腫瘤患者粒細(xì)胞刺激因子藥學(xué)服務(wù)指南

1腫瘤患者臨床應(yīng)用粒細(xì)胞刺激因子藥學(xué)服務(wù)指南本文件涵蓋了截至2024年3月國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）已批準(zhǔn)的24個(gè)許可證持有人，80個(gè)品規(guī)的粒細(xì)胞集落刺激因子產(chǎn)品（其中除2個(gè)廠家的6個(gè)品規(guī)為進(jìn)口藥品外，其余均為國產(chǎn)藥品）的全程化藥學(xué)服務(wù)的內(nèi)容。本指南文件的使用者為各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥學(xué)及臨床工作者（包括醫(yī)師、護(hù)士等相關(guān)工作人員）；推薦意見的應(yīng)用目標(biāo)人群為使用粒細(xì)胞刺激因子的腫瘤患者。2術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件：2.1藥學(xué)服務(wù)（Pharmaceuticalcare）是指藥師應(yīng)用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)向公眾（包括醫(yī)護(hù)人員、患者及家屬）提供直接的、負(fù)責(zé)任的、與用藥相關(guān)的服務(wù)，以保證藥物治療的安全、有效、經(jīng)濟(jì)和適宜，改善和提高公眾的生活質(zhì)量。2.2中性粒細(xì)胞減少癥（chemotherapy-inducedneutropenia，CIN）指外周血中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（absoluteneutrophilcount,ANC)低于2.0×109/L。根據(jù)NCI-CTCAE5.0版標(biāo)準(zhǔn)，中性粒細(xì)胞減少癥分為4級。2.3粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（febrileneutropenia，F(xiàn)N）通常被定義為口腔溫度＞38.3℃（腋溫＞38.1℃)或2小時(shí)內(nèi)連續(xù)2次測量口腔溫度＞38.0℃（腋溫＞37.8℃),且ANC＜0.5×109/L，或ANC＜1.0×109/L預(yù)期未來48小時(shí)內(nèi)下降至ANC＜0.5×109/L[14]。FN是許多化療方案的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘裕l(fā)生FN的患者通常需要長時(shí)間的住院治療和使用廣譜抗生素的治療。FN的發(fā)展增加了治療成本，并可導(dǎo)致減少劑量或治療延遲，這可能會(huì)影響臨床結(jié)局。此外，1項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化通過身體功能、活力和心理健康來影響患者生活質(zhì)量[15]。3縮略語下列縮略語適用于本文件：縮略語全稱ANC中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（absoluteneutrophilcount）AST天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartateaminotransferase）2BSI血流感染（bloodstreaminfection）CHO中國倉鼠卵巢（ChineseHamsterOvary）CIN中性粒細(xì)胞減少（chemotherapy-inducedneutropenia）CRS細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome）CSCO中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ChineseSocietyofClinicalOncology）FDA美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration）FN粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（febrileneutropenia）G-CSF粒細(xì)胞集落刺激因子（GranulocyteColony-stimulatingFactors,）ICANS免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（Immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome）LBW低出生體重（Lowbirthweigh）MDSCs骨髓來源抑制細(xì)胞（Myeloid-derivedsuppressorcells）NCCN美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork）NHL非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma）NMPA國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration）PBSC造血干細(xì)胞移植前外周血干細(xì)胞（peripheralbloodstemcells）PEG聚乙二醇（polyethyleneglycol）PEG-rhG-聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（pegylatedrecombinanthumanCSFgranulocytecolony-stimulatingfactor）QALY每質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjustedlifeyears)rhG-CSF重組人粒細(xì)胞刺激因子（recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor）WBC白細(xì)胞（whitebloodcell）4總則G-CSFs系列產(chǎn)品臨床應(yīng)用特征與其藥物結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，國內(nèi)外將其廣泛應(yīng)用于預(yù)防或?qū)ΠY處置腫瘤患者因化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少（chemotherapy-inducedneutropenia，CIN)和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（febrileneutropenia，F(xiàn)N）[10-12]。截至2024年3月在國內(nèi)上市的粒細(xì)胞集落刺激因子已有80個(gè)品規(guī)的，按照藥物結(jié)構(gòu)特征分為三代G-CSF制劑以及仿制的生物類似藥。一代藥物：非格司亭（非糖基化）、來格司亭（糖基化）；二代為聚乙二醇修飾的長效藥物：培非格司亭、硫培非格司亭、拓培非格司亭；三代為采用Fc融合技術(shù)的長效藥物：艾貝格司亭α。臨床又根據(jù)其使用頻率的差異將上市藥物分為長效和短效兩種類型藥物，兩種類型的藥物藥理作用機(jī)制相同。由于G-CSFs系列產(chǎn)品種類繁雜、應(yīng)用頻繁、長短效選擇規(guī)則相對不明確等因素，使其在臨床應(yīng)用的藥學(xué)服務(wù)具有鮮明特征。為規(guī)范該類藥物的藥學(xué)服務(wù)，促進(jìn)G-CSFs系列藥物的合理使用，本指南基于臨床循證證據(jù)，藥事管理相關(guān)法規(guī)和藥學(xué)服務(wù)實(shí)踐，采用德爾菲法和專家訪談及研討等方法，形成用藥前、用藥中和用藥后的全程化藥學(xué)服務(wù)體系中的相關(guān)問題，為藥師進(jìn)行該類藥物的藥學(xué)服務(wù)提供科學(xué)依據(jù)。5需考慮的因素35.1藥學(xué)服務(wù)內(nèi)容的遴選和確定通過系統(tǒng)檢索國內(nèi)外粒細(xì)胞刺激因子臨床應(yīng)用與評價(jià)領(lǐng)域已發(fā)表的指南和系統(tǒng)評價(jià)，以及對在臨床實(shí)踐中經(jīng)常使用粒細(xì)胞刺激因子的部分腫瘤科藥學(xué)、醫(yī)學(xué)及護(hù)理學(xué)專家的訪談，工作組初步擬定了8大類關(guān)鍵問題框架，涵蓋個(gè)臨床問題，以在線問卷的形式對臨床問題的重要性進(jìn)行調(diào)研和評分。收集匯總2輪專家函評反饋，最終遴選出本指南擬解決的23個(gè)臨床問題。5.2證據(jù)分級與依據(jù)指南制定工作組針對最終納入的關(guān)鍵問題，按照人群、干預(yù)、對照和結(jié)局原則進(jìn)行檢索，具體檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Clinicaltrial、CochraneLibrary、WebofScience、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。采用推薦意見分級的評估、制定及評價(jià)（GradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE）方法對證據(jù)質(zhì)量和推薦意見進(jìn)行分級，見表A.1。表A.1GRADE證據(jù)質(zhì)量與推薦強(qiáng)度分級5.3推薦意見的形成指南工作組基于檢索到的國內(nèi)外證據(jù)，結(jié)合我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)服務(wù)流程，初步形成了粒細(xì)胞刺激因子腫瘤患者藥學(xué)服務(wù)所需掌握的藥品信息及藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容，并形成了臨床問題推薦意見。指南工作組先后2次以德爾菲法通過線上問卷形式向項(xiàng)目專家組成員進(jìn)行意見征詢，對推薦意見進(jìn)一步修改后，形成共識(shí)。6藥品基本信息與藥學(xué)特性6.1粒細(xì)胞刺激因子病理生理特征成人的各種血細(xì)胞均起源于骨髓造血干細(xì)胞，從原始粒細(xì)胞分化為中性粒細(xì)胞需要7~14天，血液中的中性粒細(xì)胞數(shù)減少時(shí)，機(jī)體的抵抗力會(huì)降低，容易發(fā)生感染。中性粒細(xì)胞的半衰期為8～12小時(shí)，因此骨髓必須不斷產(chǎn)生新的中性粒細(xì)胞?；熕幬镆种乒撬璧脑煅δ?，使成熟的中性粒細(xì)胞凋亡后得不到及時(shí)更新，導(dǎo)致循環(huán)中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。不同化療藥物所導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生時(shí)間略有差異，約為用藥后第7～14天[16]，所以4臨床藥師應(yīng)建議患者于8～14天檢查血常規(guī)。粒細(xì)胞刺激因子制劑對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的調(diào)節(jié)特征內(nèi)源性G-CSF和重組人G-CSF（rhG-CSF）與G-CSF受體（G-CSFRs）的結(jié)合觸發(fā)了它們的藥理作用。G-CSFRs主要在髓系細(xì)胞上表達(dá)，特別是在粒細(xì)胞前體細(xì)胞和成熟的中性粒細(xì)胞以及單核細(xì)胞和母細(xì)胞的一個(gè)亞群上表達(dá)，但不在紅細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞上表達(dá)[17]。使用外源性G-CSF制劑后，無論是長效制劑還是短效制劑，ANC曲線呈雙峰特征。第1峰是刺激骨髓中已成熟的粒細(xì)胞加速釋放，第2峰是刺激骨髓粒系造血祖細(xì)胞加速增值、分化、成熟和釋放所導(dǎo)致[18]。6.2國內(nèi)上市粒細(xì)胞刺激因子藥品分類及藥學(xué)特征6.2.1國內(nèi)已上市粒細(xì)胞集落刺激因子產(chǎn)品的分類目前，已在國內(nèi)上市的粒細(xì)胞集落刺激因子產(chǎn)品有24個(gè)許可證持有人，80個(gè)品規(guī)。其中除2個(gè)廠家的6個(gè)品規(guī)為進(jìn)口藥品外，其余均為國產(chǎn)藥品。按照藥物結(jié)構(gòu)特征分為三代G-CSF藥品以及仿制的生物類似藥。一代藥物：非格司亭（非糖基化）、來格司亭（糖基化）；二代為聚乙二醇修飾的長效藥物：培非格司亭、硫培非格司亭、拓培非格司亭；三代為采用Fc融合技術(shù)的長效藥物：艾貝格司亭α。國內(nèi)粒細(xì)胞刺激因子藥品上市情況見表2。2020年版中國藥典對很多藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新，其中進(jìn)一步完善了新的生物制品通用名稱命名原則，規(guī)范重組治療性生物制品通用名稱，提出同時(shí)存在多種來源（重組、化學(xué)合成或天然提?。┑耐黄贩N，對重組來源的采用適宜方式予以區(qū)分，如增加“重組”標(biāo)示。目前上市的粒細(xì)胞刺激因子藥品部分通用名中已刪除“重組”二字，但是部分長效制劑由于采用了“重組”與“聚乙二醇化”兩種工藝技術(shù)，因此其通用名中保留了“重組”標(biāo)示。6.2.2粒細(xì)胞集落刺激因子產(chǎn)品藥學(xué)參數(shù)比較G-CSFs系列藥品的臨床應(yīng)用特征與其藥物結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，作為臨床藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員，應(yīng)掌握藥物結(jié)構(gòu)的差異帶來藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的不同，具體參數(shù)見表3。目前臨床上根據(jù)藥品半衰期的差異將上市藥物分為長效和短效兩種類型藥物，兩種類型的藥物藥理作用機(jī)制相同，差異主要體現(xiàn)在藥物結(jié)構(gòu)以及由于藥物結(jié)構(gòu)所帶來的藥動(dòng)學(xué)差異。短效的粒細(xì)胞刺激因子根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)的差異分為非格司亭與來格司亭，非格司亭是細(xì)胞因子蛋白，來格司亭是糖基化的細(xì)胞因子糖蛋白，均屬于小分子量的生物制品，其體內(nèi)排泄主要通過腎小球?yàn)V過，體內(nèi)半衰期短。聚乙二醇化的粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是G-CSF的一種長效劑型，是在G-CSF的氨基酸序列N末端共價(jià)結(jié)合聚乙二醇（PEG）而形成的一種蛋白質(zhì)，聚乙二醇修飾可以遮蔽G-CSF表面的抗原決定簇，使其不被免疫系統(tǒng)識(shí)別清除，所以其抗原性和免疫原性降低，不易產(chǎn)生中和性抗體；同時(shí)經(jīng)聚乙二醇修飾后G-CSF的相對分子量大大提高，不易被腎小球?yàn)V過，體內(nèi)半衰期顯著延長。硫培非格司亭與拓培非格司亭都是屬于聚乙二醇化的長效型非格司亭，屬于第二代長效重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF是我國自主研發(fā)的具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物制劑。第三代藥物艾貝格司亭α是一種長效升白5藥物，基于Fc融合蛋白技術(shù)，由CHO細(xì)胞表達(dá)的rhG-CSF二聚體。它是全球首個(gè)雙分子G-CSF-Fc融合蛋白，并于2023年5月在國內(nèi)正式獲批上市。同時(shí)，艾貝格司亭α也是國內(nèi)首款同時(shí)在中國、美國和歐盟均獲批上市的創(chuàng)新生物藥。7腫瘤患者粒細(xì)胞刺激因子臨床使用的處方管理7.1生物類似藥的臨床使用G-CSF生物類似藥與原研藥品具有相似的臨床活性和毒性特征。CIN與FN的預(yù)防和管理是腫瘤患者支持性治療的重要組成部分，但粒細(xì)胞刺激因子原研制劑價(jià)格昂貴，導(dǎo)致其在臨床實(shí)踐中可及性較差。粒細(xì)胞刺激因子類藥品是通過基因工程改造的活體細(xì)胞生產(chǎn)的生物制劑，其生物類似藥的上市極大地解決了臨床可及性問題。國外學(xué)者開展的G-CSFs生物類似藥與原研制劑的比較研究證實(shí)，粒細(xì)胞刺激因子生物類似藥與原研藥物在藥學(xué)結(jié)構(gòu)與特性（質(zhì)量、大小、純度、電荷和疏水性）具有高度相似性，同時(shí)其受體結(jié)合力和體外生物活性也均無差異[19、20]；包括短效及長效制劑均具有相似的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)特性[21、22]。盡管國內(nèi)生物類似藥的相關(guān)研究數(shù)據(jù)非常有限，但已發(fā)表的研究也證實(shí)國內(nèi)上市品種具有較為穩(wěn)定的生物活性[23]，在腫瘤患者的臨床應(yīng)用中，其療效與毒性方面與原研藥物無顯著性差異[24、25]。生物類似藥本身是與參考產(chǎn)品高度相似的藥物，沒有臨床意義的差異；生物類似藥的批準(zhǔn)是基于藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究，臨床療效從參比產(chǎn)品中進(jìn)行外推。因此，基于以上證據(jù)，國內(nèi)外指南中均認(rèn)同G-CSF生物類似藥與原研生物制劑具有相似的臨床活性和毒性特征[16、26]。本指南后續(xù)所涉及的藥學(xué)服務(wù)內(nèi)容將也不對原研與生物類似藥進(jìn)行區(qū)分。7.2長效制劑與短效制劑的差異長效制劑與短效制劑的藥理作用完全相同，均通過與造血細(xì)胞表面特定的受體結(jié)合作用于造血細(xì)胞，從而刺激中性粒細(xì)胞的增殖、分化、定型與成熟細(xì)胞功能活化。長效制劑與短效制劑的差異主要體現(xiàn)在藥物結(jié)構(gòu)差異帶來的藥動(dòng)學(xué)差異，從而造成臨床使用的適應(yīng)癥、使用頻率及不良反應(yīng)的差異。從藥物結(jié)構(gòu)來看：一代短效藥物分為兩類，一類為大腸桿菌表達(dá)的水溶性非糖基化蛋白，如非格司亭；另一類為中華倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO)表達(dá)的糖蛋白，如來格司亭。人體內(nèi)G-CSF是一種大小為19.6KD的酸性糖蛋白[27]，由于基因重組技術(shù)中mRNA的差異剪接，國內(nèi)外上市的一代G-CSF藥品均為采用重組DNA技術(shù)表達(dá)的分子量大小在20KD左右的藥物，體內(nèi)消除以腎排泄為主。二代藥品，是在短效藥物蛋白的N末端共價(jià)結(jié)合一個(gè)（培非格司亭、硫培非格司亭）或兩個(gè)（拓培非格司亭）20KD的聚乙二醇（polyethyleneglycol,PEG)分子，使藥物分子量明顯增大兩倍以上，改變了蛋白類藥物人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特征。三代藥物艾貝格司亭α是基于Fc融合蛋白技術(shù)的G-CSF二聚體藥物；即借助免疫蛋白分子結(jié)構(gòu)中Fab結(jié)構(gòu)結(jié)合兩個(gè)G-CSF糖蛋白分子[28]；同時(shí)借助大分子單克隆抗體長半衰期特點(diǎn)6實(shí)現(xiàn)長效，而非聚乙二醇化的制劑工藝，其分子量為93.4KD。從藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)來看：①聚乙二醇修飾的二代藥物可以遮蔽G-CSF表面的抗原決定簇，使其不被免疫系統(tǒng)識(shí)別清除，所以其抗原性和免疫原性降低，不易產(chǎn)生中和性抗體[29,30]。同時(shí)經(jīng)聚乙二醇修飾后rhG-CSF的相對分子量大大提高，不易被腎小球?yàn)V過，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的清除機(jī)制在二代PEG-rhG-CSFs藥品中占據(jù)主導(dǎo)地位，體內(nèi)半衰期顯著延長。②三代藥物屬于大分子抗體類藥物，其一個(gè)分子藥物結(jié)構(gòu)的氨基末端結(jié)合雙分子G-CSF，增大了與受體的結(jié)合概率，進(jìn)一步增強(qiáng)了對信號(hào)通路的激活作用；同時(shí)三代藥物在體內(nèi)的消除保留抗體藥物體內(nèi)消除的特征，具有長半衰期的優(yōu)勢。③二代、三代藥物區(qū)別于一代藥物的共同特征是長效，消除以中性粒細(xì)胞的胞吞作用為主，G-CSF的清除率取決于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，當(dāng)化療后中性粒細(xì)胞減少時(shí)，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制清除減緩，當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)回升時(shí)，該機(jī)制藥物清除加快，正因G-CSF這種血藥濃度的"自我調(diào)節(jié)"作用，使其臨床應(yīng)用安全性顯著提高。④同為長效藥物的二代PEG-rhG-CSFs與三代艾貝格司亭的區(qū)別：一是采用生產(chǎn)工藝不同，二代采用聚乙二醇修飾藥物分子達(dá)到長效；三代藥物借助大分子抗體藥物技術(shù)連接藥物分子而達(dá)到長效，避免了聚乙二醇可能造成的過敏反應(yīng)；二是發(fā)酵細(xì)胞系不同，國內(nèi)上市的PEG-rhG-CSFs產(chǎn)品全部采用大腸桿菌發(fā)酵生產(chǎn)G-CSFs，而艾貝格司亭α采用的是CHO細(xì)胞發(fā)酵生產(chǎn)G-CSFs糖蛋白分子，更加接近人體天然G-CSF，安全性更高。從臨床適應(yīng)癥來看：國內(nèi)上市的長效與短效G-CSFs產(chǎn)品的差異還體現(xiàn)在獲批適應(yīng)癥以及臨床實(shí)踐指南的推薦中。一代藥品即可用于中性粒細(xì)胞減少的預(yù)防，也可用于治療，同時(shí)也獲批用于造血干細(xì)胞移植前外周血干細(xì)胞（peripheralbloodstemcells，PBSC）動(dòng)員及移植后造血功能的重建[31]；二代與三代長效藥品目前獲批適應(yīng)癥僅局限于降低非髓性惡性腫瘤發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率（見表4）。7.3適應(yīng)癥管理G-CSF是防治腫瘤放/化療引起的中性粒細(xì)胞減少或缺乏癥的有效藥物，廣泛應(yīng)用于常規(guī)放/化療、劑量密集性化療、PBSC動(dòng)員及移植后造血功能的重建。根據(jù)用藥目的不同，分為預(yù)防性應(yīng)用、治療性應(yīng)用。7.3.1預(yù)防性應(yīng)用的適應(yīng)癥管理預(yù)防性應(yīng)用G-CSF可以有效降低包括肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌等各種腫瘤患者化療相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，降低患者的感染率和死亡率，避免患者發(fā)生化療劑量降低以及治療延遲，保障治療的順利進(jìn)行[33]。G-CSF的預(yù)防可分為一級預(yù)防和二級預(yù)防。預(yù)防性升白的藥物選擇與風(fēng)險(xiǎn)評估7國內(nèi)上市的所有G-CSFs產(chǎn)品，無論是一代短效藥品還是二、三代的長效藥品均具有預(yù)防性使用減少FN的適應(yīng)癥?；谝延信R床證據(jù)，無論是CSCO還是NCCN指南所納入的臨床研究證據(jù)，均沒有推薦小于2周的化療方案后預(yù)防使用長效升白針[12、16]。風(fēng)險(xiǎn)評估是預(yù)防性使用G-CSF的重要前提[NCCN/CSCO]，國內(nèi)外指南推薦的風(fēng)險(xiǎn)評估，均是基于發(fā)生FN的總體風(fēng)險(xiǎn)而進(jìn)行的。發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)與治療方案、給藥劑量強(qiáng)度和患者特異性的危險(xiǎn)因素有關(guān)FN風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)在第一個(gè)化療周期和每個(gè)化療周期之前進(jìn)行評估。風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)包括疾病類型、化療方案（高劑量、劑量密集或標(biāo)準(zhǔn)劑量）、患者特異性危險(xiǎn)因素和治療性質(zhì)（輔助治療vs.姑息治療）。根據(jù)化療方案，患者被分為高危組（>20%FN風(fēng)險(xiǎn)）、中危組（10%-20%風(fēng)險(xiǎn)）或低風(fēng)險(xiǎn)組（<10%風(fēng)險(xiǎn)）[NCCN/CSCO]。高危組患者應(yīng)接受預(yù)防性G-CSF（1類）。基于患者特異性危險(xiǎn)因素，中度高危組也應(yīng)考慮預(yù)防性G-CSF。低風(fēng)險(xiǎn)組的患者一般不應(yīng)接受預(yù)防性的G-CSF治療。值得注意的是：①化療方案只是風(fēng)險(xiǎn)評估的一個(gè)組成部分，需要結(jié)合患者特異性的危險(xiǎn)因素（患者人口學(xué)特征、治療方案、治療性質(zhì)等）[12]來評估FN的總體風(fēng)險(xiǎn)；②在化療方案中添加單克隆抗體有可能增加FN的風(fēng)險(xiǎn)，特別值得關(guān)注的是利妥昔單抗，已知具有導(dǎo)致嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的獨(dú)立潛力，利妥昔單抗與長期、遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)[34]。預(yù)防處置1）一級預(yù)防是指患者首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后應(yīng)用G-CSF，以預(yù)防FN的發(fā)生。①對于接受高風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，無論患者治療目的為治愈、延長生存周期或改善疾病相關(guān)癥狀，均推薦預(yù)防性應(yīng)用G-CSF。②對于接受中風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，建議評估患者自身風(fēng)險(xiǎn)因素，若滿足以下任意一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素，均推薦預(yù)防性應(yīng)用G-CSF，具體風(fēng)險(xiǎn)因素如下：a.年齡>65歲且接受足劑量強(qiáng)度化療；b.既往接受過化療或放療治療；c.持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少10dd.腫瘤侵犯骨髓；e.近期有外科手術(shù)和（或）開放性創(chuàng)傷史；f.肝功能不全（膽紅素>2.0mg/dlg.腎功能不全（肌酐清除率<50ml/minh.既往發(fā)生過FN；i.惡性血液淋巴系統(tǒng)疾病；j.慢性免疫抑制，如人免疫缺陷病毒感染，器官移植和移植后的長期免疫抑制；k.營養(yǎng)/體能狀況差。③對于接受低風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，不推薦常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用G-CSF。④若患者同時(shí)接受其他增加FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的治療，存在發(fā)生FN等可能導(dǎo)致死亡的不良預(yù)后因素時(shí)，也推薦考慮預(yù)防性應(yīng)用G-CSF。若FN風(fēng)險(xiǎn)增加與化療方案相關(guān)，推薦更換為骨髓抑制不良反應(yīng)較小的方案或降低藥物劑量以減少FN的發(fā)生。2）二級預(yù)防接受過化療的患者，如果前一個(gè)化療周期在未預(yù)防性應(yīng)用G-CSF的情況下發(fā)生過FN或者出現(xiàn)劑量限制性中性粒細(xì)胞減少癥，則下一個(gè)化療周期推薦考慮預(yù)防性應(yīng)用G-CSF。劑量限制性中性粒細(xì)胞減少癥是指嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降達(dá)到最低點(diǎn)或粒細(xì)胞下降程度影響到化療藥物的劑量[35]。研究顯示，既往化療發(fā)生FN的患者，后續(xù)化療FN再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50%-60%[36]。G-CSF的二級預(yù)防性應(yīng)用，不僅能顯著降低FN的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還能促進(jìn)前8一個(gè)化療周期粒細(xì)胞下降的恢復(fù)過程，保障治療能夠按照既定周期足量進(jìn)行。若患者前一個(gè)化療周期應(yīng)用過G-CSF仍發(fā)生FN或者出現(xiàn)劑量限制性中性粒細(xì)胞減少癥，則推薦更改治療方案或降低藥物劑量。但若患者以治愈作為治療目的，針對某些細(xì)胞增殖快、對化療藥物非常敏感的腫瘤，如淋巴瘤、婦科腫瘤、小細(xì)胞肺癌及睪丸精原細(xì)胞瘤等，應(yīng)給予足劑量強(qiáng)度化療，避免因劑量不足或療程不夠?qū)е履[瘤耐藥或無法達(dá)到預(yù)期療效，此時(shí)建議應(yīng)用G-CSF確保按原方案達(dá)到最佳的治療效果，慎重考慮化療藥物的減量或延遲治療[37]。3）同步放化療患者不建議預(yù)防使用同步放化療是局限期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，NCCN小細(xì)胞肺癌指南中不推薦G-CSF用于局限期小細(xì)胞肺癌同步放化療，但并未提供直接證據(jù)[38]。但后續(xù)國內(nèi)研究顯示，同步放化療預(yù)防性應(yīng)用G-CSF，中性粒細(xì)胞減少和FN均得到了有效改善，并且G-CSF相關(guān)不良反應(yīng)并未發(fā)現(xiàn)顯著增加。宮頸癌同步放化療期間一級預(yù)防使用PEG-rhG-CSF,可明顯降低同步放化療期間重度骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn),提高患者的生活質(zhì)量[39]。另一篇研究報(bào)道稱，對于食管癌和肺癌患者，PEG-rhG-CSF能夠有效減少同步放化療所致4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率[40]。因此，建議在密切監(jiān)測血液學(xué)指標(biāo)的情況下，合理應(yīng)用G-CSF對同步放化療所致的中性粒細(xì)胞減少癥及FN進(jìn)行預(yù)防及治療。7.3.2治療性升白治療的適應(yīng)癥管理治療性應(yīng)用G-CSF是指針對已經(jīng)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥或FN的患者使用G-CSF進(jìn)行治療。對于發(fā)生FN的患者治療性應(yīng)用G-CSF可顯著縮短FN的持續(xù)時(shí)間、患者的感染率及住院時(shí)長。但對于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但不伴有發(fā)熱的患者，治療性應(yīng)用G-CSF并未降低住院率或感染率，因此這一類患者不推薦常規(guī)治療性使用G-CSF。1）對于已接受預(yù)防性應(yīng)用短效rhG-CSF的患者出現(xiàn)FN，可繼續(xù)使用短效rhG-CSF治療。對于已接受預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF的患者出現(xiàn)FN，由于PEG-rhG-CSF作用時(shí)間較長，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示在中性粒細(xì)胞減少期間血藥濃度水平高，額外的G-CSF可能沒有優(yōu)勢，不建議額外給予rhG-CSF治療[41]。但如果ANC＜0.5×109/L,持續(xù)時(shí)間≥3d，考慮使用rhG-CSF補(bǔ)救治療[42]。2）對于未接受預(yù)防性應(yīng)用G-CSF的患者出現(xiàn)FN，需進(jìn)行治療性應(yīng)用rhG-CSF風(fēng)險(xiǎn)評估，若出現(xiàn)≥1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，推薦應(yīng)用短效G-CSF治療。如果不伴有并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)，不推薦治療性應(yīng)用G-CSF。風(fēng)險(xiǎn)因素包括：①膿毒血癥；②年齡>65歲；③ANC<1.0×109/L；④中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間預(yù)計(jì)＞10d；⑤合并有肺炎或其他感染疾??；⑥侵襲性真菌感染；⑦住院期間伴發(fā)熱；⑧既往發(fā)生過FN等[42]。3）腫瘤患者放射治療所導(dǎo)致的骨髓抑制，可治療性使用G-CSFs，包括短效制劑與長效制劑[12]。7.4用法用量管理7.4.1給藥途徑9皮下給藥為首選，不推薦腫瘤患者局部使用治療口腔黏膜炎。全部G-CSF制劑，包括rhG-CSF、PEG-rhG-CSF及Fc融合蛋白類G-CSF，用來預(yù)防或?qū)ΠY處置化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少都首選采用皮下注射的方式給藥，部分rhG-CSF制劑還可以給予靜脈注射或靜脈點(diǎn)滴的給藥途徑。C?lin等[43]的一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，發(fā)生FN的腫瘤患者，持續(xù)靜脈注射高劑量G-CSF（16μg/kg/d）作為一種替代的挽救性治療方法，能夠有效治療癌癥患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，特別是對那些經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療24小時(shí)內(nèi)無反應(yīng)或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的患者。由于藥物的快速清除，皮下注射給藥不能維持G-CSF的最佳血清學(xué)水平。若要維持更高水平的G-CSF，可通過持續(xù)靜脈注射來保證[44]?？谇火つぱ资悄[瘤患者化療時(shí)最常見的并發(fā)癥之一，rhG-CSF不僅能夠治療因化療導(dǎo)致的白細(xì)胞減少，還可能治療化療引起的口腔黏膜炎。其機(jī)制可能為rhG-CSF通過刺激和活化黏膜炎修復(fù)相關(guān)的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等，提升口腔的自潔能力，加快黏膜的修復(fù)，促進(jìn)口腔黏膜炎的愈合。然而，G-CSF皮下注射預(yù)防頭頸部癌患者口腔黏膜炎有效性的幾項(xiàng)RCT研究結(jié)果是相互矛盾的，其中一項(xiàng)RCT報(bào)告的結(jié)果表明G-CSF對其無效，另一項(xiàng)小型隨機(jī)對照試驗(yàn)同樣報(bào)告了G-CSF的有益作用不顯著[45]。又一項(xiàng)隊(duì)列研究G-CSF局部治療14例患者的口腔黏膜炎，但也由于證據(jù)有限，不足以達(dá)到一個(gè)指導(dǎo)方針[46]。因此，本指南不推薦腫瘤患者局部使用G-CSF治療口腔黏膜炎。7.4.2用藥時(shí)機(jī)預(yù)防性應(yīng)用長效G-CSF盡管有些臨床試驗(yàn)支持化療后第二天給藥[47]，但本指南仍推薦臨床按照NMPA批準(zhǔn)的說明書使用，即每周期化療結(jié)束后48h皮下注射一次使用，不建議在使用細(xì)胞毒性化療藥物前14d到化療后24h內(nèi)給藥。尚無足夠數(shù)據(jù)支持周化療方案后使用長效G-CSF，因此不推薦使用。短效G-CSF（預(yù)防/治療）化療后次日或最長至化療后3-4d內(nèi)開始使用，持續(xù)用藥，直至ANC從最低點(diǎn)恢復(fù)至正常或接近正常水平?；熐俺霈F(xiàn)ANC降低，需持續(xù)使用至中性粒細(xì)胞生成峰出現(xiàn)（建議≥7d）方可開展化療。7.4.3用法用量與療程長效G-CSF的用法用量每個(gè)化療周期皮下注射一次；不應(yīng)在給予細(xì)胞毒性化療前14天至化療后24小時(shí)內(nèi)給藥。如：①聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液每周期化療結(jié)束后48h使用。不同廠家產(chǎn)品推薦略有不同，按照體重給藥推薦使用劑量為100μg/kg。②硫培非格司亭注射液：每周期化療結(jié)束后48h使用。推薦使用劑量為固定劑量6mg，也可按患者體重100μg/kg進(jìn)行個(gè)體化治療。③拓培非格司亭注射液：每周期化療結(jié)束后48h(±12小時(shí)）使用。推薦使用劑量為固定劑量2mg（體重≥45kg）或患者體重33μg/kg（體重＜45kg）個(gè)體化治療。⑤艾貝格司亭α注射液：每周期化療結(jié)束后48h使用。推薦使用劑量為固定劑量20mg。使用前，預(yù)充式注射器需在室溫下放置約30min。短效G-CSF的用法用量化療后皮下注射是首選的給藥方式。1）腫瘤化療所致中性粒細(xì)胞減少：成年/兒童患者2-5μg/kg，每日一次皮下或靜脈注射給藥。持續(xù)用藥，直至ANC從最低點(diǎn)恢復(fù)至正?；蚪咏Ｋ健ｎA(yù)防性使用G-CSF的患者，若化療前1d的ANC＞30×109/L或WBC＞50×109/L,則本周期G-CSF用量減半。2）急性白血病化療所致中性粒細(xì)胞減少：白細(xì)胞計(jì)數(shù)不足1000/mm3，骨髓中的原粒細(xì)胞明顯減少，外周血液中未見原粒細(xì)胞的情況下，成年患者2-5μg/kg，兒童患者2μg/kg，每日一次皮下或靜脈注射給藥。7.5特殊患者用藥管理7.5.1兒童接受抗癌治療的兒童經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，并容易發(fā)展為嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥，導(dǎo)致發(fā)病率和/或死亡率增加。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)2000年指南建議，對于伴有中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<100/μL的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、原發(fā)疾病失控、肺炎、低血壓、多器官功能障礙（膿毒癥綜合征）或侵襲性真菌感染的兒童，可考慮使用G-CSF[48]。對接受強(qiáng)化化療的癌癥兒童進(jìn)行的各項(xiàng)研究表明，G-CSF的初級預(yù)防可以減少中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間，降低發(fā)熱性中性粒細(xì)胞降低癥的發(fā)生率，減少抗菌藥物的使用，并減少住院治療的需要[49]。幾項(xiàng)較大的隨機(jī)試驗(yàn)也表明，與接受安慰劑治療的兒童相比，隨機(jī)分配接受G-CSF治療的高危白血病兒童的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和有記錄的感染發(fā)生率較低，抗菌藥物使用時(shí)間也較短[50]。但并不是所有的研究都表明使用G-CSF有任何益處。兒科腫瘤學(xué)小組的一項(xiàng)針對T細(xì)胞白血病和晚期淋巴瘤兒童的G-CSF與安慰劑的隨機(jī)試驗(yàn)中，沒有顯著益處[51]。另一項(xiàng)針對149名接受非霍奇金淋巴瘤化療的兒童和青少年的試驗(yàn)也顯示，兩組在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減癥持續(xù)時(shí)間和總治療費(fèi)用方面沒有顯著差異[52]。ASCO2000更新建議成人和兒童的首選CSF給藥途徑均為皮下給藥。G-CSF對成人和兒童的毒性和不良反應(yīng)相似，但對早產(chǎn)兒、新生兒及嬰幼兒用藥的安全性及有效性尚未確定，建議根據(jù)相關(guān)臨床研究中臨床獲益、風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行評估和選擇，詳見表4。7.5.2妊娠/哺乳期女性患者懷孕合并癌癥被認(rèn)為是一種罕見的現(xiàn)象，但由于現(xiàn)代生化方式的改變，其發(fā)病率正逐年增加，影響越來越多的婦女。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）是抗癌過程中不可或缺的支持性藥物，引起了人們對其妊娠期安全性的關(guān)注。GCSF可以穿過胎盤，在動(dòng)物模型中，已觀察到存在流產(chǎn)、低出生體重（LBW）和各種發(fā)育問題等并發(fā)癥[53]，因此美國食品和藥物管理局（FDA）已將GCSF歸類為“懷孕C類”[54]。一項(xiàng)研究比較了妊娠期間接受G-CSF治療慢性中性粒細(xì)胞減少癥孕婦和未接受治療的孕婦，發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)和早產(chǎn)無顯著差異，且兩組的新生兒不良事件相似[55]。另一項(xiàng)對150名不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的婦女進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，妊娠前三個(gè)月使用G-CSF在流產(chǎn)、活產(chǎn)、不良事件、死產(chǎn)、LBW、藥物暴露后臨床實(shí)驗(yàn)室變量的變化、主要先天性異常和早產(chǎn)等方面，G-CSF治療組和安慰劑治療之間沒有顯著差異[56]。雖G-CSF正逐漸被視為妊娠期間的一種安全的治療選擇，但考慮藥物臨床研究納入妊娠人群有限，依據(jù)藥品說明書中的藥物作用機(jī)制、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，不推薦對孕婦或有可能已懷孕的婦女使用。當(dāng)證明孕婦用藥潛在利益大于對胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)予以使用。對于哺乳期婦女，大多數(shù)G-CSF目前尚缺乏是否從母乳分泌，對哺乳喂養(yǎng)胎兒影響或乳汁產(chǎn)量影響的證據(jù)，因此哺乳婦女應(yīng)慎用，詳見表4。7.5.3老年年齡是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，G-CSF預(yù)防可以顯著降低這種風(fēng)險(xiǎn)。2010年歐洲癌癥研究和治療組織也指出，對于所有年齡在65歲以上的實(shí)體腫瘤患者，強(qiáng)調(diào)年齡是與發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)增加的患者相關(guān)因素[57]。Chambers[58]進(jìn)行的系統(tǒng)回顧報(bào)告，年齡的增加使發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少相關(guān)事件的發(fā)生率增加了約40%。Aapro[59]研究比較了使用非格司汀對老年和非老年患者化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少的一級預(yù)防，老年和非老年患者發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為5.9%和6%）。Volovat等[60]對接受化療的非小細(xì)胞肺癌患者比較了生物類似物（利培非格司亭）與安慰劑的作用。對于老年患者，利培非格司亭可降低發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率（分別為0%和13.3%這表明在老年患者，即使使用低風(fēng)險(xiǎn)化療方案，G-CSF仍然是有益的。對老年患者，G-CSF藥物在安全性與有效性方面未觀察到老年患者與非老年患者具有差異。依據(jù)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及藥品說明書，老年患者通常生理機(jī)能低下，可根據(jù)需要適當(dāng)?shù)卣{(diào)整用量及用藥間隔時(shí)間，慎重給藥，詳見表4。7.5.4特殊生理狀態(tài)使用G-CSF藥物會(huì)增加某些特殊患者不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對嚴(yán)重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。對G-CSF藥物及大腸桿菌表達(dá)的其它制劑過敏者禁用。如使用過程出現(xiàn)過敏癥狀或疑似過敏癥狀，需對癥治療，若重復(fù)使用再次出現(xiàn)過敏癥狀，建議不再使用，詳見8聯(lián)合用藥8.1抗菌藥物的聯(lián)合使用是否應(yīng)該使用抗菌藥物以預(yù)防由中性粒細(xì)胞減少而引起的感染，一直存在爭議，原因是抗生素在有效降低感染的同時(shí)也會(huì)增加一些風(fēng)險(xiǎn)包括患者的治療費(fèi)用、藥物相關(guān)不良反應(yīng)、二重感染，以及產(chǎn)生對抗生素耐藥的菌株等，因此并不推薦對所有患者常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗生素[61]?？股氐氖褂脩?yīng)根據(jù)患者中性粒細(xì)胞減少的病因、臨床情況以及嚴(yán)重程度綜合考慮，以減少對患者造成生命威脅的感染風(fēng)險(xiǎn)。對于高危粒缺患者，可以應(yīng)用氟喹諾酮類藥物預(yù)防，但該類藥物僅能降低BSI發(fā)生率，但對總體死亡率無影響[62]。對于低?；颊呒岸嗨幠退幘ㄖ驳幕颊卟煌扑]預(yù)防性使用抗菌藥物。發(fā)熱是粒缺患者應(yīng)用抗菌藥物的指征，對FN患者，首先進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對于后續(xù)經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物至關(guān)重要。根據(jù)FN癥狀和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高低將患者分為低危和高危組。低?；颊呤侵割A(yù)計(jì)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間≤7d、無活動(dòng)性并發(fā)癥、無嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者，而高?；颊邽椤?項(xiàng)：預(yù)計(jì)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間＞7d、臨床合并癥、嚴(yán)重肝腎功能不全、合并免疫功能缺陷疾病、接受靶向或免疫藥物治療。目前認(rèn)為，大多數(shù)因?qū)嶓w瘤接受常規(guī)化療的患者屬于低危患者，而成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者及造血干細(xì)胞移植受者屬于高?；颊遊37]。危險(xiǎn)分層后應(yīng)盡快使用抗菌藥物初始經(jīng)驗(yàn)性治療，旨在降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率[63]。對于低?；颊撸稍陂T診或住院接受口服或靜脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療[64]，高?；颊弑仨毩⒓醋≡航邮芙?jīng)驗(yàn)性靜脈抗菌藥物治療，并且抗菌藥物必須能夠覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性桿菌的廣譜抗菌藥物。初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后，應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分層，病原菌感染的類型和患者對初始治療的反應(yīng)，決定后續(xù)抗菌藥物治療方案。具體抗生素的選擇可參考《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2020年版）》[65]。粒細(xì)胞缺乏持續(xù)>10d會(huì)增加侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，侵襲性真菌病的預(yù)防、診治及抗真菌藥物的選擇可參考《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）》[66]。8.2長效與短效制劑序貫使用的推薦對于接受預(yù)防性PEG-rhG-CSF用藥的患者推薦一般不建議額外給予短效G-CSF治療[12、41]，但NCCN指南推薦如果ANC<0.5×109/L持續(xù)時(shí)間≥3d，考慮使用短效G-CSF進(jìn)行補(bǔ)救治療(CSCO證據(jù)級別為2A[10]）。而對于接受預(yù)防性短效G-CSF的患者出現(xiàn)FN后，應(yīng)繼續(xù)使用短效G-CSF治療，不能選擇長效制劑。對于未接受預(yù)防性使用G-CSF的患者，需進(jìn)行治療性使用rhG-CSF的風(fēng)險(xiǎn)評估，如果有不良因素時(shí)，需考慮使用短效G-CSF治療。8.3與新型抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用CAR-T細(xì)胞療法對包括淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的血液腫瘤的治療產(chǎn)生了變革性的影響，但可引起治療相關(guān)的免疫毒性細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），并且相當(dāng)一部分患者會(huì)發(fā)生持續(xù)數(shù)月的血液學(xué)毒性。G-CSF常預(yù)防性用于恢復(fù)化療患者的中性粒細(xì)胞減少，但對于CAR-T中G-CSF的最佳使用尚未達(dá)成共識(shí)。高血清G-CSF和GM-CSF水平與重度ICANS相關(guān)，考慮刺激髓系祖細(xì)胞有可能加重CRS和ICANS的嚴(yán)重程度，因此對使用G-CSF來抵消CAR-T治療的中性粒細(xì)胞的減少存有爭議。Miller等[67]進(jìn)行了一項(xiàng)G-CSF暴露對CAR-T后CRS、ICANS、血液學(xué)毒性和感染的影響的研究，結(jié)果顯示在接受CD19CAR-T細(xì)胞治療的淋巴瘤患者中，CD19CAR-T治療后預(yù)防性G-CSF與≥2級CRS風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)，但與重度ICANS之間無相關(guān)性；預(yù)防性G-CSF導(dǎo)致中性粒細(xì)胞恢復(fù)的時(shí)間顯著較快。Miller等又對接受BCMACAR-T細(xì)胞治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了小型隊(duì)列研究，主要分析早期G-CSF（CAR-T后2天內(nèi)）與對照（CAR-T后G-CSF≥3天或未暴露）的作用，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)兩組之間的CRS或ICANS存在差異，但早期G-CSF組中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間更長，這與血液學(xué)毒性更嚴(yán)重的患者需要更早的G-CSF治療的預(yù)想相反。許多臨床前研究報(bào)道了G-CSF具有促腫瘤作用，其主要由中性粒細(xì)胞和MDSCs介導(dǎo)，MDSCs是主要的G-CSF受體表達(dá)群體。在G-CSF存在的情況下，這些髓細(xì)胞群體通常表現(xiàn)出T細(xì)胞抑制表型[68]。G-CSF的T細(xì)胞抑制作用，這可能會(huì)降低免疫療法的有效性。與G-CSF促腫瘤作用相反，GM-CSF表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用。GM-CSF，又稱粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子，被廣泛應(yīng)用于治療患者放、化療后的骨髓抑制，以及骨髓移植、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等患者相關(guān)的白細(xì)胞減少癥。早期關(guān)于GM-CSF免疫治療腫瘤的臨床研究發(fā)現(xiàn)，GM-CSF可能通過促進(jìn)DC等免疫細(xì)胞激活機(jī)體免疫，清除患者術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，從而改善生存。一項(xiàng)納入245例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的前瞻性、隨機(jī)對照研究，GM-CSF聯(lián)合伊匹單抗與單用伊匹單抗相比，聯(lián)合治療組顯著提高患者的1年總生存率（68.9%比52.9%，P=0.01死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%（危險(xiǎn)比為0.64，P=0.014），3～5級不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較少（44.9%比58.3%，P=0.04）[69]。關(guān)于G-CSF治療新型抗腫瘤藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑致中性粒細(xì)胞減少癥的大型研究甚少，僅觀察到個(gè)案報(bào)道。Nakako等[70]報(bào)道一例延遲性免疫相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥案例，一名非小細(xì)胞肺癌患者接受四個(gè)周期的含帕博利珠單抗的治療方案后，在停藥后的92天和118天相繼出現(xiàn)免疫相關(guān)肝炎和4級中性粒細(xì)胞減少癥，后給予了G-CSF和甲基強(qiáng)的松龍脈沖治療12天后中性粒細(xì)胞減少恢復(fù)。Hisamatsu等[71]報(bào)道一名肺腺癌伴有腦和腎上腺轉(zhuǎn)移的男性，在第二周期給予納武利尤單抗后出現(xiàn)3級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和2級肝功能不全，患者靜脈注射抗生素、G-CSF和皮質(zhì)類固醇后，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能逐漸改善。9粒細(xì)胞刺激因子的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)盡管長效[72]及自動(dòng)注射[73]的新型G-CSF劑型減輕腫瘤患者每日注射的負(fù)擔(dān)，但是新型制劑的價(jià)格所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍然是使用G-CSF腫瘤患者所面臨的問題[74]。一方面，長效制劑對于高風(fēng)險(xiǎn)患者來說由于其保障患者每日治療需求及降低就診次數(shù)，可能具有一定的成本效益；另一方面，生物仿制藥[74,75]的引入已經(jīng)部分降低CIN與FN的治療成本；最后，部分患者對新型制劑所增加的成本也持有支付意愿。在一項(xiàng)培非格司亭與非格司亭預(yù)防淋巴瘤患者FN高風(fēng)險(xiǎn)方案的成本效益系統(tǒng)評價(jià)中，大多數(shù)的研究表明，與非格司亭相比，培非格司亭作為淋巴瘤患者化療引起的FN的一級和二級預(yù)防具有成本效益[76]。而另一項(xiàng)關(guān)于法國、奧地利、德國三國粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)預(yù)防腫瘤患者FN的成本效益分析中[77]，發(fā)現(xiàn)與二級預(yù)防相比，使用生物仿制藥氟格司汀作為初級預(yù)防具有最佳的增量成本-效率比。NSCLC的PP每質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjustedlifeyears,QALY)的成本最低，而在法國，PP比SP更便宜、更有效。使用生物類似藥聚氟格司汀也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，結(jié)論在奧地利、法國和德國，初級預(yù)防是避免BC、NSCLC或NHL患者FN事件的有效方法。而在另一項(xiàng)從支付方的角度構(gòu)建Markov決策分析模型中，評估乳腺癌、NSCLC和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者在新冠疫情期間PP與SP的成本效益[78]。發(fā)現(xiàn)對于中等風(fēng)險(xiǎn)患者使用生物類似藥進(jìn)行PP與SP，與SP相比，PP增量成本效益從5,660美元（美元）到20,806美元，每QALY增加7,213美元到35,563美元。而對于乳腺癌、NSCLC和NHL支付5萬美元的意愿，分別為73.6%、99.4%和91.8%。因此，擴(kuò)大患者集落刺激因子的使用可能對減少因COVID-19有并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者不必要的醫(yī)療就診有價(jià)值，PP對于接受乳腺癌、NSCLC和NHL中等風(fēng)險(xiǎn)化療方案的FN患者具有成本效益，應(yīng)在未來加以考慮。這些研究結(jié)果可以幫助臨床醫(yī)生在與研究相似的臨床環(huán)境中就化療引起的FN管理的資源分配做出決策。10G-CSF不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)目前臨床應(yīng)用的G-CSF主要為大腸桿菌或中華倉鼠卵巢細(xì)胞經(jīng)基因工程改造而成的生物制劑，其常見的不良反應(yīng)有骨骼（?。┨弁?、發(fā)熱、惡心、嘔吐等，多為輕、中度，常規(guī)不需特殊處理[79]。因G-CSF特殊的作用機(jī)制及生物特性，偶有過敏反應(yīng)及白細(xì)胞增高癥、類白血病、脾腫大/破裂等其他罕見、特殊的不良反應(yīng)。G-SCF所致不良反應(yīng)雖大部分不需特殊處理，但其罕見、發(fā)生率不詳且嚴(yán)重的不良反應(yīng)更易給臨床安全用藥帶來挑戰(zhàn)[80-82]。因此，有必要對其藥物不良反應(yīng)的類型、發(fā)生率及處置與藥學(xué)監(jiān)護(hù)方法進(jìn)行梳理，以便于提升患者治療的安全性。本指南整理匯總了G-CSF類藥品常見與部分發(fā)生率低預(yù)后差的不良反應(yīng)發(fā)生率、預(yù)防及處置建議（見表6），供臨床參考。10.1骨痛（疼痛）不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)與處置建議骨痛是G-CSF類藥品最常見的不良反應(yīng)，常見的骨痛部位包括下肢、臀部和背部。約有20%～59%的患者用藥后會(huì)出現(xiàn)骨痛，其中嚴(yán)重骨痛的發(fā)生率為3%～24%；而PEG-rhG-CSF與rhG-CSF骨痛發(fā)生率相似（19.7％VS19.0[83]，一般為輕、中度，不需處理。G-CSF導(dǎo)致骨痛的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全明確與統(tǒng)一，目前臨床較認(rèn)可的致骨痛的病理生理機(jī)制有骨髓定量和定性擴(kuò)張、直接或通過炎性因子刺激外周神經(jīng)，以及通過破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞影響骨代謝等因素。關(guān)于骨痛的預(yù)防和治療，一般不推薦預(yù)防性用藥；必要時(shí)可選用對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥作為一線用藥進(jìn)行對癥處理；若患者未從一線用藥中受益，可考慮選用抗組胺藥、阿片類藥物作為二線用藥或是減少G-CSF劑量的方法進(jìn)行止痛處理[84、85]。10.2肺不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)與處置建議肺相關(guān)不良反應(yīng)是CSF的一種罕見的不良反應(yīng)，發(fā)病率尚不清楚，以間質(zhì)性肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥、急性肺損傷為主，嚴(yán)重者可致死亡，臨床需加強(qiáng)關(guān)注。CSF所致肺毒性的具體機(jī)制尚不明確，現(xiàn)階段考慮因素主要為：G-CSF治療后產(chǎn)生大量中性粒細(xì)胞停留和聚集在肺毛細(xì)血管中，刺激并釋放炎癥介質(zhì)，致肺毛細(xì)血管損傷、通透性增加和組織水腫；也有研究提出CSF可誘發(fā)了免疫重建炎癥綜合征(IRIS)或是G-CSF可通過誘導(dǎo)輔助T細(xì)胞2型(Th2)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生IL-5等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)等因素[86、87]。在發(fā)生時(shí)間上，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)健康的造血干細(xì)胞移植患者，在首次使用G-CSF后1h即出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥；另一項(xiàng)研究指出肺損傷常在中性粒細(xì)胞減少期發(fā)生，在粒細(xì)胞恢復(fù)期加重；因此對于之前存在肺臟疾病的粒細(xì)胞減少患者，應(yīng)用G-CSF治療時(shí)，發(fā)生肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)更大[88、89]。對于CSF引起的肺相關(guān)不良反應(yīng)預(yù)防與處置建議：首先是對既往有肺部疾病或不適患者加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)；其次，對初次使用CSF的患者進(jìn)行早期檢測；對于已發(fā)生的肺部不良反應(yīng)，如間質(zhì)