食品毒理學·毒理學基本概念

第一章食品毒理學基礎主要內容毒物、毒性、毒作用、靶器官、量反應與質反應的概念，劑量-反應關系曲線表示毒性的常用指標2024/7/221教學目標掌握外源化學物、毒物、毒性、安全性與危險性、生物學標志的基本概念；掌握毒性損傷的常用描述指標，食品中殘留物的安全限量指標；熟悉劑量-反應（效應）關系。2024/7/222第二章毒理學基本概念第一節(jié)毒物、毒性和毒作用第二節(jié)劑量、劑量-量反應關系和劑量-質反應關系第三節(jié)表示毒性的常用指標第四節(jié)安全限值2024/7/223一、毒物及其分類二、毒性及其分級三、毒作用及其分類四、損害作用與非損害作用五、毒效應譜六、靶器官七、生物學標志第一節(jié)毒物、毒性和毒作用2024/7/224外源化學物（xenobiotics）又稱為外源生物活性物質；是指存在于人類生活的外界環(huán)境中，可能與機體接觸并進入機體，在體內呈現(xiàn)一定生物學作用的化學物質。內源化學物：機體內原已存在的，或者代謝過程中形成的產物或者中間產物。2024/7/225毒物(toxicant)：在一定條件下，較小劑量就能引起機體功能性或器質性損傷的外源化學物；或劑量雖微，但積累到一定的量，就能干擾或破壞機體正常的生理功能，引起暫時或永久性的病理改變，甚至危及生命的物質。

一、毒物及其分類

2024/7/226毒物與非毒物的關系：二者之間不存在絕對界限；在特定條件下，幾乎所有外源化學物都有毒。例如：食鹽：一次1.5~6.0g有益健康，200~250g導致電解質紊亂而死亡。輸液：短時輸液速度過快，因血循環(huán)障礙導致肺水腫而死亡，即“水中毒”。

2024/7/227毒物的分類（1）按其毒理作用分：①腐蝕毒：強酸、強堿、酚類；②實質毒：砷、汞、鉛等重金屬；無機磷、毒藫；③酶系毒：有機磷、氰化物；④血液毒：CO、亞硝酸鹽、蛇毒；⑤神經(jīng)毒：醇類、麻醉藥、催眠藥。2024/7/228毒物的分類（2）按毒物的化學性質分：①揮發(fā)性毒物：氰化物、醇類、有機磷；②非揮發(fā)性毒物：酸性、堿性、兩性毒物，如生物堿、嗎啡；③金屬毒物：砷、汞、鋇、鉻、鋅等；④陰離子毒物：強酸、強堿；⑤其他毒物：箭毒堿、CO、H2S。2024/7/229毒物的分類（3）按毒物的用途和分布范圍分：①工業(yè)化學品：生產使用的原料、輔助劑、中間產品、副產品、廢棄物、成品等；②食品中的有毒物質：天然/食品變質后的毒素，食品添加劑（糖精、色素、防腐劑）；2024/7/2210毒物的分類（3）按毒物的用途和分布范圍分：③環(huán)境污染物：工業(yè)“三廢”（造紙、化工；1953年日本，廢水引起的“水俁病”）；④日用化學品：化妝品、洗滌用品、殺蟲劑；（汞及其化合物：增白、祛斑；萘、溴氰菊酯）2024/7/2211毒物的分類（3）按毒物的用途和分布范圍分：⑤農用化學品：化肥、農藥、除草劑、植物生長調節(jié)劑、保鮮劑、飼料添加劑等。⑥醫(yī)用化學品：血管造影劑、消毒劑、藥物；2024/7/2212毒物的分類（3）按毒物的用途和分布范圍分：⑦生物毒素：動、植物毒素（蚊蟲叮咬、毒蜂的毒液），霉菌毒素，細菌毒素。⑧軍事毒物：沙林毒氣、芥子氣、梭曼、塔崩、路易氏毒氣等。2024/7/2213梭曼微弱水果香味的無色液體，化學名甲氟磷酸異己酯。

1944年，德國諾貝爾獎金獲得者理查德·庫恩博士首次合成了梭曼，但未及生產，蘇軍就占領了工廠。梭曼的毒性比沙林大3倍左右。人若吸入幾口高濃度的梭曼蒸氣后，在一分鐘之內即可致死，中毒癥狀與沙林相似（呼吸衰竭）。2024/7/2214中毒指生物體受到毒物作用而引起功能性或器質性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。一般分為急性毒性和慢性毒性。2024/7/2215（一）毒性(toxicity)指外源化學物與機體接觸或進入體內的易感部位后，能引起損害作用的相對能力；包括損害正在發(fā)育的胎兒(致畸胎)、改變遺傳密碼(致突變），或引發(fā)癌癥(致癌)的能力等。

二、毒性及其分級2024/7/2216毒效應指毒物對生物機體的有害作用。毒性是物質內在的一種性質，而毒效應則是一定條件下的毒作用表現(xiàn)。2024/7/2217毒性大小與其結構有關1．外源化學物結構與毒性作用的關系2．外源化學物的理化性質與毒性作用的關系3．影響毒性的其他因素4.外源化學物對機體的選擇性與毒性作用的關系影響毒性的因素2024/7/2218影響毒性的因素1.外源化學物結構與毒性作用的關系（1）功能團與毒性的關系某些功能性基團能使分子極化程度增加，更易與酶系統(tǒng)結合，產生毒性。例如：鹵素的吸電子效應（CH3I致癌）；芳香族化合物：在苯環(huán)上引入-OH，形成酚，增強毒性；化合物中引入-COOH、-SO3H：毒性減弱。2024/7/2219影響毒性的因素（2）基團的電荷性與毒性的關系：

電負性基團與機體中帶正電荷的基團相互吸引，使毒性增強。例如：-NO3、-C6H5、-CN、-CHO、-COR、-COOR、-CH=CH2、-CCl3等。2024/7/2220影響毒性的因素（3）光學異構與毒性的關系

動物體內的酶對光學異構具有高度的特異性，只能作用于一種光學異構體，產生毒性；一般地，左旋結構產生毒性。例如：嗎啡（左旋）；特殊：尼古丁（大鼠：一致；豚鼠：右旋結構是左旋毒性的2.5倍）。2024/7/2221影響毒性的因素2.外源化學物的理化性質與毒性作用的關系溶解度、解離度、pH、旋光度、表面張力等。例如：提高在人體內的溶解度，使毒性增強；乙醇：脂溶性較高，易通過細胞膜類脂層（↑）季銨鹽（強電解質），離子體積較大，不易通過細胞組織，故毒性小。2024/7/2222接觸途徑接觸期限速率頻率……3.影響毒性的其它因素個體差異身體生理狀況其它化學物的影響

……2024/7/2223多數(shù)情況下，化學物質需要進入血液并隨血流到達作用部位才能發(fā)揮其毒性；同一種化學物質經(jīng)由不同途徑(經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道等)與機體接觸時，其吸收系數(shù)(即入血量與接觸量之比)是不同的。（1）接觸途徑影響毒性的因素2024/7/2224經(jīng)靜脈染毒：化學物質直接入血，吸收系數(shù)為1，通常表現(xiàn)出的毒性最高。靜脈以外途徑染毒，一般吸收系數(shù)都小于1，表現(xiàn)出的毒性相對較低。影響毒性的因素2024/7/2225經(jīng)口染毒：化學物質在胃腸道吸收后經(jīng)由門靜脈系統(tǒng)到達肝臟被代謝(稱為首過效應)。在這種情況下，代謝產物的毒性直接影響化學物質對機體的損害能力。

影響毒性的因素能吃藥就不打針，能打針就不輸水2024/7/2226在毒理學研究中，通常按給動物染毒的時間長短分為急性、亞慢性和慢性毒性試驗。急性毒性試驗：1次或24h內多次對實驗動物高劑量染毒；亞急性毒性試驗：一周或數(shù)周內接觸毒物；慢性毒性試驗：至少1個月以上，甚至幾代內對動物反復多次低劑量染毒。（2）接觸期限影響毒性的因素2024/7/2227許多化學物質的急性染毒與較長時間染毒的毒性表現(xiàn)不同，一般前者迅速而劇烈，后者則相對平緩。除了強度差別外，有時還有性質差別。例如：苯：急性中毒表現(xiàn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，而重復接觸則導致再生障礙性貧血和白血病。接觸期限影響毒性的因素2024/7/2228不同化學物質：即使染毒劑量相同，但吸收速率不同則中毒表現(xiàn)也將不同。吸收速率快者(如靜脈注射)：可在短時間內到達作用部位并形成較高濃度，從而表現(xiàn)出較強的毒性。（3）吸收速率二、毒性及其分級：影響毒性的因素2024/7/2229相同化學物質：即使染毒劑量相同，但接觸頻率不同，則中毒表現(xiàn)也將不同。接觸的間隔時間小于其生物半衰期，則容易在體內積累到一定水平產生毒作用；間隔時間較長，則在體內不易積累到該水平，較難產生毒作用。（4）接觸頻率二、毒性及其分級：影響毒性的因素2024/7/2230指一種化學物質只對某種生物產生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機體內某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。4.外源化學物對機體的選擇性與毒性作用的關系影響毒性的因素2024/7/2231(1)物種和細胞學差異

如細菌有細胞壁而人沒有，青霉素殺菌但不傷人。(2)不同生物或組織器官對外源化學物或其毒性代謝產物的積蓄能力的差異

如：碘治療甲狀腺亢進（甲狀腺選擇吸收蓄積）。(3)不同組織器官對外源化學物在體內生物轉化過程的差異選擇毒性的原因：影響毒性的因素2024/7/2232(3)不同組織器官對外源化學物在體內生物轉化過程的差異如：磺胺類藥物：參與細菌體內合成葉酸，故對細菌有毒作用，而對人無作用。黃曲霉毒素B1：對小鼠致癌作用小，而對大鼠則產生肝臟腫瘤。甲醇：體內代謝形成甲醛及甲酸鹽，最終形成CO2和水；但眼睛缺少相應酶類（無法代謝），故甲醇已造成雙目失明。選擇毒性的原因：2024/7/2233影響毒性的因素(4)不同組織器官對外源化學物所致?lián)p害的修復能力的差異。

如：N-甲基-N-亞硝基脲：誘發(fā)大鼠胸部腫瘤，而肝臟無損（解毒）。選擇毒性反映了生物現(xiàn)象的多樣性和復雜性，使毒理學動物試驗結果外推至人發(fā)生困難。2024/7/2234二、毒性及其分級（二）毒性分級2024/7/2235二、毒性及其分級

2024/7/2236安全性與危險性安全性（safety）：指在規(guī)定條件下，外源化學物暴露對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性。危害（hazard）：指當機體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露時可能產生有害作用的某一種因子或者場景的固有性質。2024/7/2237安全性與危險性危害性（risk）：也稱為危險度，指在具體的暴露條件下，某一種因素對機體、系統(tǒng)或（亞）人群產生有害作用的概率。危險度：絕對危險度和相對危險度?？山邮艿奈ｋU度（acceptablerisk）：指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。實際安全劑量（virtualsafedose，VSD）：指與可接受的危險度相對應的化學毒物的接觸劑量。2024/7/2238毒理學安全性評價

（toxicologicalsafetyevaluation）指利用規(guī)定的毒理學程序和方法，通過動物試驗和對人群的觀察，闡明待評物質的有害效應（毒性及其潛在的危害），并外推和評價在規(guī)定條件下化學物對人體或人群是否安全，決定其能否進入市場或闡明安全使用的條件，以達到最大限度地減小其危害作用、保護人民身體健康的目的。2024/7/2239危險性分析(riskanalysis)指對機體、系統(tǒng)或（亞）人群可能暴露于某一危害的控制過程。包括危險度評定、危險性管理和危險性交流。毒理學安全性評價和健康危險度評定是管理毒理學的基礎。2024/7/2240危險度評定(riskassessment)指在綜合分析人群流行病學觀察、毒理學試驗、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護等多方面研究資料的基礎上，對化學毒物損害人類健康的潛在能力進行定性和定量的評估，以判斷損害可能發(fā)生的概率和嚴重程度。分為四個階段：危害識別、劑量-反應關系評定、暴露評定、危險度表征。2024/7/22411.危害識別(hazardidentification)也稱危害性認定，是定性評價階段。目的：確定待評定化學毒物（在一定條件下與機體接觸后）能否產生損害效應；損害效應的性質和特點；化學毒物與損害效應之間有無因果關系。2024/7/22422.劑量-反應關系評定

是定量危險度評定的第一步，是危險度評定的核心。危害表征包括劑量-反應關系評定及其伴隨的不確定性。該階段往往存在諸多不確定因素，如試驗動物資料向人群的外推、高劑量向低劑量外推等。2024/7/22433.暴露評定（exposureassessment）

是危險度評定的第三階段。目的：確定危險人群暴露于待評價化學毒物的總量；闡明暴露特征；為危險度評定提供可靠的暴露數(shù)據(jù)或估測值。內容：定性、定量評定暴露程度、暴露頻率、暴露持續(xù)時間和內劑量。2024/7/22444.危險度表征（riskcharacterization）

是定量危險度評定的最后步驟。目的：在對前三個階段評定結果的綜合、分析、判斷的基礎上，確定暴露人群中，有害效應發(fā)生率的估計值及其可信或不確定性程度；詳細說明有害化學物質可能引起的（或真實的）公眾健康問題；最終形成管理人員可利用和易懂的文件，為管理機構做決策提供科學依據(jù)。2024/7/2245危險性管理（riskmanagement）

以危險度評價結果為依據(jù)，結合費用-效益分析、政策分析、社會經(jīng)濟、政治因素，決定可接受的危險度和適當?shù)墓芾泶胧?，如標準、?guī)章條例的指定等。包括三個要素：危險度評定、擴散和暴露控制、危險性檢測。2024/7/2246危險性交流（riskcommunication）

指評估者、管理者、消費者和其他有關各方之間進行有關危險性和危險性有關因素的信息和觀點的交流過程。應當貫穿于危險性分析的全過程。要素：危險的性質、危險性評估的不確定性、危險性管理的措施。2024/7/2247（一）毒作用的定義指毒物本身或其代謝產物在靶器官（作用部位）達到一定濃度，與生物大分子互相作用的結果。毒作用又稱為毒效應，是毒物對機體所致的不良或有害的生物學改變，故又可稱為不良效應、損傷作用或損害作用。三、毒作用及其分類2024/7/2248三、毒作用及其分類影響毒物的有害效應的因素：①毒物本身的毒性②生物體的功能狀態(tài)（體重、年齡、性別、健康狀態(tài)、習慣性和成癮性、過敏性、體內蓄積）③毒物的接觸條件（劑量、方式和途徑、防護措施等）④環(huán)境因素（協(xié)同、拮抗作用）2024/7/2249三、毒作用及其分類中毒的定義：當生物體（由于化學物的毒作用）出現(xiàn)有害的生物效應而表現(xiàn)出疾病時，稱為中毒。中毒是各種毒作用的綜合表現(xiàn)。2024/7/2250（二）毒作用分類1.按毒作用發(fā)生的時間分：(1)急性毒作用：一次或多次接觸，＜24h。如：腐蝕性化學物、神經(jīng)性毒物等。(2)慢性毒作用：長期或終身接觸；劑量小。如：職業(yè)接觸的化學物（產生職業(yè)?。?024/7/2251①局部毒作用在機體接觸部位直接造成損害作用；如：強腐蝕性的酸、堿，刺激性氣體等。②全身毒作用經(jīng)吸收后，隨血液循環(huán)分布到全身而產生毒作用；主要損害組織和器官系統(tǒng)。如：CO中毒，引起全身缺氧。2.按毒作用發(fā)生的部位分2024/7/2252可逆性毒作用：

指停止接觸毒物后，造成的損傷可以逐漸消退。毒物的劑量較低、接觸時間較短、損傷較輕。不可逆毒作用：

指停止接觸化學物質后，損傷不能恢復，甚至進一步發(fā)展加重；如：腫瘤、致癌等。3.按毒作用損傷的恢復情況分

2024/7/2253

毒作用是否可逆主要取決于被損傷組織的再生能力。例如：

肝臟：再生能力強，多數(shù)損傷是可逆的；

中樞神經(jīng)：再生能力很差，則損傷多為不可逆的。2024/7/22544.按毒作用性質分一般毒作用、特殊毒作用（1）一般毒作用：指化學物質在一定的劑量范圍內經(jīng)一定的接觸時間，按照一定的接觸方式，均可能產生的某些毒作用；如：急、慢性作用。2024/7/22554.按毒作用性質分（2）特殊毒作用：接觸化學物質后，引起不同于一般毒作用規(guī)律的或出現(xiàn)特殊病理改變的毒作用。類型：過敏性反應、特異體質反應、致癌作用、致畸作用、致突變作用等。2024/7/2256過敏性反應：也稱變態(tài)反應，是致敏后的機體再次接觸遇到抗原后所引起機體發(fā)生劇烈的抗原抗體反應，并導致機體發(fā)生嚴重的后果。致敏：某些作為半抗原的化學物質(致敏原)與機體接觸后，與內源性蛋白結合為抗原并激發(fā)抗體產生；當再度與該化學物質或結構類似物質接觸時，引發(fā)抗原抗體反應，產生典型的過敏反應癥狀。什么是過敏性反應？2024/7/2257特異體質反應：系由于遺傳因素所致的對某些化學物質的反應異常。例如：體內缺少乙醇脫氫酶的人少量飲酒就會醉，甚至幾天不能恢復。什么是特異體質反應？

2024/7/2258三、毒作用及其分類一般來說，一種外源化學物的毒效應可能涉及幾種分類。例如：氯乙烯：在較低劑量的長期接觸條件下可引起肝血管肉瘤；但在一次高劑量接觸條件下可引起麻醉和肝中毒。

青霉素：對某些個體引起局部作用；有時引起立即的全身毒作用（做皮試）。2024/7/2259（一)非損害作用非損害作用所致機體發(fā)生的一切生物學變化都是暫時和可逆的；應在機體代償能力范圍之內，不造成機體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改變，不降低機體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對額外應激狀態(tài)代償?shù)哪芰?；不影響機體的功能容量的各項指標改變，也不引起機體對其他環(huán)境有害因素的易感性增高。四、損害作用與非損害作用

2024/7/2260(二)損害作用

指引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學效應。

特點：機體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴重影響，壽命縮短；機體功能容量或額外應激狀態(tài)代償能力降低；機體維持體內穩(wěn)態(tài)的能力下降；機體對其他某些因素不利影響的易感性增高。四、損害作用與非損害作用2024/7/2261（二)非損害作用與損害作用的關系二者都屬于生物學作用；后者經(jīng)過量變達到某一水平后發(fā)生質變，從而轉變?yōu)榍罢?。四、損害作用與非損害作用2024/7/2262損害作用與非損害作用的確定根據(jù)統(tǒng)計學，觀察指標是否處于正常值范圍（平均值±2個標準差）。凡觀察指標符合下列情況之一者，即可認為屬于損害作用：與對照組相比，差異顯著（P＜0.05），數(shù)值不在正常值范圍內；2024/7/2263損害作用與非損害作用的確定與對照組相比，差異顯著（P＜0.05），數(shù)值在正常值范圍內，但停止接觸后，差異仍然持續(xù)一段時間；與對照組相比，差異顯著（P＜0.05），數(shù)值在正常值范圍內，但機體處于功能或生化應激狀態(tài)下，差異更明顯。2024/7/2264化學物質與機體接觸后引起的毒效應包括：肝、腎、肺等實質器官損傷、內分泌系統(tǒng)紊亂、免疫抑制、神經(jīng)行為改變、出現(xiàn)畸胎、形成腫瘤等多種形式。效應的范圍則從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡。毒效應的這些性質與強度的變化構成了化學物質的毒效應譜。五、毒效應譜2024/7/2265五、毒效應譜具體表現(xiàn)：機體對外源化學物的負荷（體內化學物及其代謝物的量和分布）增加；意義不明的生理和生化改變；亞臨床改變；臨床中毒；死亡。另外，包括致癌、致畸胎、致突變作用。2024/7/2266五、毒效應譜

外源化學物對機體的毒效應譜死亡臨床中毒亞臨床改變意義不明的生理和生化改變機體對外源化學物的負荷增加2024/7/2267適應、抗性、耐受的定義適應（adaptation）：

機體對一種通常能引起有害作用的化學物顯示出不易感性或易感性降低?？剐裕╮esistance）：

用于一個群體對于應激原化學物反應的遺傳機構改變，以至與未暴露的群體相比有更多的個體對該化學物不易感性?？剐援a生必需有化學物的選擇及隨后的繁殖遺傳。2024/7/2268

耐受（tolerance）：

個體：指獲得對某種化學物毒作用的抗性，通常是早先暴露的結果。也可用于在暴露前即有高頻率的抗性基因的群體。引起耐受的主要機制可能是由于到達毒作用靶部位的毒物量降低(處置性耐受)或某組織對該化學物的反應性降低。2024/7/2269外源化學物進入機體后，對體內各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇毒性(selective

toxicity)，外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或組織就稱為該物質的靶器官(target

organ)。

例如：腦：甲基汞；造血、神經(jīng)系統(tǒng)：鉛。六、靶器官2024/7/2270靶器官與效應器官的關系效應器官：出現(xiàn)毒性效應的器官，稱為-。靶器官是毒物直