制藥工藝一次性聚合物組件可提取物技術(shù)規(guī)程

T/SHBX×T/SHBX×—××××IIICSCCS T/SHBX制藥工藝一次性聚合物組件可提取物檢測(cè)技術(shù)規(guī)程（征求意見(jiàn)稿）在提交反饋意見(jiàn)時(shí)，請(qǐng)將您知道的相關(guān)專利連同支持性文件一并附上xxxx-xx-xx發(fā)布 xxxx-xx-xx實(shí)施上海市包裝技術(shù)協(xié)會(huì)發(fā)布前??言本標(biāo)準(zhǔn)按照GB/T1.1-2020給出的規(guī)則起草。本標(biāo)準(zhǔn)由上海市包裝技術(shù)協(xié)會(huì)提出。本標(biāo)準(zhǔn)由上海市包裝技術(shù)協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)歸口。本標(biāo)準(zhǔn)起草單位：本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人：請(qǐng)注意本標(biāo)準(zhǔn)的某些內(nèi)容可能涉及專利。本標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別這些專利的責(zé)任。本標(biāo)準(zhǔn)版權(quán)歸上海市包裝技術(shù)協(xié)會(huì)所有。未經(jīng)事先書面許可，本標(biāo)準(zhǔn)的任何部分不得以任何形式或任何手段進(jìn)行復(fù)制、發(fā)行、改編、翻譯、匯編或?qū)⒈緲?biāo)準(zhǔn)用于其他任何商業(yè)目制藥工藝一次性聚合物組件可提取物檢測(cè)技術(shù)規(guī)程范圍本文件給出了制藥工藝過(guò)程中接觸料液的一次性使用系統(tǒng)（SUS）及一次性聚合物組件所需的可提取物檢測(cè)技術(shù)規(guī)程。該技術(shù)規(guī)程方案明確了一次性系統(tǒng)及組件供應(yīng)商進(jìn)行可提取物檢測(cè)的范圍和標(biāo)準(zhǔn)，以期對(duì)其使用者的相容性評(píng)價(jià)提供最有價(jià)值的幫助。本規(guī)程提供的標(biāo)準(zhǔn)化可提取物檢測(cè)方案適用但不限于與使用者產(chǎn)品或工藝流體接觸的以下SUS組件。用于制備儲(chǔ)存、混合及生物反應(yīng)器的一次性袋體的薄膜袋體焊接組件管路管路連接接頭（Fittings）管路末端接頭（Connectors）無(wú)菌連接器和斷開(kāi)器除菌過(guò)濾器傳感器彈性材料組件（如：墊圈、O形圈、膜片和隔膜等）泵頭和離心泵的與料液接觸的聚合物表面一次性超濾夾具色譜柱內(nèi)殼槳葉（如：攪拌袋、生物反應(yīng)器袋）灌裝針可提取物標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方案不涵蓋藥物制劑的最終容器（藥包材）。非料液接觸的SUS組件、臨時(shí)用于材料分裝或成分轉(zhuǎn)移的各種輔助生產(chǎn)的聚合物用品及需清潔驗(yàn)證的多用途聚合物組件也不在該范圍內(nèi)。這包括但不限于：空氣過(guò)濾器使用非聚合基質(zhì)/媒介（如：硅藻土）的過(guò)濾器堵頭和端蓋樣品注射器取樣配件（如：注射器/針頭）移液器吸頭排氣閥樣品勺量筒燒杯稱量皿層析樹(shù)脂填料非料液接觸的SUS組件選擇一次性裝配體組件或系統(tǒng)的最佳方法，是獲取每種組件的可提取物數(shù)據(jù)。最終用戶負(fù)責(zé)結(jié)合和/或擴(kuò)展每種組件的可提取物數(shù)據(jù)，以評(píng)價(jià)一次性裝配體組件或系統(tǒng)的可提取物情況。對(duì)于非一次性系統(tǒng)供應(yīng)商生產(chǎn)的SUS組件，組件供應(yīng)商需向最終用戶提供組件實(shí)際生產(chǎn)商的適當(dāng)數(shù)據(jù)。供應(yīng)商應(yīng)列出符合上述系列標(biāo)準(zhǔn)的所有組件作為組件系列的一部分?？墒褂帽疚募浇M件系列模板（見(jiàn)附件）編制和共享組件系列信息?？墒褂帽疚募揭淮涡韵到y(tǒng)組件系列模板（見(jiàn)附件）規(guī)定和記錄一次性組件系列。一次性系統(tǒng)組件系列示例是利用相同薄膜、接頭和管路生產(chǎn)的袋子，但可接受袋子尺寸不同，接口數(shù)量不同或管路長(zhǎng)度不同。規(guī)范性引用文件下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。YBB00142002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）》《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》USP<665>PlasticMaterials,Components,andSystemsUsedinTheManufacturingofPharmaceuticalDrugProductsandBiopharmaceuticalDrugSubstancesandProductsUSP<1665>CharacterizationandQualificationofPlasticComponentsandSystemsUsedtoManufacturePharmaceuticalDrugProductsandBiopharmaceuticalDrugSubstancesandProductsUSP<233>ElementalImpurities—ProceduresBioPhorumBestPracticesGuideforExtractablesTestingofSingle-UseComponentsUsedinbiopharmaceuticalmanufacturingICHQ3D(R2):GuidelineforElementalImpuritiesICHM7:AssessmentandControlofDNAReactive(Mutagenic)ImpuritiesinPharmaceuticalstoLimitPotentialCarcinogenicRiskISO10993BiologicalEvaluationofMedicalDevices術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。3.1一次性使用系統(tǒng)Single-UseSystem（SUS）一種工藝設(shè)備解決方案，通常由聚合材料組件裝配而成，形成一個(gè)系統(tǒng)或單元操作，用于單次或一個(gè)階段性生產(chǎn)活動(dòng)。3.2可提取物Extractables在極端條件下（例如有機(jī)溶劑、極端高溫、離子強(qiáng)度、pH、接觸時(shí)間等），可以從組件材料的工藝介質(zhì)接觸表面提取出的化學(xué)物質(zhì)?？商崛∥锬軌虮碚鞔蟛糠郑ǖ⒎侨浚┰诠に嚱橘|(zhì)中可能見(jiàn)到的潛在浸出物。3.3BPOGBioPhorumOperationsGroup（BPOG）是設(shè)立在美國(guó)的一個(gè)全球生物制藥工業(yè)終端用戶組織。BPOG旨在為全球生物制藥工業(yè)創(chuàng)造合作和加速效率的環(huán)境，成員涵蓋超過(guò)90家制造商和供應(yīng)商。2014年，BPOG出版了《生物制藥工藝用一次性聚合物組件可提取物測(cè)試》最佳規(guī)范指南，并于2020年升版，成為生物制藥行業(yè)對(duì)工藝中接觸料液的一次性聚合物組件可提取物研究的重要參考依據(jù)。3.4電感耦合等離子體質(zhì)譜inductivelycoupledplasma-massspectrometry(ICP-MS)ICP-MS是無(wú)機(jī)元素和同位素分析測(cè)試技術(shù)。它以獨(dú)特的接口技術(shù)將電感耦合等離子體的高溫電離特性與質(zhì)譜儀的靈敏快速掃描的優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合而形成一種高靈敏度的分析技術(shù)。3.5氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀Gaschromatographymassspectrometry(GCMS)GCMS通過(guò)氣相色譜與質(zhì)譜技術(shù)聯(lián)用，可用于多種樣品中易揮發(fā)和半揮發(fā)有機(jī)物的定量定性分析，并能滿足痕量有機(jī)物分析。3.6頂空氣相色譜-質(zhì)譜法Headspacegaschromatographymassspectrometry(HS-GCMS)HS-GCMS是在恒溫密閉容器中，當(dāng)液相中的揮發(fā)性有機(jī)物在氣、液兩相間分配，達(dá)到平衡時(shí)，對(duì)液相氣相樣品進(jìn)行氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀分析。3.7液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀Liquidchromatographymassspectrometry(LC-UV-MS)LC-UV-MS通過(guò)液相色譜與紫外和質(zhì)譜技術(shù)聯(lián)用，可用于多種液相樣品中痕量有機(jī)物的定量定性分析。3.8安全關(guān)注閾值safetyconcernthreshold(SCT)當(dāng)浸出物的水平低于這個(gè)值時(shí)，其致癌和非致癌的毒性作用及安全性影響可忽略不計(jì)。3.9人每日允許最大暴露量permitteddailyexposure(PDE)指某一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日均最大劑量，某一具體物質(zhì)的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的。3.10分析評(píng)估閾值analyticalevaluationthreshold(AET)根據(jù)人每日允許最大暴露量或安全性閾值/限定閾值、用藥劑量以及制劑包裝特點(diǎn)等計(jì)算每單個(gè)包裝容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，當(dāng)一個(gè)特定的可提取物和/或浸出物水平達(dá)到或超過(guò)這個(gè)量值時(shí)，需要開(kāi)始對(duì)這個(gè)可提取物和/或浸出物進(jìn)行分析，并需要報(bào)告給相關(guān)部門以便開(kāi)始進(jìn)行安全性評(píng)估?？商崛∥餀z驗(yàn)程序的構(gòu)成基本原則SUS組件類別較多，可根據(jù)各組件特點(diǎn)選擇合適的提取方式，對(duì)組件的提取需采用動(dòng)態(tài)方式，如振蕩或循環(huán)。確保SUS組件的溶劑提取暴露量足以有效地覆蓋生物制藥生產(chǎn)過(guò)程中使用組件的最差工藝條件，是可提取物檢測(cè)研究的關(guān)鍵問(wèn)題。對(duì)于大多數(shù)組件，樣品的提取液接觸面積與提取溶劑體積比值（SA/V）應(yīng)為6：1（cm2/mL）或以上。對(duì)于過(guò)濾器，由于其特殊性，有效過(guò)濾面積與提取溶劑體積比值（SA/V）應(yīng)最低限度地維持在1：1（cm2/mL）或以上。對(duì)于提取液接觸面積與提取溶劑體積比值無(wú)法達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)6:1（cm2/mL）的其它SUS組件，暴露于給定溶劑量的組件表面積應(yīng)在合理范圍內(nèi)盡可能大。使用的最終組件表面積與溶劑量比值是否合理，應(yīng)基于組件的預(yù)期用途。對(duì)于屬于同一產(chǎn)品族組件系列的，無(wú)需檢測(cè)每種組件（即：相同生產(chǎn)商、使用相同的生產(chǎn)工藝、利用相同的材料，制成尺寸不同的多個(gè)組件，屬于組件系列，無(wú)需對(duì)每個(gè)尺寸的組件進(jìn)行檢測(cè)；不同供應(yīng)商的同類產(chǎn)品、相同材質(zhì)不同注塑原材料制備的組件，不能屬于同一系列）。例如硅膠管，屬于內(nèi)徑或壁厚不同的鉑金硫化硅膠管系列。但不同生產(chǎn)商生產(chǎn)的鉑金硫化硅膠管不屬于同一個(gè)組件系列。在進(jìn)行提取液制備時(shí)，可選用同一系列中有充分代表性的適當(dāng)尺寸規(guī)格的組件進(jìn)行提取實(shí)驗(yàn)。程序確立制藥工藝一次性聚合物組件可提取物檢驗(yàn)程序包括四個(gè)階段。其中樣品提取試驗(yàn)階段細(xì)分為3個(gè)步驟。程序流程圖如圖所示：圖：可提取物檢驗(yàn)程序流程圖可提取物檢測(cè)可提取物研究條件設(shè)計(jì)5.1.1根據(jù)一次性產(chǎn)品制造工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，擬定可提取物研究條件一次性產(chǎn)品/組件制造商，應(yīng)充分評(píng)估制造工藝中可能向用戶料液中引入可提取物的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。在設(shè)計(jì)可提取物研究條件時(shí)，應(yīng)盡可能接近實(shí)際。所有檢測(cè)應(yīng)使用無(wú)供試品的相同提取裝置，作為檢測(cè)的陰性對(duì)照。對(duì)于在提取過(guò)程中需要使用附加設(shè)備的產(chǎn)品（如：切向流過(guò)濾（TFF）提?。┬杼貏e關(guān)注。如果在某一工藝過(guò)程中使用前預(yù)先處理某個(gè)物品（如：沖洗和滅菌），則在開(kāi)始提取前應(yīng)使用相同的方式或更極端的方式對(duì)該物品進(jìn)行預(yù)先處理，以模擬實(shí)際工藝的最差條件。在過(guò)濾器可提取物檢測(cè)過(guò)程中使用循環(huán)方法時(shí)，應(yīng)盡可能將PTFE等惰性材料用于與再循環(huán)流體接觸的泵、管道和其它組件的表面。在提取過(guò)程中，可能會(huì)由于揮發(fā)導(dǎo)致提取溶液的損失。因此，應(yīng)記錄提取溶劑的初始體積和最終體積。溶劑損失應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚恚后w積損失≤20%時(shí)，可直接進(jìn)行分析，無(wú)需校正體積；體積損失在20%~50%時(shí)，可直接分析，分析結(jié)果須校正體積；體積損失>50%時(shí)，必須證明溶劑損失的合理性，并提供應(yīng)對(duì)方法，或重新提取。如果SUS組件預(yù)期在γ輻照后使用，則應(yīng)使用γ輻照后的供試品進(jìn)行提取研究。供試品應(yīng)輻照至最大許可劑量至-10kGy范圍內(nèi)（如：最大許可劑量為55kGy，則為45–55kGy）。由于許多輻照設(shè)施都有標(biāo)準(zhǔn)的劑量范圍（約15kGy），因此允許超過(guò)規(guī)定劑量5kGy（即：最大許可劑量為55kGy，則為45–60kGy）。由于γ輻照組件的揮發(fā)性有機(jī)化合物容易揮發(fā)，因此γ輻照與提取試驗(yàn)之間的時(shí)間應(yīng)最多為8周，以代表組件可用于生產(chǎn)的典型最差情況。如果組件預(yù)期在高壓滅菌后使用，則應(yīng)使用高壓滅菌后的供試品進(jìn)行提取研究。應(yīng)根據(jù)組件的產(chǎn)品聲明對(duì)供試品進(jìn)行高壓滅菌。高壓滅菌與提取試驗(yàn)之間的時(shí)間應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)或盡可能符合實(shí)際。如果組件既可γ輻照，也可高壓滅菌，則應(yīng)針對(duì)每種情況進(jìn)行單獨(dú)研究。5.1.2可重復(fù)性生物制藥生產(chǎn)商需證明材料提取物的一致性（即相同材料相同提取條件下所獲得的提取物的穩(wěn)定性）。引入批次間差異的因素有多種，包括：原材料（塑料粒子）的批間差、生產(chǎn)導(dǎo)致的批間差、提取過(guò)程中的批間差、分析過(guò)程中的批間差。理想的研究是著眼于利用單獨(dú)提取的兩批塑料粒子生產(chǎn)的組件，但通常這種做法不易實(shí)現(xiàn)，無(wú)法為了實(shí)現(xiàn)多批塑料粒子檢測(cè)而過(guò)分延遲生成可提取物數(shù)據(jù)。因此，可采取兩方面的變通措施。第一，可使用相同系列的不同組件，以實(shí)現(xiàn)兩批塑料粒子檢測(cè)。第二，按照偏好優(yōu)先順序考慮：最佳是對(duì)兩批不同塑料粒子生產(chǎn)的相同系列的組件進(jìn)行兩次單獨(dú)提??；次優(yōu)選是對(duì)相同塑料粒子兩個(gè)不同生產(chǎn)批次生產(chǎn)的相同系列的兩個(gè)組件進(jìn)行兩次單獨(dú)提?。辉俅问菍?duì)一批組件進(jìn)行兩次提取。5.1.3提取溶劑、暴露時(shí)間和暴露溫度參照下表所列提取溶劑、暴露時(shí)間和暴露溫度，對(duì)SUS組件進(jìn)行提取試驗(yàn)，可提供適用于大多數(shù)生物制藥生產(chǎn)工藝的可提取物數(shù)據(jù)。這些溶劑、暴露時(shí)間和暴露溫度代表大多數(shù)典型生物制藥生產(chǎn)應(yīng)用的合理最差條件。納入標(biāo)準(zhǔn)化方案的提取模型溶劑包括生物工藝常用的各種工藝流體：注射用水（WFI）、pH3氯化鉀溶液（溫和低pH）、0.1M磷酸（極端低pH）、pH10磷酸氫二鈉緩沖溶液（溫和高pH）、0.5NNaOH（極端高pH）和50%乙醇（代表有機(jī)物含量的溶劑，如：脂肪醇、乙二醇和表面活性劑）。除以上溶劑外，也可以根據(jù)工藝料液的性質(zhì)（如：pH，有機(jī)溶劑含量等）選擇合適的提取溶液，提取溶液的選擇須涵蓋工藝料液的性質(zhì)，代表工藝料液的合理最差提取能力，不建議過(guò)于嚴(yán)苛。薄膜、管路和袋體焊接組件特定的70天數(shù)據(jù)點(diǎn)對(duì)證明料液長(zhǎng)期儲(chǔ)存于袋體內(nèi)是有必要的。根據(jù)加速穩(wěn)定性計(jì)算，0℃下的保存限期可長(zhǎng)達(dá)3年。表1：按SUS組件類型列出的提取溶劑、暴露時(shí)間和暴露溫度組件類型溶劑時(shí)間50%乙醇pH31pH1020.1M磷酸0.5NNaOHWFI31天7天21天70天溫度40°C層析柱外殼√4√√*5**√/6//管路連接器、斷開(kāi)器、配件、注塑接頭√√√***√///非儲(chǔ)存用（例如混合袋或生物反應(yīng)器）容器（袋子、瓶、罐）√√√***√///灌裝針√√√***√///過(guò)濾器（工藝、除菌和除病毒）√√√***√///過(guò)濾膜包（切向流）√√√***√///非儲(chǔ)存用攪拌槳、生物反應(yīng)器和混合器的注塑部件√√√***√///非儲(chǔ)存用（如混合袋或生物反應(yīng)器）容器上的端口√√√***√///小組件（O型圈、墊片、止回閥、膜片、隔板、聚合泵表面、傳感器）√√√***√///連接至非儲(chǔ)存用容器的管路√√√***√///無(wú)菌連接器和斷開(kāi)器√√√****√/儲(chǔ)存容器的密封蓋（例如注塑堵頭）√√√***//√*儲(chǔ)存用容器（袋子、瓶、罐）√√√***//√*儲(chǔ)存用攪拌槳和混合器的注塑部件√√√***//√*儲(chǔ)存用容器上的端口√√√***//√*用于灌流或連續(xù)流工藝的切向流模塊√√√***//√*連接至儲(chǔ)存用容器的管路√√√***//√*液體輸送管路√√√***//√*1注：pH3酸性提取溶液的配制：將14.9g氯化鉀溶解在1L純水中，得到0.2M溶液。在1L的容量瓶中，向250mL0.2M氯化鉀溶液中添加5.3mL0.2N鹽酸，用0.2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至3±0.1（如必要），并用純水定容至1L。2注：pH10堿性提取溶液的配制：用約950mL純水溶解14.2g磷酸氫二鈉，用0.1N鹽酸或0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10±0.1（如必要），并用純水定容至1L。3注：WFI=注射用水。如果無(wú)法獲得WFI，可使用去離子水。4注：√表示SUS組件或系統(tǒng)供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)提供可提取物試驗(yàn)報(bào)告的提取條件。5注：*表示在已有提取條件不能覆蓋實(shí)際工藝的情況下，建議SUS組件或系統(tǒng)供應(yīng)商提供可提取物試驗(yàn)報(bào)告的補(bǔ)充提取條件。6注：/表示不要求SUS組件或系統(tǒng)供應(yīng)商提供可提取物試驗(yàn)報(bào)告的提取條件。提取試驗(yàn)5.2.1樣品制備薄膜：將薄膜焊封成體積合適（不大于1L）的袋子，向袋子中加入提取溶劑，使袋子的內(nèi)表面積與提取溶劑體積之比為6：1（即6cm2/1mL）。從灌裝好溶液的袋子中排出多余空氣，使袋子內(nèi)表面與溶液盡可能充分接觸，然后采用適當(dāng)?shù)姆绞綄⒋臃忾]，如焊封。對(duì)于多層膜材料，內(nèi)外層材質(zhì)可能不同，制成袋子時(shí)，需注意液體接觸層朝內(nèi)。硬塑料類注塑件：a）由相同供應(yīng)商，使用相同注塑粒子，注塑為具有代表性厚度（如2-3mm）的板材，切割成便于浸泡式提取試驗(yàn)的片材；或b）選出同系列中有充分代表性的零部件。管道：a）對(duì)于內(nèi)外材質(zhì)相同、無(wú)印刷墨跡等的樣品，可使用比表面積較大的管路，切割成便于浸泡式提取試驗(yàn)的小段；或b）使用足夠長(zhǎng)度的代表性內(nèi)徑（ID）管，使用彈簧夾（或等效工具）封閉填充管道兩端，使提取溶劑充分接觸管道內(nèi)壁；或c）對(duì)于無(wú)法使用浸泡或灌裝方式提取的管路（如內(nèi)徑較小的管路），可采用循環(huán)的方式或者使用同一組件系列的其他管路進(jìn)行提取試驗(yàn)。除菌過(guò)濾器、切向流過(guò)濾器的膜材：使用標(biāo)稱有效過(guò)濾面積（EFA）≥0.1m2的過(guò)濾器或過(guò)濾盒。其他組件：其他組件包括但不限于傳感器、O形圈、注塑彈性體、墊圈、止回閥、灌裝針、膜片和隔膜等與工藝流體接觸的組件。使用足量的組件，以便于提取物分析。以上樣品按實(shí)際工藝模擬前處理步驟，如輻照、預(yù)沖洗。5.2.2提取液制備根據(jù)5.2.1所述，選擇適合的提取方式，盡可能保證提取表面積/體積比≥6:1（cm2/mL）。將提取容器密封或提取樣品密封，于40℃環(huán)境下分別保溫既定的提取時(shí)間（1d、7d、21d或70d）。在提取時(shí)間段，樣品連接于循環(huán)裝置中或者置于轉(zhuǎn)速不低于50rpm的定軌搖床上。記錄相關(guān)溶劑體積、提取表面積體積比等參數(shù)。完成提取后，計(jì)算相關(guān)結(jié)果，最終將結(jié)果報(bào)告為μg/cm2（提取表面積以實(shí)際接觸表面積計(jì)算）。5.2.3檢測(cè)項(xiàng)目準(zhǔn)備5.2.3.1元素研究通常各類一次性組件在整個(gè)生產(chǎn)、運(yùn)輸和使用過(guò)程中，可能會(huì)有微量元素殘留。通過(guò)提取液（注射用水、pH3、pH10、0.1M磷酸、0.5NNaOH等）提取，利用電感耦合等離子體-質(zhì)譜法（ICP-MS）測(cè)定無(wú)機(jī)元素類提取物，通過(guò)掃描的方式確定一次性組件中可能存在的元素殘留。系統(tǒng)適應(yīng)性：元素檢測(cè)項(xiàng)目系統(tǒng)適應(yīng)性考察按照美國(guó)藥典USP<233>規(guī)定的方法進(jìn)行，即配制一個(gè)匹配基質(zhì)中含有2倍最低目標(biāo)限度時(shí)濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液，對(duì)該溶液在樣品溶液分析之前和之后比較檢測(cè)結(jié)果，每種目標(biāo)元素的兩次檢測(cè)結(jié)果不超過(guò)20%。靈敏度（檢出閾值）：按照20ug/L的檢出閾值進(jìn)行報(bào)告。5.2.3.2有機(jī)化合物研究一次性組件在生產(chǎn)過(guò)程中往往會(huì)添加或產(chǎn)生多種有機(jī)物質(zhì)，用于提升其物理化學(xué)性能和加工性能。通過(guò)溶劑（注射用水、pH3、pH10、0.1M磷酸、0.5NNaOH和50%乙醇等）提取其中的有機(jī)物類物質(zhì)，利用HS-GC-MS、GC-MS和LC-UV-MS分別對(duì)其中的揮發(fā)性有機(jī)物、半揮發(fā)性有機(jī)物和不揮發(fā)性有機(jī)物進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)掃描的方式或者掃描與目標(biāo)物相結(jié)合的方式確定一次性組件中可能存在的有機(jī)物殘留。5.2.3.3半定量檢測(cè)由于聚合物材料的復(fù)雜性，在提取試驗(yàn)中測(cè)得的可提取物存在未知物的可能性，需要對(duì)提取物采用半定量的方法進(jìn)行篩查檢測(cè)。半定量的檢測(cè)方法的方法學(xué)驗(yàn)證指標(biāo)主要是靈敏度（檢出限）、系統(tǒng)適應(yīng)性。系統(tǒng)適應(yīng)性：對(duì)于有機(jī)項(xiàng)目，通過(guò)信噪比、分離度等指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)方法的系統(tǒng)適應(yīng)性。當(dāng)提取液樣品經(jīng)過(guò)前處理時(shí)（如濃縮、轉(zhuǎn)相、萃取、衍生化等），需進(jìn)行處理前加標(biāo)，并且確保加標(biāo)回收率符合相關(guān)方法要求。靈敏度（檢出限）：檢出限可以采取信噪比的形式進(jìn)行評(píng)估，其中要求檢出限LOD溶液中化合物的S/N≥3，式中LOD：檢出限；S/N：目標(biāo)物質(zhì)的信噪比，分別測(cè)定不同基質(zhì)的檢出限。5.2.4測(cè)試溶液的制備5.2.4.1GC-MS測(cè)試溶液制備對(duì)于可以直接上機(jī)測(cè)試的提取溶液，分別取各提取溶液和內(nèi)標(biāo)溶液適量于進(jìn)樣小瓶中，作為測(cè)試溶液上機(jī)測(cè)試。對(duì)于與GC-MS儀器不兼容的提取溶液，分別取各提取溶液適量采用適當(dāng)方法前處理，如取相應(yīng)提取溶液于分液漏斗中，加入內(nèi)標(biāo)溶液適量，用二氯甲烷溶液進(jìn)行萃取，將萃取液適當(dāng)濃縮后作為測(cè)試溶液上機(jī)測(cè)試。5.2.4.2HS-GC-MS測(cè)試溶液制備分別取各提取溶液適量，如1mL，至于20mL頂空瓶中，加入內(nèi)標(biāo)溶液適量，加頂空蓋密封后作為測(cè)試溶液上機(jī)測(cè)試。5.2.4.3LC-UV-MS測(cè)試溶液制備分別取各提取溶液適量于進(jìn)樣小瓶中，作為測(cè)試溶液上機(jī)測(cè)試。5.2.4.4ICP-MS測(cè)試溶液制備分別取各提取溶液適量采用適當(dāng)方法前處理，如取相應(yīng)提取溶液1mL于50mL容量瓶，用稀釋劑稀釋定容至刻度后作為測(cè)試溶液上機(jī)測(cè)試。檢測(cè)分析方法GC-MS分析方法表直接進(jìn)樣法-GC-MS分析參數(shù)及方法縮寫：BHT=HS-GC-MS分析方法表頂空進(jìn)樣法-HS-GC-MS分析參數(shù)及方法縮寫：D4=八甲基環(huán)四硅氧烷；MEK=甲基乙基甲酮；GC=氣相色譜；LOD=檢出限；MS=質(zhì)譜圖；ppm=mg/L；RSD=相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。備注：（1）、在樣品批量檢測(cè)中，每檢測(cè)10個(gè)樣品溶液，需要檢測(cè)1針標(biāo)準(zhǔn)品溶液，并保證其相對(duì)誤差≤25%。（2）、空白對(duì)照樣品需要一同檢測(cè)，以便扣除基質(zhì)效應(yīng)引入的干擾。（3）、（4）在提取液基質(zhì)復(fù)雜，對(duì)分析方法產(chǎn)生干擾時(shí)，方法和系統(tǒng)適應(yīng)性的可接受標(biāo)準(zhǔn)可適當(dāng)放寬。LC-UV-MS分析方法表8LC-UV-MS分析參數(shù)及方法縮寫：在提取液基質(zhì)復(fù)雜，對(duì)分析方法產(chǎn)生干擾時(shí)，方法和系統(tǒng)適應(yīng)性的可接受標(biāo)準(zhǔn)可適當(dāng)放寬。MS分析方法5.3.5試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)提取試驗(yàn)中有機(jī)物和無(wú)機(jī)物的相關(guān)掃描結(jié)果，通過(guò)與數(shù)據(jù)庫(kù)中物質(zhì)進(jìn)行相識(shí)度匹配，確定其中可能存在的物質(zhì)。應(yīng)報(bào)告定量/半定量至≥0.1ppm且在比空白對(duì)照樣品高出≥1.5倍的水平下觀察到的檢出物的峰值水平。報(bào)告可提取物檢測(cè)數(shù)據(jù)參與制定這項(xiàng)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的生物制藥生產(chǎn)商和供應(yīng)商已同意下述數(shù)據(jù)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)報(bào)告應(yīng)包括兩份文件——QA監(jiān)督的書面報(bào)告和有利于生物制藥生產(chǎn)商使用數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化電子數(shù)據(jù)表。可提取物數(shù)據(jù)匯總模板（電子數(shù)據(jù)表報(bào)告模板）以及關(guān)于如何填寫這些文件的詳細(xì)說(shuō)明，見(jiàn)附件2。本團(tuán)標(biāo)列舉出部分常見(jiàn)塑料制品添加劑，若有大于報(bào)告閾值的檢出應(yīng)給予關(guān)注（參見(jiàn)附件三：常見(jiàn)的添加劑）。本團(tuán)標(biāo)還列舉了部分常見(jiàn)可提取物，供可提取物定性分析參考（參見(jiàn)附件四：常見(jiàn)的可提取物）可提取物的安全性評(píng)價(jià)一次性系統(tǒng)及組件供應(yīng)商提供的可提取物檢驗(yàn)所報(bào)告的檢測(cè)數(shù)據(jù)，需結(jié)合制藥工藝的具體應(yīng)用情況，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。本團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)給出安全性評(píng)價(jià)的基本程序，供可提取物檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的使用人參考。確定安全性關(guān)注閾值（SCTsafetyconcernthreshold）SUS組件可提取物的安全性評(píng)價(jià)是基于文獻(xiàn)資料、各種化合物的毒理試驗(yàn)結(jié)果、結(jié)合已有的應(yīng)用史、毒理學(xué)關(guān)注閾值、允許限度和軟件預(yù)測(cè)毒性等來(lái)評(píng)估人體潛在接觸來(lái)自SUS組件的可提取物可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于檢測(cè)到但結(jié)構(gòu)未知的可提取物，參照ICHM7指導(dǎo)原則（表a和表b）有關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)推薦的毒理學(xué)關(guān)注閾值（thresholdoftoxicologicalconcern,TTC）和安全關(guān)注閾值（SCTsafetyconcernthreshold）。接觸低于SCT水平的化合物，在終身暴露的情況下對(duì)人體健康預(yù)期不會(huì)產(chǎn)生明顯的危害。某些高致癌性物質(zhì)，如黃曲霉素類、N-亞硝基以及烷基-氧化偶氮基化合物，不宜采取SCT，應(yīng)更為嚴(yán)格。表aICHM7單個(gè)雜質(zhì)的可耐受每日攝入量治療期＜1月1-12月1-10年10年至終身可耐受每日攝入量/（μg/d）12020101.5表bICHM7多個(gè)雜質(zhì)的可耐受攝入量治療期＜1月1-12月1-10年10年至終身可耐受每日攝入量/（μg/d）12060305對(duì)于注射制劑，采用1.5μg/d。對(duì)于吸入制劑和鼻腔制劑，美國(guó)產(chǎn)品質(zhì)量研究協(xié)會(huì)（PQRI）工作組建議的閾值為0.15μg/d。根據(jù)藥物臨床使用差異，例如疾病的治療周期、嚴(yán)重程度等，可進(jìn)一步提高閾值限度。確定可提取物的分析評(píng)估閾值（AET，analyticalevaluationthreshold）分析評(píng)估閾值（AET，analyticalevaluationthreshold）是指從SCT計(jì)算并用于潛在毒理學(xué)評(píng)估的識(shí)別閾值。AET需先根據(jù)SCT以及藥品單位使用劑量計(jì)算出AET估值如下：AETCCSAET=SCT

or

TTCDosage=1.5

SUSAET=SCT

or

TTCDosage×

例如，對(duì)于某注射劑及制造工藝：劑量：10mL/劑單日最大劑量：10mL/日,1劑/日批次體積：50L50L工藝過(guò)程袋接觸面積：8970cm2擬提取比例S/V：6cm2/1mL然后根據(jù)所使用的分析方法，評(píng)估方法的不確定性，得到AET終值。目前一般采用2種方法：是使用與標(biāo)準(zhǔn)品比較的響應(yīng)因子的方法；確認(rèn)每種分析技術(shù)的系統(tǒng)不確定因子UF。對(duì)于氣相分析，UF可以考慮用2，對(duì)于液相分析，一般可采用混合參考物相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD,%）計(jì)算獲得，即：UF=1/(1-RSD)。是使用不確定度為50%AET估值的方法確定。二者取較大值。超過(guò)AET的物質(zhì)，應(yīng)予以識(shí)別特定可提取物并將其報(bào)告以進(jìn)行潛在毒理學(xué)評(píng)估。安全性評(píng)價(jià)AET是一個(gè)識(shí)別閾值。對(duì)于不超過(guò)AET或該提取溶液中某可提取物的含量低于其每日允許最大暴露量（PDE）的，可認(rèn)為該可提取物導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)小，在后續(xù)的浸出物試驗(yàn)中可省略對(duì)該成分的研究，但仍應(yīng)該在后續(xù)的浸出物試驗(yàn)中對(duì)該成分可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或者相關(guān)產(chǎn)物等進(jìn)行考察；若該提取溶液中某可提取物的含量高于其每日允許最大暴露量（PDE），則需在后續(xù)的浸出物試驗(yàn)中進(jìn)行該可提取物的研究并進(jìn)行相關(guān)的安全性評(píng)估。超過(guò)每日1.5μg的閾值的可提取物，應(yīng)首先對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行潛在誘變性進(jìn)行評(píng)估。如果該物質(zhì)有足夠的既往數(shù)據(jù)，可以通過(guò)搜索文獻(xiàn)和/或數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)致突變性的數(shù)據(jù)來(lái)完成這一評(píng)估。如果沒(méi)有足夠的致突變性數(shù)據(jù)，可以根據(jù)ICHM7(R1)指南進(jìn)行評(píng)估。如果該化學(xué)品不屬于潛在的致突變物，因?yàn)樗话Y(jié)構(gòu)上警示致突變性的官能團(tuán)，那么該浸出物在致突變性方面是合格的。如果該化學(xué)品因含有結(jié)構(gòu)上警示的致突變性官能團(tuán)而被確定為潛在的致突變性，則應(yīng)根據(jù)ICHM7中指出的原則和限值來(lái)控制。對(duì)于不具有致突變性或潛在致突變性的化合物，可根據(jù)致敏/刺激的終點(diǎn)，采用5μg/天的合格閾值。5μg/天的合格閾值被定為為界定閾值QT。如果可浸出物的每日總劑量超過(guò)了5μg/天的閾值劑量，則要對(duì)該化學(xué)品的誘變潛力以及刺激和/或致敏潛力進(jìn)行評(píng)估。如果對(duì)感興趣的化學(xué)品有足夠的數(shù)據(jù)，這種評(píng)估可以通過(guò)搜索文獻(xiàn)和/或數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)誘變性和致敏/刺激性的數(shù)據(jù)來(lái)完成。從歷史上看，計(jì)算機(jī)軟件工具在預(yù)測(cè)致敏/刺激性方面的表現(xiàn)并不理想。然而，在過(guò)去的幾年里，已經(jīng)觀察到皮膚致敏的模型改進(jìn)。如果該分析的結(jié)果表明，該化學(xué)品既不是誘變劑，也不是致敏劑/刺激劑，那么該浸出物就是合格的，沒(méi)有必要進(jìn)行更詳細(xì)的安全評(píng)估。如果該化學(xué)品未被確定為潛在的誘變劑，但被確定為潛在的致敏劑/刺激物，或有其他一般的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)，則應(yīng)在發(fā)現(xiàn)的水平上合格，或減少到不超過(guò)每天5μg的實(shí)際限制。如果該化學(xué)品被確定為潛在的誘變劑，應(yīng)根據(jù)ICHM7將其減少到適當(dāng)?shù)谋┞读?。完整的毒理學(xué)評(píng)估報(bào)告包含如上系統(tǒng)評(píng)估過(guò)程，并提供文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)支持佐證，計(jì)算過(guò)程應(yīng)詳細(xì)體現(xiàn)。圖：安全性評(píng)價(jià)流程圖附件附件一、ICHQ3D規(guī)定的元素PDE值表：稱鎘2鉛5砷汞3鈷5V釩鎳鉈8金鈀Ir銥Os鋨銠釕硒銀鉑鋰銻鋇鉬銅錫鉻鐵鋅附件三常見(jiàn)的添加劑表：常見(jiàn)添加劑CAS號(hào)化學(xué)名（英文）化學(xué)名（中文）05518-18-3/00110-30-5alkenamides烷基酰胺128-37-02,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenol2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚32509-66-3Ethylenebis[3,3-bis[3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]butanoate]3-(1,1-二甲基乙基)-β-[3-(1,1-二甲基乙基)-4-羥苯基]-4-羥基-β-甲基苯甲酸-1,2-亞乙基酯6683-19-8methanetetryltetramethyltetrakis[3-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]propanoate]四[3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯1709-70-24,4',4"-[(2,4,6-trimethylbenzene-1,3,5-triyl)tris(methylene)]tris[2,6-bis(1,1-dimethylethy)phenol]1,3,5-三甲基-2,4,6-三(3,5-二叔丁基-4-羥基芐基)苯2082-79-3octadecyl3-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]propanoate3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸正十八碳醇酯31570-04-4tris[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl]phosphite三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯27676-62-61,3,5-tris[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl]-1,3,5-triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione1,3,5-三(3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲基)-S-三嗪-2,4,6[1H,3H,5H]三酮3806-34-62,2′-bis(octadecyloxy)-5,5′-spirobi[1,3,2-dioxaphosphinane]2，2′-二（十八烷基氧）-5，5′-螺[1，3，2-二氧亞磷酸酯]2500-88-11,1′-disulphanediyldioctadecane1,1′-二（十八烷基）二硫化物123-28-4didodecyl3,3′-sulphanediyldipropanoate二（十二烷基）3，3′-硫代二丙酸鹽693-36-7dioctadecyl3,3′-sulphanediyldipropanoate二（十八烷基）3，3′-硫代二丙酸鹽119345-01-6mixtureofsevenproductscorrespondingtoreactionproductofdi-tert-butylphosphonitewithbiphosphoroustrichloride,reactionproductswithbiphenyland2,4-bis(1,1-dimethylethyl)phenol四(2,4-二叔丁基酚)-4,4-聯(lián)苯基二亞磷酸酯57-11-4stearicacid硬脂酸301-02-0oleamide油酸酰胺112-84-5erucamide芥酸酰胺65447-77-0copolymerofdimethylbutanedioateand1-(2-hydroxyethyl)-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ol聚丁二酸(4-羥基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶乙醇)酯1344-00-9sodiumsilico-aluminate硅鋁酸鈉532-32-1sodiumbenzoate苯甲酸鈉7601-54-9trisodiumphosphate磷酸鈉8042-47-5liquidparaffin液體石臘1314-13-2zincoxide氧化鋅14807-96-6talc滑石粉1309-48-4magnesiumoxide氧化鎂附件四常見(jiàn)的可提取物表：常見(jiàn)可提取物CAS號(hào)化學(xué)名（英文）化學(xué)名（中文）70-55-3p-Toluenesulfonamide對(duì)甲苯磺酰胺71-41-01-Pentanol1-戊醇111-55-7Ethyleneglycoldiacetate乙二醇二乙酸酯2518227-14-82-[1-(bromomethyl)ethenyl]-1,1,5,5-tetramethyl-3-(2,2,4-trimethylpentyl)-cyclohexane2-[1-(溴甲基)乙烯基]-1,1,5,5-四甲基-3-(2,2,4-三甲基戊基)-環(huán)己烷114123-73-8cis-1,1,5,5-tetramethyl-2-(1-methylethenyl)-3-(2,2,4-trimethylpentyl)-cyclohexanecis-1,1,5,5-四甲基-2-(1-甲基乙烯基)-3-(2,2,4-三甲基戊基)-環(huán)己烷114123-74-9trans-1,1,5,5-tetramethyl-2-(1-methylethenyl)-3-(2,2,4-trimethylpentyl)-cyclohexane反式-1,1,5,5-四甲基-2-(1-甲基乙烯基)-3-(2,2,4-三甲基戊基)-環(huán)己烷75-65-0T-butanol叔丁醇540-97-6CyclicDimethylsiloxanes-D06環(huán)狀二甲基硅氧烷-D06107-50-6CyclicDimethylsiloxanes-D07環(huán)狀二甲基硅氧烷-D07556-68-3CyclicDimethylsiloxanes-D08環(huán)狀二甲基硅氧烷-D08556-71-8CyclicDimethylsiloxanes-D09環(huán)狀二甲基硅氧烷-D0918766-38-6CyclicDimethylsiloxanes-D11環(huán)狀二甲基硅氧烷-D1118919-94-3CyclicDimethylsiloxanes-D12環(huán)狀二甲基硅氧烷-D1223732-94-7CyclicDimethylsiloxanes-D13環(huán)狀二甲基硅氧烷-D13149050-40-8CyclicDimethylsiloxanes-D14環(huán)狀二甲基硅氧烷-D1423523-14-0CyclicDimethylsiloxanes-D15環(huán)狀二甲基硅氧烷-D15150026-95-2CyclicDimethylsiloxanes-D16環(huán)狀二甲基硅氧烷-D16150026-96-3CyclicDimethylsiloxanes-D17環(huán)狀二甲基硅氧烷-D1723523-12-8CyclicDimethylsiloxanes-D18環(huán)狀二甲基硅氧烷-D18150026-97-4CyclicDimethylsiloxanes-D19環(huán)狀二甲基硅氧烷-D19141-62-8Decamethyltetrasiloxane十甲基四硅氧烷141-63-9Dodecamethylpentasiloxane十二甲基五硅氧烷107-46-0Hexamethyldisiloxane六甲基二硅氧烷107-51-7Octamethyltrisiloxane八甲基三硅氧烷112-80-1Oleicacid油酸123-28-4Dilaurylthiodipropionate硫代二丙酸二月桂酯80-05-7Bis-phenolA雙酚A10396-80-22,6-di-t-butyl-4-hydroxy-4-methyl-2,5-cyclohexadienone2,6-二叔丁基-4-羥基-4-甲基-2,5-環(huán)己二烯酮102-79-4N-ButyldiethanolamineN-丁基二乙醇胺544-63-8Myristicacid肉豆蔻酸63251-38-71,1,5,5-Tetramethyl-2-(1-methylethyenyl)-cyclohexane1,1,5,5-四甲基-2-(1-甲基亞乙基)-環(huán)己烷103-47-92-(Cyclohexylamino)ethanesulfonicacid2-(環(huán)己基氨基)乙磺酸98-86-2Acetophenone苯乙酮96-76-42,4-Di-tert-butylphenol(Irgafos168degradationproduct)2,4-二叔丁基苯酚（Irgafos168降解產(chǎn)物）2155-60-4DibutylItaconate磷酸二丁酯117-81-7DEHP-DiethylhexylPhthalateDEHP-鄰苯二甲酸二乙基己酯82304-66-37,9-Di-tert-butyl-1-oxaspiro-(4,5)-deca-6,9-diene-2,8-dione7,9-二叔丁基-1-氧雜螺環(huán)-(4,5)-deca-6,9-diene-2,8-dione103-23-1Di-(2-ethylhexyl)adipate己二酸二（2-乙基己基）酯67-63-0IsopropyylAlcohol異丙醇1599-67-31-Docosene1-二十二烯112-41-41-Dodecene1-十二碳烯7/1/34521-Eicosene1-二十碳烯18835-33-11-Hexacosene1-六碳烯629-73-21-Hexadecene1-十六碳烯18835-34-21-Octacosene1-辛二烯112-88-91-Octadecene1-十八烯10192-32-21-Tetracosene1-丁二烯1120-36-11-Tetradecene1-十四碳烯18435-53-51-Triacontene1-三康烯2082-79-3Irganox1076抗氧劑107624650-42-8Irgacure651抗氧劑651112-84-5Erucamide芥酸酰胺77-93-0TriethylCitrate檸檬酸三乙酯62-75-9N-nitrosodimethylamineN-亞硝基二甲胺111-46-6Diethyleneglycol二甘醇78-93-32-Butanone2-丁酮102-09-0DiphenylCarbonate碳酸二苯酯25322-69-4PolypropyleneGlycol聚丙二醇95906-11-9Irgafos168phosphate(degradationproductofIrgafos168.TransproductofIrgafos168)Irgafos168磷酸鹽（Irgafos168的降解產(chǎn)物。Irgafos168的反式產(chǎn)物）123-72-8Butanal(Butyraldehyde)丁醛（丁醛）60-29-7DiethylEther乙醚60-33-3LinoleicAcid亞油酸260-94-6Acridine吖啶218-01-9Chrysene屈111-02-4(E,E,E,E)-Squalene(E,E,E,E)-角鯊烯103-29-71,2-Diphenylethane1,2-二苯乙烷110-63-41,4-Butanediol1,4-丁二醇67028-17-51,3,7-trichlorodibenzo-p-dioxin1,3,7-三氯二苯并二惡英51207-31-92,3,7,8-tetrachlorodibenzofuran2,3,7,8-四氯二苯并呋喃1746-01-62,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin2,3,7,8-四氯二苯并-對(duì)-二惡英54589-71-82,4,8-trichlorodibenzofuran2,4,8-三氯二苯并呋喃5409-83-62,8-dichlorodibenzofuran2,8-二氯二苯并呋喃38964-22-62,8-dichlorodibenzo-p-dioxin2,8-二氯二苯并-對(duì)二惡英195300-91-5Chimassorb2020光穩(wěn)定劑Chimassorb2020192268-64-7Chimassorb2020光穩(wěn)定劑Chimassorb202066-25-1Hexanal己醛115-96-8Tris(2-chloroethyl)phosphate(TCEP)三（2-氯乙基）磷酸酯（TCEP）110-03-22,5-dimethyl-2,5-hexanediol2,5-二甲基-2,5-己二醇141-78-6EthylAcetate乙酸乙酯2985-59-3EastmanDOBP伊士曼DOBP增塑劑91-20-3Naphthalene萘15721-78-5Irganox5057抗氧劑5057489-01-03,5-di-tertbutyl-4-hydroxyanisole3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醚97-74-5Tetramethylthiurammonosulfide四甲基秋蘭姆單硫化物108-46-3Resorcinol間苯二酚85-41-6Phthalimide鄰苯二甲酰亞胺80-43-3Dicumylperoxide過(guò)氧化二異丙苯82919-37-7Dodecanoicacid,1-methyl10-(1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidinyl)ester十二烷酸，1-甲基10-(1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidinyl)酯85209-91-2Sodium2,2’-methylenebis(4,6-di-tert-butylphenyl)phosphate2,2'-亞甲基雙(4,6-二叔丁基苯基)磷酸鈉25496-72-4Glycerolmonooleate甘油單油酸酯81541-12-0Di-p-methylbenzylidenesorbitol二對(duì)甲基亞芐基山梨糖醇108-31-6MaleicAnhydride馬來(lái)酸酐90751-07-8CyasorbUV-3346CyasorbUV-334685-52-92-Benzoylbenzoicacid2-苯甲酰基苯甲酸24388-68-9EthyleneTerephthalateCyclicDimer對(duì)苯二甲酸乙二醇酯環(huán)狀二聚體7441-32-9EthyleneTerephthalateCyclicTrimer對(duì)苯二甲酸乙二醇酯環(huán)狀三聚體62-56-6Thiourea硫脲28553-12-0Di-isononylphthalate(DINP)鄰苯二甲酸二異壬酯(DINP)122-39-4Diphenylamine二苯胺59-89-2N-nitrosomorpholineN-亞硝基嗎啉924-16-3N-nitroso-di-n-butylamineN-亞硝基二正丁胺7443-25-6CyasorbUV-1988CyasorbUV-198863451-42-3Isopropyldimethyldihydroacridine異丙基二甲基二氫吖啶6267-02-3Dimethyldihydroacridine二甲基二氫吖啶8002-74-2Paraffin石蠟10/2/5650Isopropyldiphenylamine異丙基二苯胺58984-19-3Diethyleneglycoladipate己二酸二甘醇酯3864-99-1Tinuvin327光穩(wěn)定劑3271843-05-6Chimassorb81光穩(wěn)定劑813896-11-5Tinuvin326光穩(wěn)定劑326192-97-2Benzo[e]pyrene苯并[e]芘55-18-5N-nitrosodiethylamineN-亞硝基二乙胺90-00-62-ethylphenol2-乙基苯酚2782-91-4Tetramethylthiourea四甲基硫脲83-32-9Acenaphthene苊2082-79-3-quiIrganox1076quinone抗氧劑1076醌20170-32-5Irganox1310抗氧劑131019549-87-22,4-Dimethyl-1-heptene2,4-二甲基-1-庚烯2082-79-3-cinIrganox1076cinnamateIrganox1076肉桂酸鹽2082-79-3-bisIrganox1076biscinnamateIrganox1076雙肉桂酸酯5395-04-01,1'-Carbonyldipiperidine1,1'-羰基二哌啶6683-19-8-triIrganox1010triesterIrganox1010三酯6683-19-8-monIrganox1010monoesterIrganox1010單酯6683-19-8-dieIrganox1010diesterIrganox1010二酯693-36-7Dioctadecyl3,3’-thiodipropionate3,3'-硫代二丙酸雙十八烷基酯661-19-8Docosanol二十二烷醇52829-07-9Tinuvin770光穩(wěn)定劑77070331-94-12,2’-Oxamidobis-[ethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate]2,2'-草酰氨基雙-[乙基-3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸酯]71878-19-8Chimassorb944Chimassorb94479720-19-7CyasorbUV-3581CyasorbUV-35811912-24-9Atrazine阿特拉津除草劑2725-22-6CyasorbUV-1164CyasorbUV-11646386-38-5Benzenepropanoicacid苯丙酸106990-43-6Chimassorb119Chimassorb119120-83-22,4-Dichlorophenol2,4-二氯苯酚7659-86-12-Ethylhexylmercaptoacetate2-乙基己基巰基乙酸酯108-43-03-Chlorophenol3-氯酚106-48-94-Chlorophenol4-氯酚2365-48-2Methyl2-mercaptoacetate2-巰基乙酸甲酯203255-81-6SumilizerGP抗氧劑SumilizerGP3806-34-6Distearylpentaerythritoldiphosphite二硬脂基季戊四醇二亞磷酸酯63843-89-0Tinuvin144光穩(wěn)定劑1441733-57-9EthyldiphenylphosphineOxide乙基二苯基氧化膦68391-01-5AlkylDimethylBenzylAmmoniumChlorides-ADBAC烷基二甲基芐基氯化銨-ADBAC139-08-2AlkylDimethylBenzylAmmoniumChlorides(ADBAC)烷基二甲基芐基氯化銨(ADBAC)68424-85-1AlkylDimethylBenzylAmmoniumChloridesADBAC烷基二甲基芐基氯化銨ADBAC142-91-6Isopropylpalmitate棕櫚酸異丙酯1937-62-8Methylelaidate反油酸甲酯112-63-0Methyllinoleate亞油酸甲酯112-39-0Methylpalmitate棕櫚酸甲酯112-61-8Methylstearate硬脂酸甲酯719-22-22,6-Di-tert-butylbenzoquinone2,6-二叔丁基苯醌131-53-3CyasorbUV-24CyasorbUV-2418600-59-4CyasorbUV-3638CyasorbUV-3638193-39-5Indeno[1,2,3-cd]pyrene茚并[1,2,3-cd]芘191-24-2Benzo[ghi]perylene苯并[ghi]苝205-99-2Benzo[b]fluoranthene苯并[b]熒蒽527-60-62,4,6-trimethylphenol2,4,6-三甲基苯酚732-26-32,4,6-tri-tert-butylphenol2,4,6-三叔丁基苯酚4130-42-12,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-ethyl-phenol2,6-雙(1,1-二甲基乙基)-4-乙基-苯酚4286-23-14-Isopropenylphenol4-異丙烯基苯酚53-70-3Dibenzo[a,h]anthracene二苯并[a,h]蒽18420-09-2Diethoxytetramethyldisiloxane二乙氧基四甲基二硅氧烷207-08-9Benzo[k]fluoranthene苯并[k]熒蒽86-73-7Fluorene芴80410-33-9Irgafos12抗氧劑1232687-78-8IrganoxMD1024IrganoxMD1024100-52-7Benzaldehyde苯甲醛125643-61-0Irganox1135抗氧劑113541484-35-9Irganox1035抗氧劑1035107-41-5HexyleneGlycol己二醇25395-31-71,2,3,propanetrioldiacetate1,2,3，丙三醇二乙酸酯61792-31-2Dodecanamide,N-[3(dimethyloxidoamino)propyl]十二酰胺，N-[3(二甲基氧化氨基)丙基]118-55-8Phenylsalicylate水楊酸苯酯26761-40-0Diisodecylphthalate鄰苯二甲酸二異癸酯54998-28-6Ethyl4-hydroxybenzenecarboximidoatehydrochloride4-羥基苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽576-26-12,6-Dimethylphenol2,6-二甲基苯酚111-77-32-(2-Methoxyethoxy)-ethanol2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇68411-30-3Linearalkylbenzenesulfonates直鏈烷基苯磺酸鹽96-69-5Santonox抗氧劑Santonox617-94-72-Phenyl-2-propanol2-苯基-2-丙醇87-41-21,3-Dihydro-2-benzofura-1-one1,3-Dihydro-2-benzofura-1-one1921-70-6Pristane降植烷23579-18-21,9,17-Cyclotetracosatriene1,9,17-環(huán)四碳三烯544-76-3n-Hexadecane正十六烷120-12-7Anthracene蒽117-84-0Di-N-octylphthalate鄰苯二甲酸二正辛酯25973-55-1Tinuvin328光穩(wěn)定劑32864-19-7AceticAcid醋酸122-62-3Bis-(2-ethylhexyl)sebacate雙-(2-乙基己基)癸二酸酯12769-96-9C.I.PigmentViolet15C.I.顏料紫15105-99-7Dibutyladipate己二酸二丁酯16545-54-3Ditetradecyl3,3’-thiodipropionate3,3'-硫代二丙酸二十四烷基酯306-52-5Trichloroethylphosphate磷酸三氯乙酯104-15-4TolueneSulfonicAcid甲苯磺酸541-05-9Hexamethylcyclotrisiloxane六甲基環(huán)三硅氧烷809-73-4Stilbenequinone二苯醌18295-72-2Cyclohexylmethylsilanediol環(huán)己基甲基硅烷二醇41556-26-7Bis(1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidyl)sebacate雙(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)癸二酸酯5581-32-8BisphenolAbis(2,3-dihydroxypropyl)雙酚A雙(2,3-二羥丙基)111-76-22-Butoxyethanol2-丁氧基乙醇85-68-7BenzylButylPhthalate(BBP)鄰苯二甲酸丁酯(BBP)85-01-8Phenanthrene菲131-57-72-Hydroxy-4-methoxybenzophenone2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮106917-30-0CyasorbUV-3641CyasorbUV-36412500-88-1Dioctadecyldisulfide雙十八烷基二硫化物57472-50-1Methanone,[methylenebis(hydroxymethoxyphenylene)]bis[phenyl-甲酮，[亞甲基雙（羥基甲氧基亞苯基）]雙[苯基-129-00-0Pyrene芘930-55-2N-nitrosopyrrolidineN-亞硝基吡咯烷35074-77-2Irganox259抗氧劑259593-45-3OctadecaneReport十八烷報(bào)告112-92-51-Octadecanol1-十八醇606-28-0Methyl2-benzoylbenzoate2-苯甲酰苯甲酸甲酯112-07-22-Butoxyethylacetate2-丁氧基乙酸乙酯206-44-0Fluroanthene熒蒽2455-24-5Tetrahydrofurfurylmethacrylate甲基丙烯酸四氫糠酯56403-09-91,8-Diazacyclotetradecane-2,9-dione1,8-二氮雜環(huán)十四烷-2,9-二酮577-11-7DioctylSulfosuccinicAcid二辛基磺基琥珀酸2455-14-32,2',6,6'-Tetra-tert-butyldiphenylquinone2,2',6,6'-四叔丁基二苯醌2432-87-3DioctylDecanedioate癸二酸二辛酯110-05-4Di-tert-butylperoxide二叔丁基過(guò)氧化物112-15-22-(2-Ethoxyethoxy)ethanolacetate2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇乙酸酯MAT-PCARBPolycarbonate聚碳酸酯57-10-3Palmiticacid棕櫚酸36443-68-2Irganox245抗氧劑2457534-94-3Isobornylmethacrylate甲基丙烯酸異冰片酯80-62-6MethylMethacrylate甲基丙烯酸甲酯97-88-1n-ButylMethacrylate甲基丙烯酸正丁酯105-60-2Caprolactam己內(nèi)酰胺MAT-PETHPolyethylene聚乙烯115-86-6Triphenylphosphate磷酸三苯酯126-73-8Tributylphosphate磷酸三丁酯121-00-63-tert-Butyl-4-hydroxyanisole3-叔丁基-4-羥基苯甲醚5973-71-73,4-Dimethylbenzaldehyde3,4-二甲基苯甲醛143-08-81-Nonanol1-壬醇111-87-51-Octanol1-辛醇112-72-11-Tetradecanol1-十四烷醇691397-13-42Methyl-oxirane,polymerwithoxirane2甲基環(huán)氧乙烷，與環(huán)氧乙烷的聚合物9003-11-62-Methyl-oxirane,polymerwithoxirane2-甲基環(huán)氧乙烷，與環(huán)氧乙烷的聚合物102-76-1Triacetin三醋精592-41-61-Hexene1-己烯763-29-12-Methyl-1-pentene2-甲基-1-戊烯558-37-23,3-Dimethylbutene-13,3-二甲基丁烯-168526-52-3Alkenes,C6烯烴，C6100-41-4Ethylbenzene乙苯110-91-8Morpholine嗎啉112-27-6Triethyleneglycol(TEG)三甘醇(TEG)91-08-7Toluene2,6-diisocyanate(1,3-diisocyanato-2-methyl-benzene)甲苯2,6-二異氰酸酯(1,3-diisocyanato-2-methyl-benzo)75-56-9Propyleneoxide環(huán)氧丙烷101-84-8Diphenylether二苯醚111-30-08Glutaraldehyde戊二醛5518-18-3N-N'-diacylethylenediamineN-N'-二?；叶?4-33-72-Hydroxyethylbenzoate2-苯甲酸羥乙酯9014-85-1Polyethyleneglycoletherwith1,4-diisobutyl-1,4-dimethylbutynediol(Surfynol)聚乙二醇醚與1,4-二異丁基-1,4-二甲基丁二醇(Surfynol)75-18-3Dimethylsulfide二甲基硫醚7473-98-5Irgacure1173光引發(fā)劑117384-69-5Diisobutylphthalate鄰苯二甲酸二異丁酯872-50-4N-MethylpyrrolidonN-甲基吡咯烷酮7704-34-9Sulfur硫300-92-5Aluminiumdistearate二硬脂酸鋁90-43-72-Phenylphenol2-苯基苯酚115-11-7Isobutene異丁烯3846-71-7Tinuvin320光穩(wěn)定劑320108-94-1Cyclohexanone環(huán)己酮MAT-PSULFPolysulfone聚砜MAT-BIIRBromobutylRubber;Bromoisobutylene-isoprenerubber溴化丁基橡膠；溴異丁烯-異戊二烯橡膠MAT-TPELASThermoplasticElastomer熱塑性彈性體10024-58-5Didecanoyltriethyleneglycolester雙癸酰基三甘醇酯111-14-81-Decanoicacid1-癸酸12336-03-92{2-2-(hexanoyloxyl)ethoxy)ethyldecanoate2{2-2-(己酰氧基)乙氧基)癸酸乙酯72063-60-62{2-2-(hexanoyloxyl)ethoxy)ethyloctanoate2{2-2-(己酰氧基)乙氧基)辛酸乙酯149-57-52-ethylhexanoicacid2-乙基己酸106-10-5Octanoicacid,1,2-ethanediylbis(oxy-2,1-ethanediyl)ester辛酸,1,2-ethanediylbis(oxy-2,1-ethanediyl)酯94-28-0Triethyleneglycolbis(2-ethylhexanoate)三甘醇雙（2-乙基己酸酯）7346-78-3Triethyleneglycolcapratecaprylate三甘醇癸酸酯辛酸酯25176-75-4Triethyleneglycoldicaproate三甘醇二己酸酯142-62-1C6-C10FattyAcidsCategoryC6-C10脂肪酸類別6607-34-71,4,7-Trioxacyclotridecane-8,13-dione1,4,7-三氧雜環(huán)十三烷-8,13-二酮1620-98-03,5-di-tertbutyl-4-hydroxybenzaldehyde3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛105-76-0Dibutylmaleate馬來(lái)酸二丁酯112-59-4Diethyleneglycolmonohexylether二甘醇單己醚107-15-3Ethylenediamine乙二胺50-84-02,4-DichlorobenzoicAcid2,4-二氯苯甲酸16432-81-82-(4-benzoyl-3-hydroxyphenoxy)ethylacrylate2-(4-苯甲?；?3-羥基苯氧基)丙烯酸乙酯123-48-82,2,4,6,6-Pentamethylhept-3-ene2,2,4,6,6-Pentamethylhept-3-ene111-13-72-Octanone2-辛酮31566-31-1GlycerolMonostearate甘油單硬脂酸酯4376-20-9Mono-2-(ethylhexyl)phthalate鄰苯二甲酸單2-(乙基己基)酯67845-93-6CyasorbUV2908CyasorbUV290885-44-9Phthalicanhydride鄰苯二甲酸酐24959-67-9Bromide溴化物1319-77-360:40mixtureofm-andp-cresol間甲酚和對(duì)甲酚的60:40混合物514-10-3AbieticAcid樅酸108-39-4m-cresol間甲酚95-48-7o-cresol鄰甲酚106-44-5p-cresol對(duì)甲酚16984-48-8Fluoride氟化物MAT-PPROPPolypropylene聚丙烯629-96-91-Icosanol1-二十烷醇75-07-0Acetaldehyde乙醛3147-75-9Tinuvin329光穩(wěn)定劑32926523-78-4Tri(nonylphenyl)phosphite三(壬基苯基)亞磷酸酯208-96-8Acenaphthylene苊烯3319-31-1Tri-2-ethylhexyltrimellitate偏苯三酸三-2-乙基己酯151-21-3SodiumDodecylSulfate十二烷基硫酸鈉149-32-6Meso-erythritol赤蘚糖醇7493-90-5dl-Threitoldl-蘇糖醇54982-76-24-Ethoxy-4-isopropyl-methylcyclohex-1-ene4-Ethoxy-4-isopropyl-methylcyclohex-1-ene80693-00-1MarkPEP36MarkPEP3629474-11-11-Hydroxymethyl-2-methyl-1-cyclohexene1-羥甲基-2-甲基-1-環(huán)己烯2607-52-52,6-di-tert-butyl-4-methylene-2,5-cyclohexandienone2,6-二叔丁基-4-亞甲基-2,5-環(huán)己二酮110553-27-0Irganox1520抗氧劑1520131-56-6Uvinul400光穩(wěn)定劑Uvinul400293-30-11,3,5,7-Tetroxane1,3,5,7-四惡烷135861-56-2Bis(3,4-dimethylbenzylidene)sorbitol雙(3,4-二甲基亞芐基)山梨糖醇60-35-5Acetamide乙酰胺100-51-6Benzylalcohol苯甲醇10527-11-41H-Inden-5-ol,2,3-dihydro-3-(4-hydroxyphenyl)-1,1,3-trimethyl-1H-茚-5-醇，2,3-二氫-3-(4-羥基苯基)-1,1,3-三甲基-10081-67-1Naugard445胺類抗氧劑NAUGARD?44563148-62-9Polydimethylsiloxanes聚二甲基硅氧烷541-02-6Decamethylcyclopentasiloxane十甲基環(huán)五硅氧烷599-64-4Phenol,4-(1-methyl-1-phenylethyl)苯酚，4-（1-甲基-1-苯乙基）108-95-2Phenol苯酚100-21-0Terephthalicacid對(duì)苯二甲酸108-93-0Cyclohexanol環(huán)己醇112-34-5Diethyleneglycolmonobutylether二甘醇單丁醚143-22-6Triethyleneglycolmonobutylether三甘醇單丁醚1066-40-61,1,1-Trimethylsilanol1,1,1-三甲基硅烷醇124-07-2OctanoicAcid辛酸124-26-5Stearamide硬脂酰胺124-17-42-(2-(Butoxyethoxy)ethanolacetate2-(2-(丁氧基乙氧基)乙醇乙酸酯17865-32-6Cyclohexyl(dimethoxy)methy