藥物性肝損害

關(guān)于藥物性肝損害1概念

由于藥物及代謝產(chǎn)物的毒性作用或機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)肝臟造成損害引起肝組織炎癥即為藥物性肝損害第2頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月

藥物性肝損害的發(fā)生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱。占所有黃疸住院病人的2％～5％；或急性肝炎住院病人的10％。老年肝病患者中，藥物性肝病的比例可達(dá)20％以上。暴發(fā)性肝衰竭患者中，20～50％與藥物有關(guān)。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)：第3頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月2代謝藥物肝細(xì)胞P450酶系

氧化、還原和水解反應(yīng)

極性、水溶性高而活性低的代謝物

少量毒性代謝物

結(jié)合物第二相反應(yīng)

結(jié)合反應(yīng)第一相反應(yīng)

需借助各種轉(zhuǎn)移酶與乙?；?、谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、谷酰胺等結(jié)合分子量大于400～500者直接從膽汁排泄分子量小于300者進(jìn)入血液，從腎臟排出

第4頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月2代謝肝細(xì)胞P450酶的反應(yīng)流程

第5頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月2代謝

影響藥物代謝的因素藥酶的遺傳多態(tài)性藥酶的誘導(dǎo)和抑制年齡、性別營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)飲酒第6頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月3發(fā)病機(jī)制藥物代謝異常所致肝損害3.13.2免疫介導(dǎo)所致肝損害

第7頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物代謝異常所致肝損害3.13.1.1直接毒性作用3.1.23.1.3干擾細(xì)胞代謝間接毒性作用第8頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月3.1.1藥物及其代謝產(chǎn)物的直接毒性

肝細(xì)胞膜及細(xì)胞骨架被破壞

核酸轉(zhuǎn)化和突變

肝細(xì)胞壞死可預(yù)測(cè)、與劑量、療程有關(guān)特點(diǎn)第9頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月3.1.1撲熱息痛＋葡萄糖醛酸

葡萄糖醛酸結(jié)合物排出體外＋90％10％藥酶細(xì)胞色素p450

乙酰對(duì)苯醌＋GSH催化谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶

結(jié)合物≤2g/日安全請(qǐng)見(jiàn)下頁(yè)服用過(guò)多

第10頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月3.1.1服用過(guò)多谷胱甘肽耗竭乙酰對(duì)苯醌與肝細(xì)胞蛋白結(jié)合肝細(xì)胞死亡一般情況特殊情況一次服用10g致大范圍肝組織壞死甚至肝衰竭一次服用6g一次大量或經(jīng)常飲酒嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良致谷胱甘肽嚴(yán)重不足忌用撲熱息痛第11頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月3.1.2干擾細(xì)胞代謝的某些環(huán)節(jié)：如抑制酶的活性或阻礙某一分泌過(guò)程造成肝功能降低如氟甲酰胺：可抑制線粒體呼吸和影響三磷酸苷生成而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷第12頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月3.1.3有酶誘導(dǎo)劑作用的藥物可加速藥物本身及其他藥物的代謝產(chǎn)生更多毒性產(chǎn)物而損害肝細(xì)胞有酶抑制劑作用的藥物可提高其他藥物的濃度，增加其毒性或使藥物在肝內(nèi)蓄積造成肝損害。第13頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月3.2免疫介導(dǎo)所致肝損害3.2.1機(jī)制

藥物及其代謝產(chǎn)物引起過(guò)敏反應(yīng)，通過(guò)細(xì)胞免疫或體液免疫，造成肝細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別殺傷，損害肝功能，甚至造成重癥肝炎。非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥在體內(nèi)的中間代謝產(chǎn)物可與肝細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)合，獲得抗原性，通過(guò)變態(tài)反應(yīng)機(jī)制而導(dǎo)致肝組織損傷。第14頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月3.2免疫介導(dǎo)所致肝損害①不可預(yù)測(cè)性；②僅發(fā)生在某些特異體質(zhì)的人；③與藥物劑量和療程無(wú)關(guān)；④具有免疫異常表現(xiàn)；⑤可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。3.2.2特點(diǎn)第15頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月4分類4.1按發(fā)病急緩4.14.1按病理類型按發(fā)病機(jī)制第16頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月4.1按發(fā)病急緩急性肝損害慢性肝損害急性肝細(xì)胞損傷急性膽汁淤積

脂肪變性肝炎肝硬化膽汁淤積血管病變（肝靜脈栓賽、肝經(jīng)脈阻塞癥）

腫瘤第17頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月4.2按病理類型肝炎型

瘀膽型

單純壞死型

脂肪肝型

混合型第18頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月4.3按發(fā)病機(jī)制中毒性肝損害免疫介導(dǎo)性肝損害

第19頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5臨床特點(diǎn)潛伏期臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查不同肝損害特點(diǎn)常見(jiàn)肝損害藥物及特點(diǎn)第20頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5.1潛伏期2周內(nèi)發(fā)病者占50～70%；8周內(nèi)發(fā)病者達(dá)80～90%；3個(gè)月以上發(fā)病者很少。第21頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5.2臨床特點(diǎn)發(fā)熱，約57～75%的患者用藥后7～23天（平均14天）出現(xiàn)不規(guī)則的發(fā)熱。

消化道癥狀（約60%）；皮膚瘙癢（約35～65%）；黃疸（約25～60%）；皮疹（約30～45%）。第22頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5.3實(shí)驗(yàn)室檢查以血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高為本病特點(diǎn)；

其次是血清膽紅素、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、血清膽汁酸濃度增加，血漿白蛋白減少尿三膽（+）等。血象常有白細(xì)胞總數(shù)和嗜酸粒細(xì)胞總數(shù)增加，后者增加10%以上者約占15～30%。第23頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5.4不同肝損害特點(diǎn)5.4.1急性肝損害5.4.15.4.15.4.15.4.1慢性肝損害瘀膽性肝炎中毒性肝損害免疫介導(dǎo)性肝損害第24頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5.4.1急性肝損害

臨床表現(xiàn)：乏力、嘔惡、食欲不振、黃疸、瘙癢、發(fā)熱、皮疹等，重者可表現(xiàn)急性肝衰竭特征，包括深度黃疸、出血傾向、腹水、昏迷、死亡。

理化檢查：ALT、AST、AKP升高，膽紅素升高；自身抗體（＋）、嗜酸性粒細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞增多等。＋異煙肼、苯妥英納、氟烷四環(huán)素、解熱鎮(zhèn)痛藥等

第25頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5.4.2慢性肝損害一般有長(zhǎng)期服藥史

臨床表現(xiàn)：與慢性肝炎相似鑒別：自身免疫性肝炎第26頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5.4.3瘀膽性肝炎

氯丙醇、激素類、鎮(zhèn)靜藥抗精神病、抗甲狀腺藥抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥等

黃疸、瘙癢、發(fā)熱、高膽固醇血癥、皮膚黃瘤、膽管硬化、膽汁性肝硬化

。第27頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5.4.4中毒性肝損害

劑量依賴、可預(yù)測(cè)

潛伏期：數(shù)天至數(shù)月

臨床表現(xiàn)：

多為肝細(xì)胞損傷特點(diǎn)。第28頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5.4.5免疫介導(dǎo)性肝損害無(wú)劑量依賴不可預(yù)測(cè)與體質(zhì)有關(guān)

特點(diǎn)：50％以上潛伏期：1～4周，數(shù)天至數(shù)月

發(fā)熱、黃疸、瘙癢、皮疹；外周血象嗜酸性粒細(xì)胞增多第29頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5.5常見(jiàn)肝損害藥物及特點(diǎn)

藥物種類

發(fā)病率臨床特點(diǎn)

發(fā)病機(jī)制抗生素類大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素、螺旋霉素、紅霉素、利君沙

多發(fā)于成年人，孕婦禁忌。首次使用多在10～20天發(fā)生肝損害，再次使用48小時(shí)內(nèi)迅速出現(xiàn)損害。發(fā)熱、腹痛、黃疸。肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積。

藥物直接毒性、過(guò)敏反應(yīng)四環(huán)素類：四環(huán)素土霉素

4～10天發(fā)生。包括肝損害、氮質(zhì)血癥、胰腺炎。病死率較高。

藥物直接毒性喹諾酮類：環(huán)丙沙星氧氟沙星1%肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積

藥物直接毒性表1第30頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月

藥物種類

發(fā)病率臨床特點(diǎn)

發(fā)病機(jī)制抗生素類Β-內(nèi)酰胺類：頭孢菌素、青霉素類

5%

潛伏期1～6周。肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積。

特異質(zhì)反應(yīng)磺胺類：柳氮磺胺吡啶

0.5~1%

在14～30天出現(xiàn)損害，發(fā)熱、皮疹、黃疸、嗜酸性粒細(xì)胞增多。

病死率10％。

免疫介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)

抗結(jié)核類抗結(jié)核藥：利福平異煙肼12.9%易感因素：年齡、聯(lián)合用藥、劑量。多在1～2月后發(fā)生，以消化道癥狀為主要表現(xiàn)，病死率超過(guò)10％。利福平可影響膽紅素的代謝，臨床多伴黃疸。

毒性代謝產(chǎn)物表2第31頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月

藥物種類

發(fā)病率臨床特點(diǎn)

發(fā)病機(jī)制解熱鎮(zhèn)藥：撲熱息痛、阿司匹林、保泰松、布洛芬、消炎痛等14.1%

與劑量過(guò)大、醉酒有關(guān)，潛伏期1天至數(shù)月。病死率高，美國(guó)10％自殺者服用。以肝細(xì)胞損傷為主。胃黏膜損傷、胃潰瘍、出血

藥物直接毒性、特異質(zhì)抗腫瘤藥：絲裂霉素、環(huán)磷酰胺、甲胺蝶呤、抗嘌呤藥、抗嘧啶藥14.9%

細(xì)胞損傷與膽汁淤積。慢性肝損害可見(jiàn)：肝硬化、血管損害、腫瘤。

藥物直接毒性抗甲亢藥：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等2.12%2～4周出現(xiàn)。除外丙硫氧嘧啶，大部分為膽汁淤積型。

與甲亢性肝炎鑒別藥物直接毒性、過(guò)敏反應(yīng)表3第32頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月

藥物種類

發(fā)病率臨床特點(diǎn)

發(fā)病機(jī)制降糖藥：優(yōu)降糖、拜糖平、曲格列酮等，

(磺酰脲類)

55%

潛伏期1－6個(gè)月之間。肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積。與糖尿病性肝病鑒別

藥物直接毒性（硝基苯基）

過(guò)敏反應(yīng)女性激素與口服避孕藥：40%

消化道癥狀、瘙癢、黃疸。腫瘤、血管損害、膽石癥。

細(xì)胞損傷與膽汁淤積。

藥物直接毒性抗精神病藥物：氯丙嗪、奮乃靜1~2%1～5周出現(xiàn)、瘙癢、黃疸、發(fā)熱、消化道癥狀。淤膽多見(jiàn)。多1～2月痊愈。

免疫介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)抗驚厥、癲癇藥物：苯妥英納、卡馬西平、丙戊酸鈉

潛伏期1周～4年不等。發(fā)熱、皮疹、黃疸、嗜酸性粒細(xì)胞增多。病死率30％

免疫介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)表4第33頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月

藥物種類

發(fā)病率臨床特點(diǎn)

發(fā)病機(jī)制

抗抑郁藥：阿米替林托洛沙酮14.1%

肝細(xì)胞損傷與膽汁淤積

藥物毒性鎮(zhèn)靜藥：安定佳樂(lè)定

少

以膽汁淤積多見(jiàn)。

心血管用藥抗心律失常藥奎尼丁、異搏定、胺碘酮

9.8%

肝細(xì)胞損傷與膽汁淤積

與心源性肝病鑒別

中毒及免疫損傷抗高血壓藥：甲基多巴、肼曲嗪等

2~5%降脂藥：苯氧芬酸類表5第34頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月

藥物種類

發(fā)病率臨床特點(diǎn)

發(fā)病機(jī)制

麻醉類藥：氯仿、氟烷異氟醚

55%

由于手術(shù)中經(jīng)常出現(xiàn)缺氧、休克、輸血反應(yīng)感染，往往掩蓋了肝損傷的發(fā)生。多急性發(fā)作，病死率高約50％。常表現(xiàn)發(fā)熱、黃疸等。

中毒及免疫性損傷中草藥：黃藥子、雷公藤、首烏、柴胡、大黃、青黛、川楝子、山豆根、山慈菇、合歡皮、貫眾、半夏、薄荷、天花粉、丁香、地榆、澤瀉、寄生、蒼耳子等。

發(fā)病多隱匿。臨床可表現(xiàn)為急、慢性肝損害、膽汁淤積、肝硬化、腫瘤。

中毒及免疫性損傷表6第35頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)藥毒的認(rèn)識(shí)《素問(wèn)。五常政大論》“病有新久，方有大小，有毒無(wú)毒，固宜常制矣。大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無(wú)毒治病，十去其九；谷肉果蔬，食養(yǎng)盡之，無(wú)使過(guò)之。”《儒門(mén)事親》：“凡藥皆毒也，非止大毒、小毒謂之毒，雖甘草、人參不可不謂之毒，久服必有偏勝。”第36頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)藥毒的認(rèn)識(shí)1。“藥”、“毒”相通：“藥”即是“毒”，“毒”即是“藥”，“毒藥”是藥物的統(tǒng)稱?！毒霸廊珪?shū)》：“毒藥者，總括藥餌而言，凡能治病皆可稱為毒藥》”《醫(yī)學(xué)問(wèn)答》：“夫藥本毒物，故神農(nóng)辨本草謂之嘗毒?！?。“毒”指藥物的偏性：《類經(jīng)》：“藥以治病，因毒為能。所謂毒者，因氣味之偏也“3。“毒”指藥性的峻猛：《素問(wèn)。五常政大論》4?！岸尽敝胳钚八幬锏目偡Q：《神農(nóng)本草經(jīng)序錄》：“上藥120種為君，無(wú)毒，多服不傷人。欲不老延年，本上經(jīng)。中藥120種為臣，無(wú)毒有毒，斟酌其宜。欲遏病補(bǔ)贏者，本中經(jīng)。下藥120種為左使，多毒，不可久服，欲除寒熱邪氣，破積聚，本下經(jīng)。”5。指藥物的毒性：半夏有小毒，烏附有大毒。第37頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月祖國(guó)醫(yī)學(xué)預(yù)防藥毒的措施劑量控制：細(xì)辛不過(guò)錢(qián)。炮制控制：姜半夏、炒生地、附子先煎。配伍控制：十八反、十九畏。劑型控制：丸、散、煎劑的不同。療程控制:適當(dāng)?shù)寞煶獭５?8頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月存在的問(wèn)題

目前所知的具有藥毒作用的中藥大多是根據(jù)藥理、毒理實(shí)驗(yàn)得來(lái)的，少部分是通過(guò)臨床發(fā)現(xiàn)的。大多單味藥的致毒成分較清楚，但是缺乏復(fù)方的致毒研究。其他如劑量的相關(guān)性、配伍的相關(guān)性、療程的相關(guān)性都有待進(jìn)一步研究探討。第39頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月6診斷由于發(fā)病時(shí)間存在很大差異，臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽，故難以診斷。藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)第40頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)1用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系2除外其他原因（病毒性肝炎、酒精性肝炎脂肪肝、阻塞性黃疸、自身免疫性肝病、心衰、中毒性肝炎、妊娠、肝豆?fàn)詈俗冃?、甲亢等?肝外癥狀（發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛白細(xì)胞減少、外周血象嗜酸性粒細(xì)胞增多）4有意或無(wú)意再用藥5所用藥物是否有肝損傷報(bào)告第41頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月6.1用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系（1）用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時(shí)間①4d～8W

3分

②4d以內(nèi)或8w以后1分

（2）從停藥至癥狀出現(xiàn)時(shí)間

①0～7d3分

②8～15d0分③＞16d

－3分

（3）停藥至檢查正常的時(shí)間①膽汁淤積＜6M或肝細(xì)胞損傷＜2M

3分②肝細(xì)胞損傷＞2個(gè)月0分第42頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月6.2除外其他原因病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝、阻塞性黃疸、自身免疫性肝病、中毒性肝炎、心衰、妊娠、肝豆?fàn)詈俗冃巍⒓卓旱娶偻耆?分②部分除外1分

③可能有其他原因-1分④可疑其他原因

-3分有困難：合并、不明第43頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月6.3肝外癥狀發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、外周血象嗜酸性粒細(xì)胞增多①4項(xiàng)以上陽(yáng)性

3分

②2～3項(xiàng)陽(yáng)性1分

③1項(xiàng)陽(yáng)性2分④無(wú)0分

第44頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月6.4有意或無(wú)意再用藥①出現(xiàn)癥狀

3分

②無(wú)癥狀0分

第45頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月6.5所用藥物是否有肝損傷報(bào)告①有

3分

②無(wú)（上市5年內(nèi)）1分

③無(wú)（上市5年以上）-3分第46頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月最后判斷：＞17確診14～17可能性大10～13有可能6～9可能性?。?除外

第47頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月7.治療第48頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月7治療7.1立即停藥

7.2臥床休息+飲食療法

7.3退黃：靜滴維生素C、茵梔黃

7.4解毒劑：谷胱甘肽、硫普羅寧、多稀磷脂酰膽堿、甘草甜素類藥物等。

7.5激素治療：Dex、強(qiáng)的松。7.6暴發(fā)性肝衰竭:人工肝。7.7特殊解毒劑；撲熱息痛引起肝壞死，可用N-乙酸半胱氨酸解毒；煙肼引起的藥物肝炎，可用大劑量的維生