（根據(jù)體重）比成年人高。這與MHD