腺相關(guān)病毒載體基因治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

（一）前言 （二）適用范圍 （一）研究目的 （二）基本原則 （三）非臨床研究的重要關(guān)注點 （一）藥理學(xué)研究 12（一）前言3體內(nèi)基因治療產(chǎn)品一般選用適當(dāng)?shù)妮d體或轉(zhuǎn)染方式將4外源基因（或基因編輯工具）導(dǎo)入人體，通過替代、補償、5阻斷、修正特定基因以達到治療疾病的目的。腺相關(guān)病毒6（adeno-associatedvirus21隨著技術(shù)的發(fā)展、認(rèn)知程度的深入和225和理化特性，經(jīng)設(shè)計和重29品，由于其作用機制涉及30于風(fēng)險相對較高的產(chǎn)品32非臨床研究可參考借鑒本35（一）研究目的40段）能否進入預(yù)期的靶細胞44預(yù)測人體可能出現(xiàn)的不良反347以確定擬開發(fā)產(chǎn)品在目標(biāo)患者人群49制定以及產(chǎn)品上市提供AAV載體產(chǎn)品的非臨床安全性研究一般應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過藥59物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的機構(gòu)開展，并遵66（三）非臨床研究的重要關(guān)注點468非臨床研究所用受試物應(yīng)能代表臨床擬77過程中保持產(chǎn)品特性的一致性對于有效性和安全性至關(guān)重79當(dāng)無法采用臨床擬用產(chǎn)品進行動物試驗而采用攜帶動82影響有效性和安全性的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)進行對比研83替代產(chǎn)品與臨床擬用產(chǎn)品的相似性及其對非臨床數(shù)據(jù)預(yù)測588選擇相關(guān)動物時需90組織趨向性、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率及與人體的相似性2）動物對AAV91載體攜帶的目的基因的轉(zhuǎn)錄和/或表達可行性及其表達產(chǎn)物93載體產(chǎn)品的免疫耐受性4）動物的解剖學(xué)和病理/生理學(xué)特94征與擬定適應(yīng)癥人群的相似性5）臨床擬用給藥途徑、給98品給藥后的體內(nèi)暴露，進而影響對有效性和安全性的評價。106在某些情況下可以考慮使用動物源性替代產(chǎn)品，例如，107當(dāng)來自目的基因的核酸或蛋白質(zhì)由于生物活性的種屬差異6114導(dǎo)原則關(guān)于利用現(xiàn)有信息評估安全性的一些思路，但是，由118能對兒科人群發(fā)育中的器官系統(tǒng)帶來較大的安全性風(fēng)險時，121非臨床研究中的給藥方式/途徑應(yīng)能最大程度模擬臨床124130向性的差異會影響動物試驗對有效性和安全性的預(yù)測價值，131因此，謹(jǐn)慎將非臨床研究中獲得的動物數(shù)據(jù)直接外推至人。7132AAV載體產(chǎn)品攜帶的目的基因及其表133組織中的長期存續(xù)性，是該類產(chǎn)品起效的關(guān)鍵決定因AAV載體產(chǎn)品及其表達產(chǎn)物在非靶部位的存續(xù)則可能帶來139得性，某些非臨床試142理學(xué)試驗中。整合試驗設(shè)計有助于闡明藥代動力學(xué)、藥效、145（一）藥理學(xué)研究147作用機制，提示其在擬定患者人群中使用的生物學(xué)合理性。8158AAV載體產(chǎn)品的生物分布研究信息對提示其有效性和165體產(chǎn)品的分布特征更有意義，鼓勵在藥效學(xué)試驗中伴隨生物1759179生物分180AAV載體產(chǎn)品生物分布研究的組織應(yīng)該至少包括給藥185藥途徑和同類品種信息所提示的潛在毒性靶器官增加其他189此外，197（三）非臨床安全性研究200體問題具體分析，總體目的是充分提示產(chǎn)品潛在的安全性風(fēng)204體產(chǎn)品的安全藥理學(xué)試驗，一般包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管205系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)安全藥理學(xué)試驗208或不進行，應(yīng)提供充分的理由。在212分析對具體神經(jīng)功能影響的可能性，可單獨開展試驗評價，213也可結(jié)合在藥效學(xué)試驗或毒理學(xué)試驗中設(shè)置相應(yīng)的檢測指217性和局部毒性、急性毒性219因素和安全性擔(dān)憂，采用222關(guān)于毒理學(xué)試驗動物種屬的選擇，應(yīng)基于動物225特征，為人體安全性提供有價值226下，應(yīng)獲得兩種相關(guān)動物種屬227齒類動物）的非臨床安全性信息。若僅采用一種相關(guān)動物，228應(yīng)提供科學(xué)合理的依據(jù)。動物231通常采用雌雄兩種性別動物進行試驗。若采2332.2分組和劑量設(shè)計234通常情況下，一般毒理學(xué)試驗中的給藥237預(yù)期的有效劑量。高劑量一般為238的安全窗，高劑量的設(shè)置可241需結(jié)合處方組成和生產(chǎn)工藝，設(shè)置合243幫助確定試驗中發(fā)現(xiàn)的不良結(jié)246試驗中的給藥方案應(yīng)最大程度地模擬臨床擬用給藥方248毒理學(xué)試驗的給藥次數(shù)一般基于擬定的臨床給藥次數(shù)250存續(xù)發(fā)揮作用，因此，一般253察期限設(shè)計的合理性。通常一般257估可能的急性毒性及其恢2602.4檢測指標(biāo)263腦內(nèi)給藥的神經(jīng)毒性、眼內(nèi)給藥264種發(fā)現(xiàn)的值得關(guān)注的安全性信265特異性的毒性檢測指標(biāo)，并采用269況，為毒性試驗的結(jié)果解274先天性免疫和適應(yīng)性免疫2784.遺傳毒性284能會導(dǎo)致宿主遺傳物質(zhì)改變和后續(xù)不良生物學(xué)效285應(yīng)進行基因組整合分析，當(dāng)存286性時，需分析基因組整合289標(biāo)準(zhǔn)的嚙齒類動物致癌性試驗一般不適用于評價AAV294一般毒理學(xué)試驗中癌前病變或腫瘤發(fā)生相關(guān)的組織病理學(xué)295發(fā)現(xiàn)4）生產(chǎn)體系中可能存在的潛在致癌成分5）其他296可能與人體內(nèi)腫瘤發(fā)生相299和擬用人群、一般毒理學(xué)300征等信息評估潛在的生殖和發(fā)育毒性風(fēng)險。生殖毒性試驗的301研究策略和風(fēng)險評估可參考309應(yīng)基于產(chǎn)品特性及風(fēng)險，考慮開展必要的其他試驗。313常在體內(nèi)長期存續(xù)發(fā)揮314毒性或延遲毒性，因315在體內(nèi)存續(xù)時間、目的基因及其表達產(chǎn)物表達的相關(guān)信息317的總觀察期限不短于6個月，但是在可行的情況下或者是為320另外，基于同類產(chǎn)品的毒理學(xué)321毒理學(xué)試驗結(jié)果提示具有特322物的該毒性風(fēng)險是否進展或326需要通過多個解剖時間點來考察藥物引起的毒性反應(yīng)特征328是，在一項試驗中不一定需要或能夠包括所有解剖時間點，329可以在不同觀察期限試驗336導(dǎo)致該組織或器官出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)的時間點可能不一致，337因此需基于所要考察的預(yù)期毒性反應(yīng)的特點設(shè)置合適的解342[2]NMPA.重組腺相關(guān)病毒載體類體內(nèi)基因治療產(chǎn)品臨床試343驗申請藥學(xué)研究與評價技術(shù)345genetherapyproducts.2013.347bacteria-Basedgenetherapy