臨床抗生素合理使用專家講座

臨床抗生素合理使用臨床抗生素合理使用第1頁(yè)由細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體等各種病原微生物所致感染性疾病遍布臨床各科，其中細(xì)菌性感染最為常見(jiàn)，所以抗菌藥品也就成為臨床最廣泛應(yīng)用藥品之一。臨床抗生素合理使用第2頁(yè)抗菌藥品選擇已成為臨床上最困難用藥決議，用藥錯(cuò)誤造成藥費(fèi)增加、治療失敗現(xiàn)象頻頻發(fā)生。在對(duì)每例患者制訂抗感染治療方案前，臨床醫(yī)生在使用抗菌藥品時(shí)首先考慮以下問(wèn)題：臨床抗生素合理使用第3頁(yè)抗生素使用理想目標(biāo)1、藥品有效性：有效控制感染，到達(dá)最正確療效。要考慮細(xì)菌敏感性（近期當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性結(jié)果怎樣）、藥品在感染部位分布（藥品組織濃度）、病情嚴(yán)重程度對(duì)藥品殺菌速率要求等。2、藥品安全性：有效預(yù)防和降低抗生素毒副作用；3、藥品經(jīng)濟(jì)性（藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)）：在充分考慮抗菌藥品有效性和安全性基礎(chǔ)上還要考慮選取藥品價(jià)格、給藥劑量、給藥路徑（口服／靜脈）、療程合理等與治療費(fèi)用親密相關(guān)問(wèn)題》4、藥品藥代學(xué)／藥效學(xué)特點(diǎn)：依據(jù)藥品藥代學(xué)／藥效學(xué)特點(diǎn)制訂合理給藥方案（給藥劑量、給藥間期。5、預(yù)防產(chǎn)生耐藥菌株：主要應(yīng)嚴(yán)格預(yù)防抗菌藥品濫用，另外還要考慮一些給藥方法，如足夠劑量和血液（組織）濃度，預(yù)防細(xì)菌在相對(duì)較大抗菌藥品濃度下產(chǎn)生耐藥突變（防突變濃度，mutationpreventingconcentration,MPC）；6、防止造成病人體內(nèi)正常菌群失調(diào)。臨床抗生素合理使用第4頁(yè)抗生素作用機(jī)制

臨床抗生素合理使用第5頁(yè)抗生素作用機(jī)制阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁合成阻止核糖體蛋白合成損傷細(xì)菌細(xì)胞膜影響通透性阻斷DNA、RNA合成影響葉酸代謝臨床抗生素合理使用第6頁(yè)影響抗生素有效抗菌活性原因能穿透細(xì)菌外膜：抗生素能穿透外膜多寡，決定于分子大小,分子愈小穿透外膜間孔愈易,進(jìn)入菌體內(nèi)含量愈多能抵擋β-內(nèi)酰胺酶水解能與PBPs位點(diǎn)相互作用：與PBPs結(jié)合越多，抗菌效能亦越大。臨床抗生素合理使用第7頁(yè)抗生素分類及介紹臨床抗生素合理使用第8頁(yè)青霉素類頭孢菌素類

β—內(nèi)酰胺類頭霉素類碳青霉烯類

抗菌素單環(huán)菌素類大環(huán)內(nèi)酯類β—內(nèi)酰胺酶抑制劑

氨基糖甙類

四環(huán)素類抗菌藥利福霉素類糖肽類合成抗真菌藥

合成抗菌藥喹諾酮類磺胺類臨床抗生素合理使用第9頁(yè)β-內(nèi)酰胺類抗生素

天然青霉素(如青霉素G) 耐酶青霉素(如甲氧笨青霉素) 青霉素類 氨基青霉素 廣譜青霉素羧基磺基青霉素 酰脲類青霉素 抗G-桿菌青霉素（如美西林、替莫西林）

β-內(nèi) 第一代頭孢菌素（如頭孢唑啉）酰 頭孢菌素 第二代頭孢菌素（如頭孢呋肟）胺 第三代頭孢菌素（如頭孢哌酮）類 第四代頭孢菌素（如頭孢匹羅）

β-內(nèi)酰胺抑制劑（如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦 非典型 單環(huán)類（氨曲南）

β-內(nèi)酰胺類 頭霉素類（先鋒美他醇） 碳青霉烯類（亞胺培南） 頭孢烯類（氟氧頭孢、拉氧頭孢）臨床抗生素合理使用第10頁(yè)一.各種β內(nèi)酰胺類抗生素1、青霉素類2、頭孢菌素類3、頭霉素4、

內(nèi)酰胺酶抑制劑5、碳青酶烯類6、其它臨床抗生素合理使用第11頁(yè)青霉素類

1.抗革蘭氏陽(yáng)性球菌（對(duì)革蘭氏陰性桿菌效果差）不耐酶：青霉素G、芐星青霉素及青霉素V等；耐酶：甲氧西林（新青Ⅰ）、苯唑西林（新青Ⅱ）萘夫西林等；2.抗革蘭氏陰性桿菌（對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌效果差）美洛西林、替卡西林等；3.廣譜不抗綠膿：氨芐西林、阿莫西林等；4.廣譜抗綠膿：哌拉西林、替卡西林及美洛西林等。臨床抗生素合理使用第12頁(yè)注射劑一代頭孢菌素主要有頭孢唑林（1.8）、頭孢氨芐（0.9）、頭孢拉定（1.5）、頭孢噻吩（0.7）頭孢噻啶特點(diǎn)⑴對(duì)G+包含P敏感或耐藥產(chǎn)酶金葡菌抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素。⑵對(duì)金葡菌產(chǎn)生β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于二、三代。⑶對(duì)G-桿菌產(chǎn)生β—內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，且對(duì)G-菌作用弱。⑷對(duì)綠膿桿菌和多數(shù)厭氧菌（脆弱類桿菌）無(wú)效。⑸一些一代品種有一定腎毒性。臨床抗生素合理使用第13頁(yè)二代頭孢菌素特點(diǎn)：①提升了對(duì)陰性桿菌β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性；②抗陰性桿菌活性增強(qiáng)，比第一代頭孢菌素強(qiáng)，而遜于第三代頭孢菌素；③對(duì)陽(yáng)性球菌包含產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留很好活性，相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素，較三代強(qiáng)；④對(duì)厭氧菌有一定作用，個(gè)別品種較強(qiáng)；⑤對(duì)綠膿桿菌無(wú)效；⑥腎毒性比一代低。臨床抗生素合理使用第14頁(yè)三代頭孢菌素特點(diǎn)：①對(duì)G陰性桿菌產(chǎn)生廣譜β—內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；②對(duì)革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性，顯著超出一代和二代；③抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌與厭氧菌有不一樣程度抗菌作用；④對(duì)G+球菌抗菌作用不如一代和一些二代；⑤體內(nèi)分布較廣，多數(shù)品種組織通透性很好，各種體液、組織、滑膜腔或漿膜腔及腦膜炎癥時(shí)腦脊液內(nèi)均能到達(dá)有效藥品濃度，也能經(jīng)過(guò)胎盤抵達(dá)胎兒血液循環(huán)。臨床抗生素合理使用第15頁(yè)第四代頭孢菌素：

與第三代頭孢相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點(diǎn)是對(duì)產(chǎn)染色體酶細(xì)菌有效，對(duì)第三代頭孢菌素耐藥產(chǎn)染色體介導(dǎo)Ⅰ類酶革蘭氏陰性菌（AmpC+株）仍有效。頭孢吡肟（Cefepime）對(duì)各種

內(nèi)酰酶穩(wěn)定，抗菌活性較第三代頭孢菌素強(qiáng)，t1/2為1.2-1.7h,80-92%由腎排出，蛋白結(jié)協(xié)力為5-10%.頭孢匹羅（cefpirome)與三代頭孢菌素比抗菌譜廣，對(duì)G(+)球菌作用強(qiáng)，對(duì)一些染色體介導(dǎo)

內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定,t1/2為２h,80-90%由腎排出,頭孢克?。╟efclidin)對(duì)綠膿桿菌較頭孢他定強(qiáng)4-16倍，對(duì)大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌較三代強(qiáng)，對(duì)各種B內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定.臨床抗生素合理使用第16頁(yè)氯霉素廣譜抑菌劑對(duì)革蘭陰性菌作用較革蘭陽(yáng)性菌強(qiáng)腸桿菌科細(xì)菌均對(duì)氯霉素較為敏感革蘭陽(yáng)性菌如白喉?xiàng)U菌、李斯德菌屬等大多敏感部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相當(dāng)耐藥對(duì)厭氧菌活性很好。脂溶性好，易透過(guò)血腦屏障

臨床抗生素合理使用第17頁(yè)氨基糖甙類鏈霉素丁胺卡那慶大妥布霉素卡那萘替米星臨床抗生素合理使用第18頁(yè)九、抗結(jié)核藥異菸肼、異菸腙乙胺丁醇利福平、利福定、利福噴丁、利福布丁吡嗪酰胺鏈霉素左旋氧氟沙星臨床抗生素合理使用第19頁(yè)抗厭氧菌藥甲硝唑及替硝唑

磷霉素國(guó)內(nèi)于1972年試制成功，1980年用于臨床。本品具廣譜抗菌作用，對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對(duì)綠膿、變形、產(chǎn)氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較β內(nèi)酰胺類稍差，體內(nèi)抗菌活性較體外強(qiáng)，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)特點(diǎn)，與其它抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。本品口服30-40%由胃腸道吸收，半衰期1.5-2h,不良反應(yīng)少。臨床抗生素合理使用第20頁(yè)抗真菌藥多烯類：兩性霉素B及脂質(zhì)體咪唑類：酮康唑、咪康唑、氟康唑伊曲康唑伏立康唑烯丙胺類和芐胺類：鹽酸特比萘芬、鹽酸萘替芬、丁萘芬——淺表真菌感染制霉菌素5氟胞嘧啶—作用于DNA和蛋白合成臨床抗生素合理使用第21頁(yè)抗病毒藥無(wú)環(huán)鳥苷、丙氧鳥苷拉米夫定、阿糖腺苷、干擾素抗艾滋病藥：1、NRTI——AZT、ddI、ddc、3TC、d4T、ABC2、NNRTI——Nevirapine、Delavirdine（地拉韋啶）Efavirenz（依非韋倫、施多寧）3、PI——Idinavir（茚地那韋）、Ritonavir（利托那韋）、Saquinavir（沙奎那韋）、Nelfinavir(奈非那韋)臨床抗生素合理使用第22頁(yè)抗生素不良反應(yīng)1、皮疹2、血象改變3、肝功效損傷4、腎功效損傷5、藥品熱6、軟骨發(fā)育受影響7、過(guò)敏性休克臨床抗生素合理使用第23頁(yè)細(xì)菌反抗生素耐藥性天然性耐藥取得性耐藥：

（1）染色體介導(dǎo)或者突變產(chǎn)生耐藥（2）質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性臨床抗生素合理使用第24頁(yè)耐藥性產(chǎn)生機(jī)理阻止抗生素經(jīng)過(guò)細(xì)菌外膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)藥品作用靶位結(jié)構(gòu)改變滅活酶或者鈍化酶產(chǎn)生細(xì)菌泵出機(jī)制其它臨床抗生素合理使用第25頁(yè)抗生素合理應(yīng)用臨床抗生素合理使用第26頁(yè)一、選取抗生素時(shí)應(yīng)考慮問(wèn)題（一）是否為感染性疾病，院內(nèi)還是院外感染？（二）可能為何種致病菌？（三）當(dāng)?shù)赜蚣?xì)菌反抗菌藥品耐藥性怎樣？（四）患者已用何種抗菌藥？療效怎樣？（五）患者有沒(méi)有功效低下？肝腎功效減退和藥品過(guò)敏情況？（六）所選抗菌藥是否針對(duì)可能致病菌，對(duì)感染病灶是否有良好滲透性？有何毒副作用？（七）如為預(yù)防用藥，是否符合指征？（八）是否要聯(lián)適用藥？怎樣聯(lián)合？（九）給多大劑量？何種路徑？療程多長(zhǎng)？（十）藥價(jià)以及病人經(jīng)濟(jì)能力怎樣？臨床抗生素合理使用第27頁(yè)二、預(yù)防性抗生素應(yīng)用概念：預(yù)防性抗生素應(yīng)用，是指患者在尚無(wú)感染發(fā)生，但為預(yù)防能夠發(fā)生感染而應(yīng)用抗生素。目標(biāo)：在于預(yù)防一、二種特殊細(xì)菌侵入傷口或血循環(huán)而發(fā)生感染。臨床抗生素合理使用第28頁(yè)外科領(lǐng)域預(yù)防性應(yīng)用：（用于預(yù)防術(shù)后感染）、適應(yīng)癥：）手術(shù)范圍大、操作時(shí)間長(zhǎng)、一旦感染后果兇險(xiǎn)。如：髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、心瓣膜置換術(shù)、頸腦手術(shù)，）口咽部手術(shù)或原有風(fēng)心、先心或人工瓣膜者做口腔、上呼吸道手術(shù)或操作；）擇期膽囊手術(shù)或遠(yuǎn)端小腸、結(jié)腸、直腸手術(shù)；）經(jīng)陰道子宮切除、剖腹產(chǎn)手術(shù)；臨床抗生素合理使用第29頁(yè)內(nèi)科性疾病預(yù)防應(yīng)用普通不主張用，僅偶用于：預(yù)防風(fēng)濕復(fù)發(fā)流腦接觸后性接觸后預(yù)防留置導(dǎo)尿血液系統(tǒng)疾病臨床抗生素合理使用第30頁(yè)三、治療性抗菌素應(yīng)用

已確定為感染患者，應(yīng)用抗生素治療，即為治療性應(yīng)用抗生素。（一）、經(jīng)驗(yàn)性抗生素應(yīng)用概念：當(dāng)造成感染致病菌及耐藥性不明確時(shí)，依據(jù)患者起源、感染部位、抗生素治療情況，及流行病學(xué)資料、經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素進(jìn)行治療，則為經(jīng)驗(yàn)性治療或推理性治療。臨床抗生素合理使用第31頁(yè)（二）臨床普通怎樣選取抗菌素一些特殊感染如化膿性腦膜炎可用大劑量青霉素G，對(duì)膽道感染者可選取氧哌嗪青霉素或頭孢哌酮；對(duì)綠膿桿菌感染，尤其是有免疫功效低下原發(fā)病者，即可用頭孢他啶3-4g/d；對(duì)真菌感染如是念珠菌感染首選氟康唑；菌血癥或敗血癥者要用聯(lián)合2-3種抗生素且劑量稍大，慣用是B內(nèi)酰胺類加氨基糖甙類；但要警覺(jué)抗生素不是萬(wàn)能，一旦有膿腫或細(xì)菌性贅生物形成，必需引流或手術(shù)切除贅生物，單用抗生素?zé)o法控制感染。對(duì)感染者用抗生素后依然高熱不退，除了考慮換抗生素外，應(yīng)想到藥品熱。臨床抗生素合理使用第32頁(yè)（二）目標(biāo)性抗生素應(yīng)用當(dāng)造成感染致病菌及其反抗生素耐藥性明確時(shí)選擇對(duì)致病菌有效抗生素，為目標(biāo)性抗生素治療。正確及時(shí)搜集標(biāo)本，作微生物檢驗(yàn)；藥敏結(jié)果是目標(biāo)性抗生素治療基礎(chǔ)；依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)正確使用抗生素。臨床抗生素合理使用第33頁(yè)?藥代動(dòng)力學(xué):藥品溶解、吸收、分布、代謝及去除，決定血藥濃度和組織濃度時(shí)間?

藥效學(xué):血藥濃度與藥品治療作用及毒副作用關(guān)系（時(shí)間依賴性滅菌，濃度依賴性滅菌，抗生素后效應(yīng)等）?抗菌活性連續(xù)時(shí)間:與藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)二者相關(guān)（三）藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)臨床抗生素合理使用第34頁(yè)

抗菌活性參數(shù)?MIC:最小抑菌濃度?

MBC:最小殺菌濃度藥品對(duì)病原體殺滅能力，不表明殺菌時(shí)間?

藥峰濃度/MIC?

藥時(shí)曲線下面積（AUC）：藥品吸收程度?

生物利用度：24hAUC/MIC?

血藥濃度＞MIC時(shí)間（TimeabovetheMIC,%）?

抗生素后效應(yīng)（PAE）：血藥濃度＜MIC或脫離 與抗生素接觸，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受抑制時(shí)間。臨床抗生素合理使用第35頁(yè)抗生素分類?時(shí)間依賴性：血藥濃度達(dá)MIC4－5倍時(shí)，殺菌率飽和；殺菌率及范圍取決于接觸時(shí)間，

T＞MIC（療效相關(guān)主要參數(shù)）＞一次用藥間期40%,效佳；無(wú)或短PAE?

濃度依賴性:血藥濃度越高，殺菌率及殺菌范圍越大；CMAX/MIC、AUC24/MIC為療效相關(guān)主要參數(shù)，AUC/MIC＞25,效佳；有連續(xù)PAE?時(shí)間依賴而抗菌活性長(zhǎng)久者：有PAE或T1/2較長(zhǎng)；AUC24/MIC為療效相關(guān)主要參數(shù)臨床抗生素合理使用第36頁(yè)四、抗生素聯(lián)合應(yīng)用目標(biāo)：目標(biāo)是擴(kuò)大抗生素覆蓋面，降低耐藥菌出現(xiàn)，提升抗生素療效。聯(lián)適用藥指征病因不明嚴(yán)重感染：多見(jiàn)于原有基礎(chǔ)病者，為白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴高熱等。單一抗生素不能控制嚴(yán)重感染；如心內(nèi)膜炎、革蘭氏陰性桿菌敗血癥等（如銅綠假單孢菌）。單一抗生素不能控制混合感染；如腸穿孔并化膿性腹膜炎。長(zhǎng)久用藥，細(xì)菌有產(chǎn)生耐藥可能者，如結(jié)核病。臨床抗生素合理使用第37頁(yè)五、腎臟功效狀態(tài)與藥品劑量調(diào)整腎功效降低患者應(yīng)用抗生素，應(yīng)依據(jù)患者肌酐去除率對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。CockcroftGault公式預(yù)計(jì)肌酐去除率。肌酐去除率=（140-年紀(jì)[y]×體重[kg]/（72×血清肌酐[mg/dl]）。假如患者為女性，則需要將上述結(jié)果乘以0.85。使用公式時(shí)應(yīng)注意以下