腦卒中后癲癇

腦卒中后癲癇概述?自1864年Jackson首次報(bào)道腦血管疾病與癲癇的關(guān)系以來,人類已認(rèn)識(shí)到腦血管疾病,特別是腦卒中是癲癇最為常見的病因之一。腦卒中病程中的各種類型癲癇發(fā)作特別是強(qiáng)直-陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)對(duì)患者的病程進(jìn)展和預(yù)后存在不良影響。因此,在臨床工作中腦卒中與癲癇,應(yīng)給予足夠的關(guān)注和重視。概述?最近的研究表明，與對(duì)照組相比，60歲之后首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作且既往無卒中病史的患者隨后發(fā)生卒中的相對(duì)危險(xiǎn)比為2.89（95%CI：2.45–3.41；P<0.0001）。這個(gè)結(jié)果支持了老年人中的癲癇發(fā)作可能是其他潛在腦血管疾病的早期表現(xiàn)的假說。卒中后癲癇發(fā)作是否增加腦梗死再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然是一個(gè)有待解決的問題。定義?腦卒中后癲癇又稱卒中后癲癇(post-strokeepilepsy)，是指腦卒中前無癲癇病史,在腦卒中后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的癲癇發(fā)作并排除腦部和其它代謝性病變,一般腦電監(jiān)測到的癇性放電與腦卒中部位具有一致性。?post-strokeseizure?stroke-relatedseizureMyintPK,etal·Post-strokeseizureandpost-strokeepilepsy·PostgradmedJ,2006,82:568-572·分類?ILAE1981:Seizuresinthefirstweekofstroke:―earlyseizure‖Afterthefirstweek:―lateseizure‖?國內(nèi)認(rèn)為以2周為界限：≤2周：卒中后早期癲癇發(fā)作＞2周：卒中后遲發(fā)性癲癇發(fā)作分類?將腦卒中后癲癇進(jìn)行早發(fā)性和遲發(fā)性分類,因其根本的原因是兩者的預(yù)后不同。絕大部分早發(fā)性癇性發(fā)作隨著原發(fā)病的緩解會(huì)自動(dòng)緩解,而遲發(fā)性則絕大多數(shù)會(huì)反復(fù)發(fā)作,且需要抗癲癇藥物(AEDs)的長期干預(yù)。?一項(xiàng)2021例的隨訪觀察,有9%在卒中后4周內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作進(jìn)行為期2年的隨訪,只有3%的患者最終反復(fù)發(fā)作成為癲癇。?因此,早發(fā)性癲癇準(zhǔn)確的表述應(yīng)以腦卒中后早發(fā)性癇性發(fā)作更為恰當(dāng)。4周后出現(xiàn)的癲癇發(fā)作,絕大部分會(huì)反復(fù)發(fā)作,所以,對(duì)卒中后遲發(fā)性癲癇定義的爭議不多。BladinCF,etal·SeizuresafterStroke:aprospectivemulticenterstudy·Archneurol,2000,57:1617-22·HesdorfferDC,etal.Isafirstacutesymptomaticseizureepilepsy?Mortalityandriskforrecurrentseizure.Epilepsia,2009;50(5):1102-8.發(fā)生率?卒中后癲癇占所有癲癇患者的11%，癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的22%，老年新診斷癲癇患者的55%（Camilo2004;Delorenzo1996;Herman2002）?2010中國急性缺血性卒中診治指南?早發(fā)性2%-33%?晚發(fā)性3%-67%?不同的流行病學(xué)調(diào)查對(duì)卒中后癲癇的發(fā)生率報(bào)告不同SoEL,AnnegersJF,HauserWA,O'BrienPC,WhishnantJP.Population-basedstudyofseizuredisordersaftercerebralinfarction.Neurology1996;46:350–355.發(fā)生率不同的原因?觀察病例中卒中類型所占的比例不同。?病人因意識(shí)及言語障礙，致使某些類型的癲癇可能被漏診，卒中后癲癇的實(shí)際發(fā)生率可能要比所報(bào)道的高。?隨訪中無法排除其它因素所致的癲癇發(fā)作。?國內(nèi)外研究卒中后癲癇的方法不同，國外偏重于研究卒中后癇性發(fā)作和癲癇，并將二者分為兩個(gè)問題來探討，國內(nèi)偏重于探討卒中后癲癇的發(fā)病率。?國外研究以前瞻性研究為主，范圍以街區(qū)或城市的前瞻性研究，而國內(nèi)研究則主要以院內(nèi)資料的回顧性研究，主要是以醫(yī)院為核心的層級(jí)單位的回顧。危險(xiǎn)因素?So等進(jìn)行了社區(qū)對(duì)照研究，對(duì)1897例急性卒中患者隨訪9個(gè)月，回歸分析發(fā)現(xiàn)，出血性卒中并發(fā)癲癇是缺血性卒中的2倍。?Kammer&Olsen對(duì)1197例連續(xù)住院的卒中患者進(jìn)行了7年的隨訪，發(fā)現(xiàn)出血性卒中易于并發(fā)癲癇(OR3.3;95%CI1.3-8.6)，有早期癲癇發(fā)作者，遲發(fā)性癲癇發(fā)作的發(fā)生率明顯提高（OR4.5;95%CI1.3-16.0）。SoEL,AnnegersJF,HauserWA,O'BrienPC,WhishnantJP.Population-basedstudyofseizuredisordersaftercerebralinfarction.Neurology1996;46:350–355.KammersgaardLP,OlsenTS.PoststrokeepilepsyintheCopenhagenstrokestudy:incidenceandpredictors.JStrokeCerebrovascDis.2005;14(5):210-4.危險(xiǎn)因素?第一次遲發(fā)性癲癇發(fā)作后發(fā)生第二次癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)為54-66%，這一數(shù)字在第一次早發(fā)性癲癇發(fā)作后約為43%。高危因素?腦內(nèi)出血?蛛網(wǎng)膜下腔出血?皮層受累（出現(xiàn)轉(zhuǎn)換）?大范圍神經(jīng)元損傷（多腦葉受累）?年齡：35%(aged35–64years)vs67%(olderthan65years)?心血管栓子脫落所致腦梗?伴有殘疾的卒中患者AlbertiA,etal.Earlyseizuresinpatientswithacutestroke:frequency,predictivefactors,andeffectonoutcome.VascHealthRisManag,2008,4(3):715-20LeoneMA,etal.Riskfactorsforafirstepilepticseizureafterstroke:acasecontrolstudy.JNeurolSci,2009;277(1-2):138-42.HauserWA,AnnegersJF,KurlandLT.IncidenceofepilepsyandunprovokedseizuresinRochester,Minnesota:1935–1984.Epilepsia1993;34:453–468.高危因素?靜脈梗塞引起的癲癇發(fā)作較動(dòng)脈梗塞要少得多,但常在婦女妊娠和產(chǎn)褥期引起各種類型的頑固性癲癇發(fā)作?妊娠尤其是產(chǎn)后婦女2周內(nèi)出現(xiàn)部分性發(fā)作和繼發(fā)全面性發(fā)作,伴昏睡或嗜睡者,要考慮皮層靜脈血栓形成的可能?血管畸形FerroJM,etal.Earlyseizuresincerebralveinandduralsinusthrombosis:riskfactorsandroleofantiepileptics.Stroke,2008,39(4):1152-8.高危因素?卒中前病史?卒中前癡呆患者腦梗死后發(fā)生遲發(fā)性癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。發(fā)生機(jī)制腦梗塞出血后腦血管痙攣畸形血管盜血缺血缺氧BBB損傷鈉泵衰竭鈉離子大量內(nèi)流腦水腫細(xì)胞膜穩(wěn)定性破壞過渡去極化應(yīng)激致激素水平變化谷氨酸釋放含鐵血黃素癇性放電水電解質(zhì)、酸堿平衡破壞發(fā)生機(jī)制?病灶周圍神經(jīng)元變性導(dǎo)致膜電位的改變和去極化?卒中后囊腔的機(jī)械牽拉刺激?膠質(zhì)細(xì)胞增生?高血糖癇性發(fā)作與卒中類型的關(guān)系JournalofClinicalElectroneurophysiology(China),September2005,Vol.14,No.3癇性發(fā)作與卒中類型的關(guān)系Subgroup'sEpilepsyRiskRisk

of

Epilepsie(%)

12

10

8

6

4

2

0ischemicinfarctionintracerebralhemorrhageSAH

3

10

9TypeofStrokeHamerHM.Seizuresandepilepsiesafterstroke.Nervenarzt,2009,80(4):405-14.癇性發(fā)作與卒中部位的關(guān)系Faught研究：?殼核和丘腦出血很少引起癲癇發(fā)作，腦葉出血常并發(fā)癲癇：顳葉41%，頂葉41%，枕葉22%，額葉12%，島葉10%?小腦及腦干出血極少繼發(fā)癲癇?AVM及動(dòng)脈瘤破裂引起的皮層型腦出血極易伴發(fā)早期癲癇Berger研究：?排除中風(fēng)類型的影響，病灶大者并發(fā)癲癇的比例明顯高于病灶小者FaughtE,etal.Neurology,1989,39:1089BergerAR,etal.Neurology,1988,38:1363癇性發(fā)作與卒中時(shí)間的關(guān)系?許多研究對(duì)癇性發(fā)作“早期”和“晚期”進(jìn)行了區(qū)分，早期癇性發(fā)作為卒中后1周至1個(gè)月不等，大多數(shù)研究采用2周。一般認(rèn)為，早期癇性發(fā)作高峰在卒中后最初24h內(nèi)。Sung和Chu的研究認(rèn)為血栓性卒中后癇性發(fā)作的時(shí)間分布呈雙峰，第1峰在2周內(nèi)，第2峰在6個(gè)月至12個(gè)月。出血性卒中相關(guān)性癇性發(fā)作高峰在卒中后1個(gè)月。早期癇性發(fā)作發(fā)生率占全部卒中后癇性發(fā)作的13%-60%?？偟膩碚f，73%發(fā)生在第1年內(nèi)，只有2%發(fā)生在梗死2年后。癇性發(fā)作與卒中時(shí)間的關(guān)系1897patientsavailableforanalysis.Duringthestudy,seizuresoccurredin168patients(8.9%),including140(8.6%)of1632withischemicstrokeand28(10.6%)of265withhemorrhagicstroke.BladinCF,AlexandrovAV,BellavanceA,etal.Seizuresafterstroke:aprospectivemulticenterstudy.ArchNeurol.2000;57:1617-1622發(fā)作類型國內(nèi)數(shù)據(jù)：?單純部分性發(fā)作：61%?部分繼發(fā)全面性發(fā)作：28%?癲癇持續(xù)狀態(tài)：9%國際研究：?部分性發(fā)作占42%-89%?復(fù)雜部分性發(fā)作占3%-14.3%?癲癇狀態(tài)占4%-10%?遲發(fā)性癲癇中則以全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作多見發(fā)作類型癲癇持續(xù)狀態(tài)?卒中人群的1%?卒中后癲癇的10%DeReuckJ,VanMaeleG.Statusepilepticusinstrokepatients.EurNeurol,2009;62(3):171-5.臨床表現(xiàn)?癲癇，失神及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作極少見?早發(fā)性癲癇發(fā)作形式單一，晚發(fā)性復(fù)雜?不同程度的肢體活動(dòng)障礙?不全或完全性運(yùn)動(dòng)性失語?偏身或單肢感覺減退BergesS,MoulinT,BergerE,etal.Seizuresandepilepsyfollowingstrokes:recurrencefactors.EurNeurol.2000;43(1):3-8.診斷?臨床表現(xiàn)?腦電圖：?78%呈局灶性棘波者臨床有癇性發(fā)作；呈局灶性慢波、彌散性慢波和EEG正常的患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)分別為20%、10%和5%?神經(jīng)影像學(xué)：?皮層受累是癲癇發(fā)生的高危因素?排除其它可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作的因素：?基礎(chǔ)疾病、致癇藥物、撤藥反應(yīng)（如苯二氮卓類）、代謝紊亂（如血糖異常）EEG---PLEDSilvermanIE，RestrepoL,.MathewsG.PoststrokeSeizures.ArchNeurol.2002;59:195-202再灌注損傷誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)SilvermanIE，RestrepoL,.MathewsG.PoststrokeSeizures.ArchNeurol.2002;59:195-202治療《中國腦血管病防治指南》卒中需緊急處理的情況：?嚴(yán)重高顱壓?卒中類型的治療?消化道出血?癲癇?血糖異常?發(fā)熱治療?治療時(shí)機(jī)是否應(yīng)在首次卒中后癲癇發(fā)作開始AEDs治療??藥物選擇哪種AEDs最適合卒中患者??何時(shí)停藥1-2年？治療?到目前為止，尚沒有針對(duì)卒中后癲癇發(fā)作和癲癇癥患者抗癲癇治療的最佳時(shí)機(jī)和類型進(jìn)行的專門評(píng)述。首次或第二次卒中后癲癇發(fā)作后開始抗癲癇藥物（AEDs）治療的決定應(yīng)個(gè)體化，主要取決于首次癲癇發(fā)作對(duì)功能的影響以及患者的優(yōu)先選擇。?卒中后癲癇的發(fā)作頻率以及預(yù)測因素（卒中部位、亞型和嚴(yán)重性）對(duì)于決定一名卒中患者何時(shí)接受抗癲癇治療是很重要的。RyvlinP,MontavontA,NighoghossianN.Neurlology2006;67(S4):S3–S92008卒中并發(fā)癥的處理?預(yù)防性的抗驚厥治療并無效果。?卒中發(fā)生時(shí)有癇性發(fā)作的患者，如果神經(jīng)功能缺損與急性腦缺血有關(guān)，可以靜脈使用rt-PA(IV類證據(jù)，優(yōu)良臨床實(shí)踐)。?2009年未更新2009AHA/ASA動(dòng)脈瘤性SAH的治療指南?20%以上的SAH患者伴有癲癇,通常發(fā)生在出血后24h內(nèi)。?可在SAH后的超急性期,對(duì)患者預(yù)防性應(yīng)用抗驚厥藥(Ⅱb類，B級(jí)證據(jù))。?不推薦對(duì)患者長期使用抗驚厥藥(Ⅲ類，B級(jí)證據(jù))。?但若患者有以下危險(xiǎn)因素,如大腦中動(dòng)脈瘤、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫、腦梗死以及高血壓史等則可考慮使用抗驚厥藥(Ⅱb類，B級(jí)證據(jù))。2011AHA/ASA腦出血指南(Revisedfromthepreviousguideline)?有臨床發(fā)作的癇樣發(fā)作需要抗癲癇治療(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))；?精神狀態(tài)的改變伴EEG癲癇波的患者，應(yīng)給予抗癲癇治療(Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))；?不推薦預(yù)防性抗癲癇治療(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))；(Newrecommendation)?卒中后2~3個(gè)月再次發(fā)生的癇樣發(fā)作，按癲癇的常規(guī)治療進(jìn)行長期藥物治療(Ⅳ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù))。藥物一級(jí)與二級(jí)預(yù)防?2010年系統(tǒng)綜述評(píng)價(jià)AEDs預(yù)防卒中后癲癇的療效?檢索并分析1950－2009年隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)?評(píng)價(jià)藥物對(duì)卒中后癲癇的預(yù)防作用KwanJ,WoodE.Antiepilepticdrugsfortheprimaryandsecondarypreventionofseizuresafterstroke.CochraneDatabaseSystRev,2010,(1):CD005398.藥物一級(jí)與二級(jí)預(yù)防?沒有隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)價(jià)AEDs與安慰劑比較對(duì)預(yù)防卒中后癲癇的療效?有三項(xiàng)RCT評(píng)價(jià)不同藥物之間對(duì)卒中后癲癇的二級(jí)預(yù)防的療效：一項(xiàng)在老年患者（meanage72）中的研究評(píng)價(jià)CBZ，LTG(lamotrigine)，GPB(gabapentin)的療效SANAD研究一項(xiàng)卒中后癲癇的LTG與CBZ的隨機(jī)對(duì)照研究三項(xiàng)RCT評(píng)價(jià)?目前仍沒有充分的證據(jù)支持常規(guī)應(yīng)用AEDs用于一級(jí)及二級(jí)預(yù)防卒中后癲癇。預(yù)防?積極對(duì)腦血管疾病進(jìn)行一級(jí)、二級(jí)預(yù)防以降低腦卒中發(fā)病率是預(yù)防腦卒中后癲癇最有效的措施（2010中國急性缺血性卒中診治指南）?Gilad等進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)缺血性卒中早期癲癇發(fā)作接受2年治療的患者癲癇再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)下降，但停止治療后癲癇風(fēng)險(xiǎn)與未接受治療的患者比較無顯著差異。GiladR,LamplY,EschelY,SadehM.Antiepileptictreatmentinpatientswithearlypostischemicstrokeseizures:aretrospectivestudy.CerebrovascDis2001;12:39–43.AEDs選擇的影響因素?AEDs藥物影響卒中后恢復(fù)的可能性：苯妥英和苯二氮卓類藥物可能?幾項(xiàng)研究結(jié)果共同表明，大部分第一代AEDs（尤?其是苯妥英）并不是卒中患者最適合的治療選擇，AEDs與抗凝藥和抗血小板藥物之間的相互作用：第一代AEDs與缺血因?yàn)樗鼈兛赡軐?duì)功能恢復(fù)和骨骼健康帶來有害影響，性卒中二級(jí)預(yù)防藥物之間存在藥物間相互作用。苯巴比妥、苯妥英和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)不理想，與抗凝藥或水楊酸鹽類藥卡馬西平均是肝酶誘導(dǎo)劑，而苯妥英、苯二氮卓類藥物和丙戊酸與血物存在相互作用，耐受性欠佳，并且缺少針對(duì)老年漿蛋白高度結(jié)合，從而導(dǎo)致下列現(xiàn)象的發(fā)生：苯妥英和華法林的血漿濃度相互影響，從而使兩種藥物均很難維持在穩(wěn)定的治療范圍。患者的A級(jí)證據(jù)。相比之下，新型AEDs（包括拉莫三嗪、加巴賁丁、奧卡西平、托吡酯和左乙拉西坦）與抗凝藥或抗血小板藥物之間無顯著的相互作用。影響腦梗死后的功能預(yù)后。?AEDs選擇的影響因素?根據(jù)目前有限的臨床數(shù)據(jù)，我們似乎更應(yīng)該關(guān)注傳統(tǒng)AEDs對(duì)卒中恢復(fù)潛在的損害，而不是寄望于新型AEDs神經(jīng)保護(hù)作用的假說。中國指南2010?目前缺乏卒中后是否需預(yù)防性使用抗癲癇藥或治療腦卒中后癲癇的證據(jù)?不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物（Ⅳ推薦，D級(jí)證據(jù)）?孤立發(fā)作一次或急性期的癇性發(fā)作控制后，不建議長期使用抗癲癇藥物（Ⅳ推薦，D級(jí)證據(jù)）?腦卒中2～3個(gè)月后再發(fā)的癲癇，建議按癲癇的常規(guī)治療進(jìn)行長期藥物治療（Ⅰ推薦，D級(jí)證據(jù)）?卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài)，可按癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療原則進(jìn)行處理（Ⅰ推薦，D級(jí)證據(jù)）老年患者對(duì)AEDs有特殊需求老年患者的特點(diǎn)：老年人生理變化對(duì)藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的影響影響：老年人患者體內(nèi)AEDs蛋白結(jié)合率減少、藥物分布容積減少同時(shí)肝臟、腎臟藥物清除率降低、肝臟的降解能力下降對(duì)不良反應(yīng)更敏感：老年人AEDs不良反應(yīng)的發(fā)生率是青年人的2-3倍，常見的如神經(jīng)毒性作用、認(rèn)知功能損害等。服藥依從性差：記憶力、認(rèn)知功能減退、缺乏照顧等原因?qū)е侣┓?、錯(cuò)服AEDs理想的AEDs應(yīng)具備的條件?與其他藥物不會(huì)發(fā)生相互作用?與其他AEDs藥物不會(huì)發(fā)生相互作用?適當(dāng)?shù)闹委焺┝?不被人體代謝?不與蛋白結(jié)合?每次服藥1-2次?安全性良好，副作用少?治療指數(shù)高?認(rèn)知功能影響小?能使精神獲益???????老年人（＞60歲）部分性發(fā)作起始的癲癇?GBP，LTG被證實(shí)起始單藥治療老年人新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作有效（A級(jí)）?CBZ起始單藥治療老年人新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作有效（C級(jí)）?TPM，VPA（D級(jí)）全面性發(fā)作?成人全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作：?CBZ，LTG，OXC，PB，PHT，TPM，?GBP，LEV，VGB（D級(jí)）?全面性發(fā)作高級(jí)別證據(jù)較少！?GlauserTetal.Epiepsia2013VPAC級(jí)）（單藥治療的深入解讀單藥治療的優(yōu)點(diǎn)?方案簡單，依從性好?藥物不良反應(yīng)相對(duì)較少?致畸性較聯(lián)合用藥小?方便對(duì)療效和不良反應(yīng)的判斷?無藥物之間的相互作用?減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)選好一個(gè)可靠的藥物對(duì)患者非常重要！中國癲癇診療指南2005中國抗癲癇協(xié)會(huì)國際主要指南的最新趨勢一些患者的認(rèn)知功能障礙比癲癇發(fā)作本身更嚴(yán)重，特別是對(duì)兒童和老年人認(rèn)知功能生活質(zhì)量評(píng)估癲癇的影響應(yīng)超越發(fā)作本身，應(yīng)從整體生活質(zhì)量考慮個(gè)體化治療藥物的選擇應(yīng)權(quán)衡療效與安全性初始治療應(yīng)首選單藥治療NICEclinicalguideline137：Theepilepsies:thediagnosisandmanagementoftheepilepsiesinadultsandchildreninprimaryandsecondarycare德巴金治療全面性發(fā)作：SANAD研究標(biāo)準(zhǔn)抗癲癇藥物與新藥比較的多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)?zāi)康?比較單藥治療的癲癇病人的轉(zhuǎn)歸(VPAvs新型AEDs)設(shè)計(jì):前瞻性，實(shí)用性，隨機(jī)，非盲法，平行組臨床試驗(yàn)一項(xiàng)迄今為止癲癇治療領(lǐng)域最大的隨機(jī)對(duì)照研究；入組病人最多，隨訪時(shí)間最長SANAD＝StandardandNewAntiepilepticDrugs1年緩解率:丙戊酸鈉優(yōu)于拉莫三嗪1.0丙戊酸鈉托吡酯拉莫三嗪0.8率0.6解緩0.4Log-rankteststatistic0.2p=0.04100123456隨機(jī)化后的治療時(shí)間（年）TheSANADStudygroup.Lancet.2007;369:1016-1026?顯著優(yōu)于拉莫三嗪(拉莫三嗪:丙戊酸鈉0.76[0.62–0.94]).?托吡酯介于兩者之間(托吡酯:丙戊酸鈉0.93[0.76–1.15])從隨機(jī)抽樣到治療失敗的時(shí)間丙戊酸鈉顯著優(yōu)于托吡酯和拉莫三嗪繼續(xù)治療的比例HR(95%CI),HR>1表明藥物比對(duì)照藥的治療失敗率更高年丙戊酸鈉顯著優(yōu)于托吡酯和拉莫三嗪托吡酯:丙戊酸鈉=1.57[1.19–2.08