藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第一章總則第一條【目的】為保證藥包材符合藥用要求和預定用途，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，制定本規(guī)范。第二條【適用范圍】本規(guī)范中的藥包材，主要是指與藥品直接接觸的包裝材料和容器。藥包材生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱“企業(yè)”）應當建立藥包材質(zhì)量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥包材質(zhì)量的所有關(guān)鍵因素，以及確保藥包材質(zhì)量符合藥用要求和預定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條【實施目標】本規(guī)范是企業(yè)建立藥包材質(zhì)量管理體系的重要依據(jù)，是藥包材生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求。本規(guī)范旨在最大限度地降低藥包材生產(chǎn)過程中污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合藥用要求和預定用途的藥包材。第四條【誠信原則】企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為，應當如實記錄生產(chǎn)質(zhì)量管理過程的信息，保證信息真實、準確、完整和可追溯。第二章質(zhì)量管理第一節(jié)原則第五條【質(zhì)量管理體系】企業(yè)應當建立符合藥包材質(zhì)量管理要求的質(zhì)量管理體系，明確質(zhì)量方針和質(zhì)量目標，將藥包材保護性，相容性，安全性，功能性的要求，系統(tǒng)地貫徹到藥包材生產(chǎn)、質(zhì)量控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥包材符合藥用要求和預定用途。第六條【職責】企業(yè)高層管理人員應當確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標，不同層次的人員應當共同參與并承擔各自的責任。第七條【質(zhì)量風險管理】質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或者回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。第二節(jié)自檢與管理評審第八條【審核規(guī)程】企業(yè)應當制定自檢與管理評審管理規(guī)程，明確自檢和管理評審的方式和標準。第九條【自檢要求】質(zhì)量管理部門應當每年至少組織進行一次獨立、系統(tǒng)、全面的自檢，形成自檢報告，評估本企業(yè)的質(zhì)量管理體系是否符合本規(guī)范的要求，是否能夠有效地實施和保持。企業(yè)應當建立并執(zhí)行以下規(guī)程：（一）調(diào)查產(chǎn)品不合格、退貨、用戶投訴并有防止此類問題再次發(fā)生而采取必要措施的規(guī)程。（二）分析工藝、生產(chǎn)操作、偏差、質(zhì)量記錄和維修報告以查找并消除導致產(chǎn)品不合格潛在因素的規(guī)程。（三）采取預防措施，及時處理可能導致質(zhì)量風險的各種問題的規(guī)程。（四）采用適當管理手段，確保糾偏計劃有效實施的規(guī)程。（五）采取糾偏措施后及時對規(guī)程進行必要的修改和審批的規(guī)程。第十條【管理評審】企業(yè)高層管理人員應當每年至少組織進行一次質(zhì)量管理體系管理評審，評價體系適宜性、有效性和充分性，確保其與企業(yè)的質(zhì)量方針保持一致。管理評審應當確保質(zhì)量管理體系實現(xiàn)其預期目標，并在以下方面對管理和績效進行測評，包括但不限于：自檢、質(zhì)量審核和供應商審核；投訴、退貨和召回；變更和偏差；不合格批次；質(zhì)量風險趨勢分析、評估和控制；維護；確認和驗證；糾正和預防措施；風險管理等。第十一條【外部審核】企業(yè)如采用外部人員進行獨立質(zhì)量審核，應當制定相關(guān)管理規(guī)程，并在規(guī)程中明確資質(zhì)要求、選擇原則及批準程序。第三章機構(gòu)與人員第十二條【組織機構(gòu)】企業(yè)應當建立與藥包材生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制相適應的管理機構(gòu)，明確規(guī)定每個部門和崗位的職責，并有組織機構(gòu)圖。第十三條【質(zhì)量管理部門的職責】企業(yè)應當設立獨立的質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責。質(zhì)量管理部門應當參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動，負責審核所有與本規(guī)范有關(guān)的文件。質(zhì)量管理部門人員不得將職責委托給其他部門的人員。第十四條【人員要求】企業(yè)應當配備足夠數(shù)量并具有適當資質(zhì)的管理人員和操作人員，各級人員應當具有與其職責相適應的教育背景或者工作經(jīng)歷并經(jīng)過培訓考核，以滿足藥包材生產(chǎn)的需要。第十五條【關(guān)鍵人員】關(guān)鍵人員應當為企業(yè)的全職人員，至少應當包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人。質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任。應當確保質(zhì)量管理負責人獨立履行職責，不受企業(yè)負責人和其他人員的干擾。（一）企業(yè)負責人應當負責提供必要的資源，合理計劃、組織和協(xié)調(diào)，保證質(zhì)量管理部門獨立履行職責；（二）生產(chǎn)管理負責人應當具有相關(guān)專業(yè)大專以上學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱）或至少兩年從事藥包材或相關(guān)產(chǎn)品（藥品、醫(yī)療器械、醫(yī)藥設備等）生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓。主要職責包括：1.確保藥包材按照通過關(guān)聯(lián)審評的工藝規(guī)程生產(chǎn)、貯存，以保證藥包材質(zhì)量；2.確保嚴格執(zhí)行與生產(chǎn)操作相關(guān)的各種操作規(guī)程；3.確保批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄經(jīng)過指定人員審核并送交質(zhì)量管理部門；4.確保廠房和設備的維護保養(yǎng)，以保持其良好的運行狀態(tài)；5.確保完成各種必要的驗證工作；6.確保生產(chǎn)相關(guān)人員經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容。（三）質(zhì)量管理負責人應當具有相關(guān)專業(yè)大專以上學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱）或至少三年從事藥包材或相關(guān)產(chǎn)品（藥品、醫(yī)療器械、醫(yī)藥設備等）生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓。主要職責包括：1.確保藥包材符合通過關(guān)聯(lián)審評的要求和質(zhì)量標準；2.確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核；3.確保完成所有必要的檢驗；4.批準質(zhì)量標準、取樣方法、檢驗方法和其他質(zhì)量管理的操作規(guī)程；5.審核和批準所有與質(zhì)量有關(guān)的變更；6.確保所有重大偏差和檢驗結(jié)果超標已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理；7.監(jiān)督廠房和設備的維護，以保持其良好的運行狀態(tài)；8.確保完成各種必要的確認或驗證工作，審核和批準確認或驗證方案和報告；9.確保完成自檢；10.評估和批準物料供應商；11.確保所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的投訴已經(jīng)過調(diào)查，并得到及時、正確的處理；12.確保完成產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)；13.確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；14.確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容。第十六條【人員培訓】企業(yè)應當制定并執(zhí)行培訓規(guī)程，與藥包材生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員都應當經(jīng)過定期培訓，培訓的內(nèi)容應當與崗位的要求相適應。培訓應當包括相應的專業(yè)技術(shù)知識、操作規(guī)程、衛(wèi)生知識、相關(guān)法律法規(guī)及本規(guī)范等內(nèi)容，培訓應當有相應的記錄，進入潔凈區(qū)的工作人員應當接受衛(wèi)生和微生物等方面專門的培訓。第十七條【健康管理】企業(yè)應當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥包材的生產(chǎn)人員上崗前應當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查。各級人員均應當保持良好的衛(wèi)生習慣，當自身健康狀況有可能對產(chǎn)品造成不利影響時，應當主動向主管人員報告。第十八條【人員衛(wèi)生】企業(yè)應當建立并執(zhí)行人員衛(wèi)生操作規(guī)程，至少應當包括以下要求：（一）企業(yè)應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥包材疾病的人員從事直接接觸藥包材的生產(chǎn)；（二）任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應當按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和潔凈度級別要求相適應；（三）進入潔凈區(qū)的人員不得化妝和佩戴飾物，進入潔凈區(qū)前應當進行洗手和手消毒；（四）生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用品等非生產(chǎn)用物品；（五）應當建立操作人員手接觸藥包材的清潔消毒規(guī)程，避免污染風險。第四章廠房與設施第十九條【廠房與設施要求】企業(yè)應當根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護措施綜合考慮選址與布局，生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)應當有與生產(chǎn)規(guī)模相適應的面積和空間。企業(yè)應當有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦攲λ幇牡纳a(chǎn)造成污染，并符合下列要求：（一）廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應當采取適當措施，防止未經(jīng)批準的人員進入。生產(chǎn)人員和物料出入生產(chǎn)車間，應當有防止交叉污染的措施；（二）藥包材生產(chǎn)、包裝、檢驗和貯存所用的廠房和設施、設備應當便于清潔、操作和維護；（三）生產(chǎn)區(qū)應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或者質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或者差錯。場所的布局和設計應該允許有效的清潔和維護，而不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響；（四）企業(yè)應當根據(jù)藥包材的產(chǎn)品特點、工藝流程和用途，參照藥品的潔凈度級別，確定生產(chǎn)區(qū)域的潔凈度級別，合理設計、布局和使用廠房、生產(chǎn)設施和設備。潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時進行消毒；（五）企業(yè)應當根據(jù)藥包材特性、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空氣凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制，保證藥包材的生產(chǎn)環(huán)境符合要求；潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同潔凈度級別之間應當有壓差梯度。必要時，相同潔凈度級別的不同區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻?。潔凈區(qū)應當根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌藥品附錄項下潔凈度級別及監(jiān)測要求開展監(jiān)測；（六）排水設施應當大小適宜，潔凈區(qū)排水設施應當安裝防止倒灌的裝置。應當盡可能避免明溝排水，不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒；（七）倉儲區(qū)應當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。倉儲區(qū)應當能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行檢查和監(jiān)控；（八）所有的區(qū)域都應當有適當?shù)恼彰?，并按?guī)定設置應急照明。第二十條【質(zhì)量控制實驗室設計要求】質(zhì)量控制實驗室的設計應當確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應當有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。第五章設備第二十一條【設備總體要求】設備的設計、選型、安裝、改造和維護應當符合預定用途，應當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。第二十二條【生產(chǎn)設備和檢驗儀器要求】生產(chǎn)設備應當與藥包材生產(chǎn)相適應。與藥包材直接接觸的生產(chǎn)設備表面應當平整、光潔、易清潔保養(yǎng)、耐腐蝕，不得與藥包材發(fā)生化學反應，并符合下列要求：（一）企業(yè)應當建立并執(zhí)行藥包材生產(chǎn)、包裝、檢驗、貯存所用關(guān)鍵設備的使用、清潔、維護和維修規(guī)程，關(guān)鍵設備和檢驗儀器應當有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維護和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗的產(chǎn)品名稱、規(guī)格和批號等；（二）企業(yè)應當按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、用于記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關(guān)記錄；（三）應當采取措施避免設備運行所需的潤滑劑或冷卻劑與原材料、包裝材料、中間體或成品直接接觸，不可避免時，所用潤滑劑或冷卻劑至少應當符合食用要求。第二十三條【模具管理】生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、發(fā)放、維護、更換及報廢應當制定相應操作規(guī)程，模具應當進行編號管理。企業(yè)應當對模具的使用狀態(tài)實施監(jiān)控，并結(jié)合模具材質(zhì)的特點與工藝要求，定期評估是否需要進行報廢處理或者對配件進行更換。第二十四條【工藝用水用氣管理】工藝用水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝、運行和維護應當確保工藝用水達到設定的質(zhì)量標準。應當對工藝用水和原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄。生產(chǎn)過程中的工藝用水應當符合產(chǎn)品工藝要求。一般情況下，工藝用水應當符合飲用水質(zhì)量標準。用于無菌制劑的免洗藥包材最終清洗水應當為注射用水，用于非無菌制劑免洗藥包材清洗用水應當至少符合中國藥典純化水要求。與物料直接接觸的氣體應當符合工藝要求，必要時應當經(jīng)除油、除水及除菌過濾。第二十五條【計算機化系統(tǒng)要求】使用計算機化系統(tǒng)或其它復雜設備時，應當符合下列要求：（一）系統(tǒng)與規(guī)程能證明設備及軟件性能達到設定要求；（二）應當建立并遵循定期檢查、校準設備的規(guī)程；（三）有保留程序和記錄的備份系統(tǒng)；（四）確保只有被授權(quán)人員才能修改控制程序；程序的修改應當通過驗證并有記錄；（五）應當對計算機化系統(tǒng)進行適當程度的驗證。第六章物料與產(chǎn)品第二十六條【物料與產(chǎn)品管理總要求】企業(yè)應當建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。企業(yè)應當基于風險對藥包材生產(chǎn)所用的物料制定檢驗規(guī)程，進行物料的檢驗，物料及生產(chǎn)的產(chǎn)品應當符合相應的質(zhì)量標準。第二十七條【入庫管理】物料和產(chǎn)品的處理應當按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄，至少應當符合以下要求：（一）所有到貨物料均應當按照物料接收規(guī)程檢查，以確保與訂單一致，并確認供應商已經(jīng)質(zhì)量管理部門批準；（二）如一次接收的同一物料是由數(shù)個批次構(gòu)成，應當按供應商批號或企業(yè)編制的批號進行存放、取樣、檢驗、發(fā)放、使用。采用地槽貯存的大宗物料除外；（三）物料接收入庫后應當及時按照待驗管理，直至放行；成品放行前應當按照待驗管理；（四）發(fā)現(xiàn)可能影響物料和產(chǎn)品質(zhì)量的問題，應當向質(zhì)量管理部門報告并進行調(diào)查和記錄。受影響的物料應當有相應的隔離措施；第二十八條【物料與成品貯存】企業(yè)應當制定物料和成品貯存的管理規(guī)程和記錄，確保貯存條件至少符合以下要求：（一）對溫度、濕度或其他條件有特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品，應當按規(guī)定條件貯存。固體、液體原材料應當分開貯存；揮發(fā)性物料應當注意避免污染其他物料。易燃易爆和其它危險品的貯存應當嚴格執(zhí)行國家有關(guān)的規(guī)定；（二）貯存過程應當定期檢查，監(jiān)測貯存條件并記錄；（三）物料和中間產(chǎn)品應當按照有效期或復驗期貯存。貯存第二十九條【物料發(fā)放】只有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準放行的物料方可使用，物料的發(fā)放應當遵循先進先出和近效期先出的原則，發(fā)放應當有記錄。第三十條【狀態(tài)標識】待驗、合格、不合格的物料和成品等應當合理存放于有明顯標志的區(qū)域，并有明確標示狀態(tài)的標記。不合格的物料、中間產(chǎn)品、成品應當有清晰醒目的標志，在獨立區(qū)域保存或者采取其他有效手段隔離保存，避免進入生產(chǎn)工序或放行。第三十一條【成品標簽】成品標簽應當清晰、明確，符合有關(guān)法規(guī)的要求，應當有規(guī)范的名稱、規(guī)格、批號、用途、有效期或復驗期、生產(chǎn)企業(yè)名稱和地址等內(nèi)容。對貯存條件有特殊要求的藥包材，應當在其包裝或標簽上注明。第三十二條【不合格品管理】企業(yè)應當制定不合格物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品管理規(guī)程，處理操作應當經(jīng)質(zhì)量管理負責人批準并有記錄。第三十三條【返工和重新加工】不合格的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應質(zhì)量標準，且根據(jù)預定、經(jīng)批準的操作規(guī)程以及對相關(guān)風險充分評估后，才允許返工處理，返工應當有記錄。企業(yè)應當制定并執(zhí)行不合格品返工的管理規(guī)程。不合格的物料、中間產(chǎn)品、成品的返工應當經(jīng)質(zhì)量管理負責人批準，并有記錄，確保其可追溯性。藥包材的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品不得進行重新加工。第七章確認與驗證第三十四條【確認和驗證的目的及要求】企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵過程能夠得到有效控制。確認或驗證的測試項目、范圍、程度和周期應當經(jīng)過風險評估來確定。企業(yè)應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定目標：（一）廠房、設施、設備應當進行適當?shù)拇_認和調(diào)試，提供文件證據(jù)以證明其符合預期用途，并滿足本規(guī)范要求；（二）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途的產(chǎn)品；（三）清潔驗證應當能以數(shù)據(jù)資料證明主要設備、容器等清潔消毒規(guī)程的有效性。第三十五條【確認和驗證的范圍】確認和驗證的范圍和程度應當根據(jù)風險管理原則確定。廠房、設施、關(guān)鍵生產(chǎn)設備、關(guān)鍵計算機化系統(tǒng)和關(guān)鍵檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過確認或驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗。首次生產(chǎn)、場地搬遷或發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更等應當進行確認或驗證。第三十六條【確認和驗證的周期】確認和驗證不是一次性的行為。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當基于風險確定再驗證周期，確保其能夠達到預期結(jié)果。當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設施、設備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要求。第三十七條【確認和驗證的文件要求】確認和驗證過程中獲得的數(shù)據(jù)和資料應當以文件形式歸檔保存。驗證文件應當包括驗證方案、驗證報告和驗證總結(jié)。驗證方案或報告中應當清楚闡述被驗證的對象、系統(tǒng)、需驗證的項目、合格標準、結(jié)果評價、參考文獻、建議、偏差和漏項、方案、結(jié)果審批等方面的內(nèi)容。第八章文件管理第一節(jié)原則第三十八條【質(zhì)量管理體系文件的內(nèi)容】質(zhì)量管理體系文件包括質(zhì)量方針、質(zhì)量目標、相關(guān)的管理和操作規(guī)程、質(zhì)量標準和記錄等。第三十九條【文件管理】企業(yè)應當建立文件管理的操作規(guī)程，系統(tǒng)地設計、制定、審核、批準、發(fā)放、替換或撤銷、復制、保管和銷毀文件，并符合下列要求：（一）與本規(guī)范有關(guān)的文件應當經(jīng)過質(zhì)量管理部門的審核和批準，并定期評審；（二）文件應當標明題目、種類、目的以及文件編號、版本號和變更歷史。應當由指定的部門發(fā)放文件，所有文件的變更以及變更原因應當有記錄；（三）應當建立并執(zhí)行生產(chǎn)和質(zhì)量控制的書面規(guī)程。規(guī)程的批準、修改和分發(fā)應當加以控制，以確保生產(chǎn)全過程所使用的規(guī)程均為現(xiàn)行版本；（四）文件的文字應當確切、清晰、易懂，采用統(tǒng)一的格式；引用的外來文件（如標準、圖樣等）應當予以標識，并控制其在相關(guān)范圍內(nèi)發(fā)放；（五）企業(yè)應當按文件類型對文件分類保存和歸檔。質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等重要文件應當長期保存。第四十條【記錄管理】記錄應當及時填寫，內(nèi)容真實，字跡清晰、易讀、不易擦除，并至少符合下列要求：（一）企業(yè)應當建立記錄管理操作規(guī)程，規(guī)定記錄的填寫、復核、歸檔、銷毀等管理要求；（二）記錄應當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應當說明更改的理由；（三）所有生產(chǎn)、控制、檢驗、發(fā)運、銷售和調(diào)查記錄應當進行保存。記錄一般保存五年，或與藥品生產(chǎn)企業(yè)協(xié)商，確定保存時限；（四）如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)記錄數(shù)據(jù)資料，應當有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準確性應當經(jīng)過復核。只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應當有記錄；（五）電子數(shù)據(jù)的審核、審批等，可以采用符合國家法律法規(guī)的電子簽名。第二節(jié)工藝規(guī)程第四十一條【工藝規(guī)程管理】藥包材應當有經(jīng)企業(yè)批準的生產(chǎn)工藝規(guī)程。第四十二條【工藝規(guī)程要求】生產(chǎn)工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應當按照相關(guān)的操作規(guī)程修訂、審核、批準。工藝規(guī)程的內(nèi)容至少應當包括：（一）藥包材名稱：產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼；（二）藥包材配方：物料名稱和物料代碼，用量或比例；（三）生產(chǎn)操作要求：對生產(chǎn)場所和所用設備的說明；關(guān)鍵設備擬采用的方法或相應操作規(guī)程編號；詳細的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明；所有中間控制方法及標準；中間產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；需要說明的注意事項；（四）包裝操作要求：包裝材料的清單、包裝操作步驟的說明、需要說明的注意事項。第三節(jié)批生產(chǎn)記錄第四十三條【批生產(chǎn)記錄的要求】每批產(chǎn)品均應當有相應的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與該批產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的情況，并至少符合下列要求：（一）批生產(chǎn)記錄應當依據(jù)現(xiàn)行批準的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設計應當避免填寫差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應當標注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號；（二）原版空白的批生產(chǎn)記錄應當經(jīng)生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人審核和批準。在生產(chǎn)過程中，關(guān)鍵操作應當及時記錄和復核；（三）批記錄的內(nèi)容應當包括：1.各操作步驟完成的日期/時間；2.所用主要設備和生產(chǎn)線的編號；3.每批物料或中間產(chǎn)品的品名、編號或批號；4.生產(chǎn)過程中所用物料的數(shù)量（重量或其它計量單）；5.中間控制或?qū)嶒炇铱刂频慕Y(jié)果；6.包裝和貼簽區(qū)使用前后的清場記錄；7.某些加工步驟實際收率或產(chǎn)量的說明以及理論收率的百分數(shù)；8.標簽控制記錄，并盡可能附上所有使用標簽的實樣；9.包裝材料、容器或密封件的詳細說明；10.對取樣過程的詳細描述；11.生產(chǎn)重要步驟操作、復核、監(jiān)督人員的簽名；12.偏差調(diào)查記錄或編號；13.成品檢驗記錄；14.以無菌操作方式生產(chǎn)藥包材時，應當有無菌操作區(qū)關(guān)鍵點環(huán)境監(jiān)測的記錄。第九章生產(chǎn)管理第一節(jié)原則第四十四條【原則】藥包材的生產(chǎn)應當按照企業(yè)批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥包材符合規(guī)定的質(zhì)量標準。第四十五條【清場管理】企業(yè)應當建立清場管理規(guī)程。每次生產(chǎn)結(jié)束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應當對上次清場情況進行確認。第二節(jié)生產(chǎn)過程控制第四十六條【批次管理】企業(yè)應當建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應當能夠確保產(chǎn)品的可追溯性和質(zhì)量均一性。每批產(chǎn)品均應當編制唯一的批號。一般生產(chǎn)批次以采用同一配方、相同工藝、同一規(guī)格在一定時間內(nèi)連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品為一個批次。第四十七條【物料稱量】企業(yè)應當按照工藝規(guī)程進行物料準備，需要人工稱量的物料應當確保按照配方準確稱量并由他人獨立復核，且有復核記錄，使用自動稱量或配料系統(tǒng)的應當確保系統(tǒng)準確，并保證物料混合均勻。第四十八條【生產(chǎn)過程控制】企業(yè)應當建立藥包材生產(chǎn)過程控制規(guī)程，不合格的中間產(chǎn)品不得流入下道工序。企業(yè)應當加強對生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個因素的控制，可以采用中間檢驗或生產(chǎn)過程工藝參數(shù)控制的方法來實現(xiàn)，以確保產(chǎn)品質(zhì)量滿足標準要求。第三節(jié)潔凈生產(chǎn)和污染控制管理第四十九條【污染管理】企業(yè)在生產(chǎn)過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，至少符合下列要求：（一）應當采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測；（二）進入潔凈區(qū)的物料應當通過緩沖間（或其他緩沖設施）進入，并對其表面進行清潔。如物料通過管道進入或通過密閉管道在不同潔凈區(qū)之間傳遞，應當確保內(nèi)壁光滑，不易脫落異物。所采取的措施應當經(jīng)過驗證符合要求；（三）同一區(qū)域內(nèi)同時進行多批次、多型號、多規(guī)格及多用戶產(chǎn)品的生產(chǎn)時，應當采取隔離或其他有效防止混淆、差錯、污染和交叉污染的措施；（四）產(chǎn)品如需要滅菌，企業(yè)應當按經(jīng)驗證的滅菌工藝進行滅菌并記錄。滅菌設備應當在投入使用前進行確認，應當至少每年進行再確認；（五）生產(chǎn)和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具。第四節(jié)生產(chǎn)標識第五十條【標識管理】容器、設備或設施所用的標識應當清晰明了，標識格式應當經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準，并符合下列要求：（一）使用的容器、主要設備及必要的操作室或相關(guān)記錄均應當標識生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應當標識生產(chǎn)工序；（二）貯存用容器及其附屬支管、進出管路應當進行標識；（三）容器、設備應當進行清潔狀態(tài)標識。第五節(jié)產(chǎn)品包裝與運輸?shù)谖迨粭l【藥包材的包裝要求】直接接觸藥包材的包裝材料不得對藥包材質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。藥包材的包裝應當符合其預期要求。第五十二條【包裝和貼簽要求】包裝過程應當確保藥包材的質(zhì)量不受影響，并確保所有包裝容器貼簽正確無誤。應當有防止包裝和貼簽操作發(fā)生差錯、混淆的措施。第五十三條【藥包材的運輸和貯存要求】藥包材的運輸、貯存條件應當能滿足質(zhì)量保證需要，必要時，應當對運輸條件和貯存條件進行驗證。第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第五十四條【質(zhì)量控制】質(zhì)量控制實驗室應當包括相應的組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等設施設備，確保物料在放行前完成必要的檢驗以及成品在放行前完成全項檢驗，確認其質(zhì)量符合要求。第五十五條【質(zhì)量控制職責】質(zhì)量控制實驗室的職責是按照法定要求和企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準規(guī)定的方法和規(guī)程，對物料、中間產(chǎn)品和成品進行取樣、檢驗和復核，以判斷這些物料、中間產(chǎn)品和成品是否符合已經(jīng)確認的質(zhì)量標準。取樣、檢驗人員應當接受專項操作培訓，并經(jīng)考核合格。第五十六條【文件管理】質(zhì)量控制實驗室的文件應當符合第八章原則。質(zhì)量管理部門應當有為確保產(chǎn)品符合法定或企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準進行檢驗的完整記錄并符合下列要求：1.對檢品的詳細描述，包括物料名稱、批/編號或者其它專一性的代號以及取樣時間；2.每一檢驗方法的索引號（或者說明）；3.物料和產(chǎn)品檢測原始數(shù)據(jù)，包括圖、表以及儀器檢測圖譜；4.與檢驗相關(guān)的計算；5.檢驗結(jié)果及與標準比較的結(jié)論；6.檢驗人員的簽字及測試日期。第五十七條【實驗室要求】質(zhì)量控制實驗室應當配備一定數(shù)量的質(zhì)量管理人員和檢驗人員,并有與藥包材生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器和設備。質(zhì)量控制實驗室應當嚴格執(zhí)行實驗室管理的相關(guān)規(guī)定。第五十八條【檢驗管理】質(zhì)量管理部門應當至少建立包括質(zhì)量標準、取樣規(guī)程以及檢驗規(guī)程等在內(nèi)的相關(guān)文件。質(zhì)量管理部門應當有確保產(chǎn)品符合法定或者企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準的完整檢驗記錄。取樣方法應當科學、合理，以保證樣品的代表性，并有詳盡的取樣規(guī)程和記錄。應當有試劑和試液采購、制備的書面規(guī)程。購進的試劑和試液應當標明名稱、濃度、有效期。試液制備的記錄應當予保存，包括產(chǎn)品名稱、制備時間和所使用材料的數(shù)量等。容量分析用試液應當按法定標準進行標定，標定的記錄應當保留。為確保原料、中間體、成品等符合有關(guān)標準要求，檢驗方案應當包括質(zhì)量標準、取樣規(guī)程以及檢驗規(guī)程等。應當進行風險評估以識別雜質(zhì)，并確定雜質(zhì)的控制和限制。應當制定、驗證和常規(guī)使用適當?shù)臏y試和測試程序，以確保每批產(chǎn)品符合要求。為了確保分析的可追溯性，應當保留分析記錄。分析記錄通常應當至少包括以下內(nèi)容：藥包材的名稱、批號、試驗結(jié)果和對任何規(guī)范（限值）和試驗程序的參考、檢測日期和參考編號、進行檢測和驗證檢測和計算的人員（如適用）的日期和首字母縮寫、明確的放行或者拒收聲明（或者其他狀態(tài)決定）及指定負責人的日期和簽名。取樣過程不應當增加污染的風險。樣品應當小心處理并保持其完整性。第五十九條【物料和產(chǎn)品的放行管理】質(zhì)量管理部門應當分別建立物料和產(chǎn)品批準放行的操作規(guī)程，明確批準放行的標準、職責，并有相應的記錄。第六十條【產(chǎn)品的放行管理】所有產(chǎn)品均應當由質(zhì)量管理部門審核批準后放行，不合格產(chǎn)品不得放行出廠。第六十一條【檢驗結(jié)果超標調(diào)查要求】質(zhì)量控制實驗室應當建立檢驗結(jié)果超標調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標都應當按照操作規(guī)程進行完整的調(diào)查并有記錄。第六十二條【留樣管理】企業(yè)應當根據(jù)產(chǎn)品和物料特性建立留樣管理規(guī)程。留樣應當能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料；樣品的容器應當貼有標簽，注明樣品的名稱、批號、取樣日期、取樣人等信息；留樣一般應當保存至有效期或復驗期后一年，或與藥品生產(chǎn)企業(yè)協(xié)商，確定保存時限，留樣量應當至少滿足除外觀和微生物檢查項目外全檢量的需要。第六十三條【穩(wěn)定性管理】企業(yè)應當根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導原則，結(jié)合藥包材的材料特性確定開展自身穩(wěn)定性考察的情形、方式和內(nèi)容。藥包材的自身穩(wěn)定性考察應當有文件和記錄。發(fā)生可能影響藥包材自身穩(wěn)定性的變更時，應當評估變更對藥包材自身穩(wěn)定性的影響，并根據(jù)評估結(jié)果確定是否需要進行補充研究。第六十四條【供應商管理】生產(chǎn)所用物料供應商（生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)銷商）應當具備合法資質(zhì)。企業(yè)應當建立物料供應商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序，至少符合下列要求：質(zhì)量管理部門應當對所有生產(chǎn)物料供應商進行質(zhì)量評估，評估內(nèi)容至少應當包括：供應商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標準、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告；質(zhì)量管理部門應當向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準的合格供應商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標準、生產(chǎn)企業(yè)名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，并及時更新；（三）物料供應商應當保持相對固定，質(zhì)量管理部門應當與主要物料供應商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應當明確雙方所承擔的質(zhì)量責任。企業(yè)應當定期對主要物料供應商進行現(xiàn)場質(zhì)量審核，現(xiàn)場質(zhì)量審核應當有報告；（四）改變物料供應商應當對新的供應商進行質(zhì)量評估；改變主要物料供應商的，還需要對產(chǎn)品進行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察。第六十五條【變更管理】藥包材生產(chǎn)過程中常見的變更包括生產(chǎn)場地變更；原材料及配方變更；生產(chǎn)工藝和過程控制變更；質(zhì)量標準變更；產(chǎn)品包裝變更以及有可能對藥包材質(zhì)量及其預定用途產(chǎn)生影響的其他變更。企業(yè)應當建立變更管理的操作規(guī)程，規(guī)定變更的申請、評估、審核、批準和實施，并有相應的記錄。企業(yè)應當根據(jù)變更對藥品生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)生的潛在影響程度將變更進行分類，企業(yè)應當按照質(zhì)量協(xié)議等要求通知相關(guān)使用方。第六十六條【偏差管理】企業(yè)應當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。企業(yè)應當根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要），對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。第六十七條【糾正和預防措施管理】企業(yè)應當建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部審核結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預防措施。調(diào)查的深度和形式應當與風險的級別相適應。糾正和預防措施系統(tǒng)應當能夠增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。第六十八條【投訴管理】企業(yè)應當建立投訴管理規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理的程序，并規(guī)定因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時應當采取的措施，至少符合下列要求：（一）所有投訴都應當?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴，應當詳細記錄投訴的各個細節(jié)，并進行調(diào)查；同時，應當考慮是否有必要采取從市場召回產(chǎn)品等風險控制措施；（二）投訴調(diào)查和處理應當有記錄，并注明所調(diào)查相關(guān)批次產(chǎn)品的信息；（三）應當定期回顧分析投訴記錄，以便發(fā)現(xiàn)需要警覺、重復出現(xiàn)以及可能需要從市場召回產(chǎn)品的問題，并采取相應措施。第十一章產(chǎn)品發(fā)運