GMP基礎知識介紹

1藥品生產質量管理規(guī)范

基礎知識GoodManufacturingPractice藥品生產質量管理規(guī)范是藥品生產企業(yè)必須遵循的強制性規(guī)范2GMP含義31963年美國首先開始實施GMP制度。1969年世界衛(wèi)生組織采用GMP體系作為藥品生產的監(jiān)督制度。1979年第28屆世界衛(wèi)生大會上世界衛(wèi)生組織再次向成員國推薦GMP，并確定為世界衛(wèi)生組織的法規(guī)。一共有100多個國家頒布了有關GMP的法規(guī)。

中國現行版GMP是2010版GMP的誕生是制藥工業(yè)史上的里程碑，它標志著制藥業(yè)全面質量管理的開始。GMP起源防混淆有序生產，避免混淆防污染潔凈生產，防止污染防差錯規(guī)范生產，消滅差錯質量體系所有的努力都是圍繞這個目的展開。4GMP的目的混淆定義：

兩種不同的原輔料或級別不同的同種原輔料混在一起；

兩種不同編碼的同類包材及標簽等混在一起；

兩種不同的產品、不同批號的同種產品、或同種／同批而所

用包材不同的產品混在一起；合格品與不合格品，或已檢品與待檢品混在一起。5防混淆自始至終對物料進行明確標識：鑒別標識：

編碼，名稱，規(guī)格，入庫序號狀態(tài)標識：合格--綠色標簽待檢--黃色標簽不合格—紅色標簽

6防混淆污染定義：

在生產、取樣、更換包裝或物料儲存、轉移等過程中發(fā)生的具有其他特性或外來的物質進入或混入原輔料、中間體、或活性物料的異常情況。

所有與程序規(guī)定不符的操作均會帶來污染的風險。7防污染污染的種類：化學污染引入了不同的活性成分或雜質物理污染混入了異物微生物污染帶入了微生物8防污染9

交叉污染交叉污染有可能源于:

空調系統(tǒng)過濾器的問題

桶蓋沒蓋好

壓差問題物料A物料B通風系統(tǒng)10

一般來說，交叉污染存在于多產品工廠有產品B的殘留物的小鏟子直接用于產品A污染產品A:這是典型的違反GMP上一批產品沒有徹底清潔好就生產下一批。同一區(qū)域配制、灌裝不同產品生產前應確認無上次生產的遺留物

交叉污染11

注意，即使是微小的混批也能污染整個批由混批導致的污染12

異物污染原料如果容器沒有完全密封，有可能導致污染13

微小的顆粒金屬顆粒塵埃纖維或碎布片煙頭玻璃碎片頭發(fā)任何不是產品的微粒微粒污染14

微生物污染微生物是活的有機體我看不到？霉菌，細菌，真菌...15

我們被微生物所包圍食物傷口（血）嘴巴桌子衣服皮膚水地板16-人體內細菌最多的部位：腸道，正常成年人腸道內約有100萬億個微生物.（這些微生物參與人體的正常生理功能）。-其次微生物較多的地方是口腔內，總數約占人體微生物總數的十分之一-再其次微生物較多之處是人體皮膚表面，人是最大的污染源17人是最大又是最不易控制的微粒發(fā)生源。每一平方米皮膚可產生0.3微米或更大的微粒103~3x108。每一平方米外衣可產生0.3微米或更大的微粒108~3x108。每一個在潔凈室工作的人就相當于一個擁有20億個微粒的粒子庫。會影響藥品生產過程的是人體口腔及皮膚上的微生物人是最大的污染源污染的來源：原輔包材料－－供應商控制／進貨檢驗生產環(huán)境－－制劑工廠清潔消毒程序空調系統(tǒng)－－潔凈區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測水系統(tǒng)－－水系統(tǒng)監(jiān)測控制程序設備－－設備清潔程序人員－－GMP基本原則18防污染19

防污染：措施穿戴頭套，不露出頭發(fā)或者更多!如果需要，我必須：手套面罩和保護裝置口袋里不裝東西，或干脆沒有口袋20

人員衛(wèi)生我不能吃喝我不能抽煙我不能帶入任何與生產無關的物品在生產區(qū):

穿工作服，戴頭套、鞋套生產區(qū)工作人員隨時注意保持個人清潔，做到“四勤”即勤剪指甲、勤理發(fā)剃須、勤換衣服、勤洗澡。21

人員衛(wèi)生我不能讓身體部位越過暴露的產品、物料聊天手接觸物品后不及時消毒靠墻、或座在地面取下護目鏡取下口罩不得化妝和佩帶飾物，不得裸手接觸藥品，應勤洗澡。在潔凈區(qū)不恰當的行為可能導致污染22

人員衛(wèi)生在潔凈區(qū)嚴格控制進入潔凈室的人數工作時關閉操作間的門，并盡量減少出入次數。僅限于該區(qū)域生產操作人員及經批準的人員進入對臨時外來人員應進行指導和監(jiān)督。23

人員衛(wèi)生如果我在一個和產品直接接觸的區(qū)域工作，我必須向我的主管報告我的每一次生病和傷口。生產人員應定期進行健康檢查，并建立健康檔案，至少每年體檢一次，傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事直接接觸藥品的生產。

我覺得不舒服

快告訴老板!24

廠房和設施的清潔、消毒和滅菌我們必須嚴格遵循廠房和設備的清潔消毒滅菌程序---因為他們是經過驗證的。程序已經有了:他們必須被嚴格執(zhí)行我們必須用程序中規(guī)定的工具作相應的清潔，用程序中規(guī)定的消毒、滅菌要求進行滅菌。工具、消毒劑的選擇必須保證不會對設備，包裝和產品造成污染，滅菌的方式不會影響產品的有效性。25根據藥典規(guī)定，產品取樣發(fā)現微生物超標后，不能再復檢，意味著－有可能因為一個人未嚴格執(zhí)行GMP，引起產品被微生物污染而導致整批產品報廢。好藥治病，劣藥致命質量無小事，GMP是每一個的責任防污染意義重大26知道做什么知道為什么要這么做知道不這樣做可能導致的后果防差錯：人員培訓法規(guī)要求：

對從事藥品生產的各級人員應按GMP要求進行培訓

和考核。27

防差錯：物料管理有書面程序描述如何接收取樣測試貯存條件：由穩(wěn)定性研究來決定蟲鼠控制廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。溫濕度控制（定期監(jiān)測）庫存控制28

防差錯：物料檢驗與控制測試必須被記錄，有簽名和日期還有復核鑒別測試如：紅外光譜，含量,pH...供應商提供的檢測結果29

防差錯：物料管理物料狀態(tài)標簽待驗或待處理合格放行不合格拒收物料按品種、規(guī)格、批號分別存放。按規(guī)定的儲存條件儲存，每一批有明顯的狀態(tài)標識有復驗期，按期復驗，如有特殊情況應及時復驗過有效期物料不得用于生產先進先出原則30

防差錯：生產管理對生產和工藝控制，我們必須:遵循批準過的現行的操作SOP

投料，取樣，IPC，壓片，貼簽包裝所有的生產過程必須嚴格按照SOP操作

31

一些例子…沒有履行確認的職責，缺粒/沒有打印批號--投訴，客戶對我們信心的下降沒有按生產規(guī)范配料--產品報廢沒有按程序清潔消毒滅菌---污染、產品報廢或者召回任何由于生產問題導致的產品召回都會損害我們在客戶那里的聲譽。一旦Recall，就會花費大量的錢。遵循程序就是你的工作，這中間沒有任何捷徑。如果我們不遵循程序……32

防差錯：清場為防止產品被污染和混淆，生產前應確認無上次生產的遺留物遵循程序，我們的工作不允許任何差錯錯誤的藥物（由于標簽錯誤）=毒藥33

設備設施我們要使設備保持干凈整潔

-清潔-維修-校驗必須建立書面程序并定期審核

程序必須被嚴格遵守34

文件我控制了DateProductXBatchrecordPressurenVerifidby:ABCDEFHour8:30°C120145Date:Initials我還要控制批文件對每一批產品，我們必須證明從原料的接收到成品的包裝和銷售的每一步都是按照書面指令來完成的。批文件中關鍵的操作參數必須經復核。做一步，記一步35

文件如實記錄你所做的每個步驟，有助于

改進過程

識別發(fā)生的問題一旦產品召回，客戶投訴或問題診斷時就特別重要36

記錄比你想象的更重要如果你忘記錄入數據或者沒有簽名，就沒有證據說明你已作了這個動作/活動。在檢查的時候，你就不能提供符合性證據，如果你無法提供檢查官要的記錄，一個不符合項就產生了。37

記錄的填寫如實填寫，及時記錄。禁止事后憑回憶寫記錄，先將其記錄于某處然后再填寫正式記錄。一律采用藍色墨水，不得用鉛筆填寫，字跡清晰如因記錄內容過多填寫不下，則可另附紙于其上并在原記錄處作說明。附紙上應有記錄人簽名及日期記錄內容應填寫齊全，不得留有空格。如無內容時要用“N/A”表示或說明原因。內容與上項相同時應重復抄寫，不得用簡寫符號或“同上”表示。批生產記錄應及時填寫、字跡清晰、內容真實、數據完整，并由操作人及復核人簽名。38

記錄的修改記錄不得撕毀和任意涂改，如發(fā)生錯誤則由記錄人在錯誤處劃一橫線（應使錯誤處清晰可見）并將正確記錄記于一旁，同時由記錄人在修改處簽上姓名及修改日期。不得使用修正液修改。如發(fā)生的錯誤涉及操作參數的改變或者有不合格結果改成合格結果，修改人還應作相應的說明。修改人應簽全名，不得縮寫或簡寫。原則上應由原記錄人或復核人進行修改，他人不得隨意修改。39負責生產全過程的質量管理和檢驗。制定原輔材料、包裝材料、中間體（半成品）、成品的質量標準和檢驗操作規(guī)程，并制定留樣取樣制度。制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品（對照品）、滴定液等管理制度。評價原料、中間產品及成品的質量穩(wěn)定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提供數據。決定物料和中間產品的使用決定不合格品的處置質量管理部門的職責40對原輔材料、包裝材料、中間體（半成品）、成品進行取樣、檢驗，并出具檢驗報告單。監(jiān)測潔凈區(qū)潔凈度。審核成品發(fā)放前的批生產記錄，決定成品的入庫和發(fā)放。負責投訴處理，建立產品的退貨和收回程序。制定質量管理和檢驗人員的職責。