T-CQAP 4001-2024 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理要求及實施指南

T/CQAP4001—2024藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理要求及實施指南Requirementandimplementationguidanceforqualityriskmanagementofpharmaceuticalmanufacturingenterpr2024-01-23發(fā)布2024-04-01實施中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會發(fā)布I 1 1 1 3 3 4 5 7 8 陜西步長制藥有限公司、中國藥科大學(xué)、沈陽三生制藥有限責(zé)公司、太極集團(tuán)重慶涪陵制藥廠有限公先進(jìn)理念，按照PDCA[Plan（計劃）、Do（執(zhí)行）、Check（檢查）V本文件是落實法律法規(guī)新要求、新方法、應(yīng)用新技術(shù)的實踐探索，又是對科學(xué)理解藥品GMP和凝練質(zhì)本文件是基于ISO通用的管理體系標(biāo)準(zhǔn)高層結(jié)構(gòu)而制定的一項藥品質(zhì)量風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)，可用于認(rèn)證或相關(guān)目的。在統(tǒng)一和規(guī)范的ISO管理體系標(biāo)準(zhǔn)高層結(jié)構(gòu)下，本文件基于管理體系融合和一體化的思想，將1藥品全生命周期fulllifecycleofd藥品全過程wholeprocessofdrugs質(zhì)量風(fēng)險管理qualityrisk2對組織（3.5）的決策或活動有較大影響或被影響的個人或團(tuán)體。如投資方、供應(yīng)商、合作伙伴、員持續(xù)改進(jìn)continualimpro質(zhì)量管理體系qualitymanagemen346.2.1設(shè)立企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理領(lǐng)導(dǎo)機(jī)構(gòu)，由企業(yè)最高管理者擔(dān)任，成員包括企業(yè)內(nèi)與6.2.2設(shè)立企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理工作機(jī)構(gòu)，由企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理的專職部門/人員和企業(yè)56.2.5明確藥品上市許可持有人職責(zé)，持有人依法落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任行為及），b）設(shè)立職責(zé)清晰的管理部門，配備與藥品生產(chǎn)b）崗位說明書應(yīng)明確各類員工所在崗位對于質(zhì)量風(fēng)險管理的相關(guān)任職資格、知識和專業(yè)技能的要6b）確保所有與藥品質(zhì)量風(fēng)險管理有關(guān)人員接b）實施全面預(yù)算管理，必要時，調(diào)整預(yù)算計劃，78.1.2確定質(zhì)量風(fēng)險管理體系的邊界和適用范圍，覆蓋藥品生產(chǎn)的全要素和全產(chǎn)業(yè)鏈，8.1.3企業(yè)宜結(jié)合實際情況制定《質(zhì)量風(fēng)險管理體系手冊》，界定質(zhì)量風(fēng)險管控的深度8.1.4企業(yè)宜塑造和發(fā)展積極的質(zhì)量文化，把質(zhì)量價值觀、質(zhì)量風(fēng)險管理理念融入組織8.1.5建立與企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理體系范圍和結(jié)構(gòu)相匹配的文件化體系，通過對以下活動）；8.1.7建立滿足藥品生產(chǎn)全過程質(zhì)量風(fēng)險管理需求的信息化系統(tǒng)，并符合藥品生產(chǎn)流通8.1.8按照質(zhì)量風(fēng)險管理體系要求，制定產(chǎn)品和服務(wù)質(zhì)量投訴以及藥品不良反應(yīng)處理管88.1.9建立產(chǎn)品召回制度和程序，一旦發(fā)生滿足召回條件的情形，應(yīng)報告藥品監(jiān)管部門8.2.1應(yīng)建立質(zhì)量風(fēng)險管理目標(biāo)，覆蓋企業(yè)和各部門/層次，確保質(zhì)量風(fēng)險管理體系運(yùn)行成8.2.4質(zhì)量風(fēng)險管理計劃是對需要進(jìn)行的質(zhì)量風(fēng)險管理活動進(jìn)行一個總體規(guī)劃。制定計9.1.1要求識別9.1.2設(shè)計控制99.1.3設(shè)計輸出9.1.4設(shè)計變更對設(shè)計變更應(yīng)進(jìn)行審核控制（包括必要的驗證確保變更后的過程設(shè)計對現(xiàn)有質(zhì)量9.2.1控制要求b）設(shè)備設(shè)施方面，生產(chǎn)設(shè)備、檢定設(shè)備、測量儀器產(chǎn)品共線等藥品生產(chǎn)的各工藝步驟的設(shè)計是否最大限嚴(yán)格控制和監(jiān)測條件對運(yùn)輸?shù)挠绊懰幤吠耸泻笕绾文?.2.2控制方法9.2.3.1應(yīng)識別關(guān)鍵業(yè)務(wù)過程中的質(zhì)量風(fēng)險管理關(guān)鍵控制點(diǎn)，采取有針對性的措施，實施有效控制。9.2.3.2第一類關(guān)鍵控制點(diǎn)應(yīng)按優(yōu)先級順序，及時采取相應(yīng)的管理措施，如采用危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)9.2.3.3第二類關(guān)鍵控制點(diǎn)應(yīng)在采取相應(yīng)措施降低風(fēng)險后，持續(xù)進(jìn)行有效監(jiān)測。9.2.4風(fēng)險管理流程9.2.4.2.1藥品質(zhì)量風(fēng)險是隨著環(huán)境、技術(shù)、9.2.4.5.1應(yīng)根據(jù)風(fēng)險分析和評估結(jié)果，針對不同的質(zhì)量風(fēng)險作出相應(yīng)管理b）在接受風(fēng)險情形下，應(yīng)確認(rèn)考慮了影響質(zhì)9.2.4.5.3應(yīng)制定風(fēng)險管理實施計劃，識別優(yōu)先次序，合理配置資源，并持9.2.4.6.1就藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險管理，企業(yè)應(yīng)與內(nèi)外部利益相關(guān)方進(jìn)9.2.4.7.1對質(zhì)量風(fēng)險管理過程進(jìn)行定期評審，覆蓋管理全過程。風(fēng)險評審頻9.2.4.7.4應(yīng)持續(xù)回顧、不斷總結(jié)，運(yùn)用企業(yè)內(nèi)外部新知識或經(jīng)驗，持續(xù)改9.2.5基于藥品全生命周期的質(zhì)量風(fēng)險管理的潛在9.2.5.1.1藥品質(zhì)量源于設(shè)計，藥物研發(fā)過程中存在諸多不確定因素b）試驗方案科學(xué)合理，充分考慮受試者參與a）藥物臨床試驗項目的合同，依據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)及相關(guān)法規(guī)的規(guī)定明確申b）申辦者若將其試驗項目中的某些工作和任務(wù)委托給合同研究組織（CRO）或第三方執(zhí)行，應(yīng)在合?廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護(hù)應(yīng)符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避?設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護(hù)應(yīng)符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污b）廠房/設(shè)備/設(shè)施的確認(rèn)?計算機(jī)化系統(tǒng)代替人工操作時，應(yīng)當(dāng)確保不對產(chǎn)品的質(zhì)量、過程控制和質(zhì)量保證水平造成負(fù)?風(fēng)險管理應(yīng)當(dāng)貫穿計算機(jī)化系統(tǒng)的生命周期全過程，應(yīng)當(dāng)考慮患者安全、數(shù)據(jù)完整性和產(chǎn)品質(zhì)量。作為質(zhì)量風(fēng)險管理的一部分，應(yīng)當(dāng)根據(jù)書面的風(fēng)險評估結(jié)果確定驗證和數(shù)據(jù)完整性控?應(yīng)當(dāng)針對計算機(jī)化系統(tǒng)供應(yīng)商的管理制定操作規(guī)程。供應(yīng)商提供產(chǎn)品或服務(wù)時（如安裝、配置、集成、驗證、維護(hù)、數(shù)據(jù)處理等），企業(yè)應(yīng)當(dāng)與供應(yīng)商簽訂正式協(xié)議，明確雙方責(zé)任。?應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)和驗證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確認(rèn)。確認(rèn)與驗證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全?應(yīng)當(dāng)定期對污染控制措施的情況進(jìn)行檢查，并根據(jù)風(fēng)險評估情況設(shè)置必要的檢驗項目、開展9.2.5.3.2應(yīng)當(dāng)有批準(zhǔn)的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品9.2.5.3.3質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)建立檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標(biāo)都應(yīng)b）藥品運(yùn)輸需與承運(yùn)方簽訂明確藥品質(zhì)量責(zé)9.2.5.4.5在藥品銷售過程中需對藥品批次進(jìn)行嚴(yán)格管理，確保流通市場藥品），b）結(jié)合相關(guān)方信息的反饋，各部門開展溝通交流），d）風(fēng)險管理計劃實施效果的評估與改進(jìn)），?結(jié)合監(jiān)管法規(guī)情況，嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)法規(guī)要求，及時調(diào)整內(nèi)部監(jiān)管方式，完善內(nèi)部體系，保障9.3.1應(yīng)將質(zhì)量風(fēng)險管理目標(biāo)融入關(guān)鍵業(yè)務(wù)過程的日常監(jiān)控體系中，開展過程運(yùn)行中監(jiān)測和通9.3.3過程監(jiān)測應(yīng)覆蓋與藥品質(zhì)量安全相關(guān)的9.4.1過程評價10.1.2對質(zhì)量風(fēng)險管理體系的運(yùn)行過程應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測），10.2.1按策劃的時間和方式定期開展質(zhì)量風(fēng)險管理體系10.3.1應(yīng)定期開展質(zhì)量風(fēng)險管理體系管理評審，至少10.4.1應(yīng)針對內(nèi)部審核和管理評審中發(fā)現(xiàn)的不符合問題10.5.1藥品質(zhì)量風(fēng)險管理是一個動態(tài)實施的過程，需持10.5.3持續(xù)完善質(zhì)量風(fēng)險管理體系，采用更嚴(yán)要求、更A.1藥品研發(fā)及注冊環(huán)節(jié)的風(fēng)險——臨床試驗受試者安全管主要風(fēng)險：對受試者的人格尊嚴(yán)、健康、安全和合法權(quán)益的保護(hù)是GCP的宗旨之一和重立項立項倫理審查遺傳辦申請合同簽署中心啟動臨床監(jiān)管試驗報告1.按藥物臨床試驗行政審批查等制度開展2.有效的知情者，保護(hù)其隱3.制定合理可執(zhí)行的臨床試主要研究者應(yīng)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有任職行醫(yī)資格;臨床試驗應(yīng)在具備良好的醫(yī)療設(shè)施、實驗室設(shè)備、人員配備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，該機(jī)構(gòu)應(yīng)具備處理緊急情況的一切設(shè)施。《藥品管理法》規(guī)定從事臨床試驗的機(jī)構(gòu)應(yīng)經(jīng)資格標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計分析和臨床意義分析。統(tǒng)計結(jié)果的解釋應(yīng)著重考慮估，全方位衡量和識別試驗重要風(fēng)險，提前做好應(yīng)急計劃，提《藥物臨床試驗行政審《藥物臨床試驗準(zhǔn)入制《藥品臨床試驗質(zhì)量管《臨床試驗用藥物管理臨床試驗方案與修改及其他有關(guān)文件在實施前應(yīng)經(jīng)倫理嚴(yán)格按照試驗方案的要求人選和排除病人，并實施治療在開始試驗之前，執(zhí)行知情同意并獲得每一受試者簽署研究者有義務(wù)采取必要的措施以保障受試者的安全，并記錄在案。研究者負(fù)責(zé)做出與臨床試驗相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者在試驗期間出現(xiàn)不良事件時得到適當(dāng)而及時的治療。在試驗結(jié)束后，也要繼續(xù)對受試者跟蹤、隨訪一段時間，如發(fā)生保證臨床試驗受試者安全管1.改善研究隊伍間2.利用先進(jìn)的技術(shù)行法規(guī)、試驗方案降低臨床試驗過程不可控誤差發(fā)生率1.利用各種已有的數(shù)據(jù)庫以了解各研究機(jī)構(gòu)的研究者的研究經(jīng)歷和優(yōu)劣記錄，了解各研究機(jī)構(gòu)是否可能入選足夠符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病人。在試驗結(jié)束時，利用先進(jìn)的計算機(jī)系統(tǒng)或軟件有助于快速而準(zhǔn)確地分析和處理試驗的數(shù)據(jù)，提高臨床試驗效率和數(shù)據(jù)收2.嚴(yán)格遵循試驗方案可以降低各種操作變異和試驗誤差。而嚴(yán)格遵循預(yù)先制訂的各項SOP可以保證不同研究人員或同一研究人員在不同時間的操作上的隨意性，總結(jié)研究項目的經(jīng)試驗項目中得到的信息及時地添加到知識A.2藥品研發(fā)及注冊環(huán)節(jié)的風(fēng)險——臨床試驗藥品供應(yīng)鏈管1.臨床試驗用藥品的制備和質(zhì)量控制關(guān)基本原則以及數(shù)限度降低制備環(huán)節(jié)保臨床試驗用藥品2.臨床試驗用藥品制備單位應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險建立質(zhì)量管理蓋影響臨床試驗用藥品質(zhì)量的必要因素，并建立文件系按照GMP條件生產(chǎn)，保證試驗用藥的質(zhì)量和穩(wěn)定1.根據(jù)臨床試驗用藥物的GMP規(guī)范和相關(guān)指南，以書及已上市對照藥品）的制3.試驗用藥物只有在質(zhì)量管理部簽發(fā)了放行合格證4.研究者或研究機(jī)構(gòu)可指派一名合格藥師或其他合構(gòu)的監(jiān)督下負(fù)責(zé)試驗單位《藥物臨床試驗行政審批制《藥物臨床試驗準(zhǔn)《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)《臨床試驗用藥物《臨床試驗用藥品應(yīng)嚴(yán)格按照要求進(jìn)行包僅用于參加試驗的受試在試驗過程中要嚴(yán)格遵循試驗方案規(guī)定的給藥建立試驗用藥物的接銷毀記錄和計數(shù)制度并臨床試驗藥品供應(yīng)1．建立臨床試驗藥品應(yīng)當(dāng)涵蓋影響臨床試驗用藥品質(zhì)量的必要因素，并建立文件系1.通過質(zhì)量體系管理評審管理、變更管理、偏差管理、CAPA管理、質(zhì)量風(fēng)險管理實現(xiàn)GMP體2.每年不少一次開展自檢/第三方審計，對不符合項進(jìn)不良反應(yīng)占原輔料和包裝材料等發(fā)生變更將臨床藥品供應(yīng)鏈管理經(jīng)驗進(jìn)行總結(jié)，用于企業(yè)A.3藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的風(fēng)險——藥品生產(chǎn)過程污染控制管過程功能：藥品生產(chǎn)企業(yè)基于對產(chǎn)品和工藝的理解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而制定的一系列對微生物、熱原和微粒的施，控制措施包括與活性成分、輔料、藥物及其包裝容器組件，設(shè)施和設(shè)備的運(yùn)行狀態(tài)、中間品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)的參數(shù)和主要風(fēng)險：潛在污染來源識別不充分；污染控制措施設(shè)計單一未能有效控制污染；污染控制措施未能被有效執(zhí)行、污染持續(xù)改進(jìn)污染控制策略持續(xù)改進(jìn)污染控制策略繪制生產(chǎn)工藝圖，識繪制生產(chǎn)工藝圖，識別潛在污染源污染風(fēng)險評估建立污染控制程序人員培訓(xùn)與污染控制措施執(zhí)行污染控制措施效果確認(rèn)與監(jiān)測1.組建具有工藝知識和技術(shù)知識的跨職能團(tuán)隊進(jìn)行污染控制策略的開2.基于QRM原則建立工廠級及車間級的污染控3.污染控制措施有效執(zhí)4.生產(chǎn)過程中發(fā)生變更等需經(jīng)SME人員評估對跨職能團(tuán)隊的組流、實驗室等人1.建立團(tuán)隊成員2.采用風(fēng)險管理來識別、評估、降低/消除和控制污染的風(fēng)險，并將風(fēng)險管理書面化，闡述在降低風(fēng)險和接受剩余風(fēng)險方面所做決3.在現(xiàn)有質(zhì)量體系基礎(chǔ)上，建立觸發(fā)污染控制策略更新與持續(xù)改進(jìn)機(jī)制，并設(shè)立污染控制專員，以定期回顧、評《防污染與交叉污染管理規(guī)《污染控制策各級《污染控1.污染事件發(fā)2.污染控制措施確認(rèn)與驗證3.成品檢驗合4.外觀質(zhì)量投5.污染控制資污染控制策略開括廠房和工藝設(shè)人員、原輔料控污染控制措施的進(jìn)：通過趨勢分量信息管理等開藥品生產(chǎn)過程污1.通過趨勢分析、定期對標(biāo)最新法規(guī)指南要求，確定改進(jìn)點(diǎn)和改進(jìn)2.經(jīng)污染控制策略跨職能團(tuán)隊評估確定改進(jìn)措施，以進(jìn)一步降低污染發(fā)生可能性，提高污染1.升級相關(guān)硬件系統(tǒng)，從設(shè)計上避免2.完善相關(guān)控制措施，建立冗余控制措施，以避免對最終產(chǎn)品造成影響；3.開展人員培訓(xùn)與再上崗，保證污染控制措施執(zhí)行有效1.污染事件發(fā)生率2.成品檢驗合格率3.外觀質(zhì)量投訴率1.更新各級《污染控制策略文件》、崗位操作SOP、管理規(guī)程2.形成典型案例改進(jìn)結(jié)果和優(yōu)化后的文件用于企業(yè)內(nèi)部交A.4藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的風(fēng)險——藥品生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)完整性管過程功能：數(shù)據(jù)是在藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用活動中產(chǎn)生的反映活動執(zhí)行情況的信息，包括：文字、數(shù)值、頻、圖片、圖譜、條碼等；記錄是指在上述活動中通過一個或多個數(shù)據(jù)記載形成的，反映相關(guān)活動執(zhí)行過程與結(jié)果的憑證。數(shù)據(jù)管理是藥品質(zhì)量管理體系的一部分，應(yīng)當(dāng)貫穿整個數(shù)據(jù)生命周期，遵守歸屬至人、清晰可溯、同步記錄、原始一致、準(zhǔn)確真實的數(shù)據(jù)管理承諾數(shù)據(jù)管理承諾識別關(guān)鍵GXP活動數(shù)據(jù)重要程度評估數(shù)據(jù)系統(tǒng)分類數(shù)據(jù)差距分析數(shù)據(jù)風(fēng)險評估數(shù)據(jù)控制措施L：清晰，能永久保E：持久性，在數(shù)據(jù)生命周期過程中可數(shù)據(jù)管理承諾：了解涉及和生命周期，鼓勵員工發(fā)現(xiàn)并報告數(shù)據(jù)完整性問1.建立文件管理規(guī)程、數(shù)據(jù)可靠性管理規(guī)程，計算機(jī)化系統(tǒng)審核管理規(guī)程等，增加數(shù)據(jù)完整性審2.建立培訓(xùn)制度，提高員工3.在自檢中加入數(shù)據(jù)完整性檢查，建立定4.建立數(shù)據(jù)完《數(shù)據(jù)完整性《文件管理規(guī)《記錄書寫規(guī)程中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)完整性缺陷嚴(yán)重程度和數(shù)識別關(guān)鍵GXP活動：涉及生產(chǎn)、實驗室、包裝和標(biāo)簽控制、質(zhì)量、物料管理數(shù)據(jù)重要程度評估：重要程度有所不同，數(shù)據(jù)對決數(shù)據(jù)系統(tǒng)分類：按照產(chǎn)生數(shù)據(jù)差距分析：對于所有系統(tǒng)、流程和GXP數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)風(fēng)險評估：采用風(fēng)險優(yōu)先度（RPN）法從重要程度、可能性、可檢測性數(shù)據(jù)控制措施：制定數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險評估報告，輸理1.識別現(xiàn)有生產(chǎn)過程中存在的數(shù)據(jù)完整性問2.針對存在的問題，組織各部門評估、討論，制定改進(jìn)計劃，輸出解3.查閱GXP等法規(guī)，收集數(shù)據(jù)完整性要求、案例等信息，匯編數(shù)據(jù)完1.結(jié)合歷史檢查問題，分模塊進(jìn)行數(shù)據(jù)完整性排查，輸2.針對排查問題，討論，輸出解決措3.培訓(xùn)數(shù)據(jù)完整性相關(guān)要求及案例，提高員工對數(shù)據(jù)完1.員工數(shù)據(jù)完整性2.數(shù)據(jù)完整性問題1.總結(jié)數(shù)據(jù)完整性存2.優(yōu)化《數(shù)據(jù)可靠性3.持續(xù)開展數(shù)據(jù)完整1.將改進(jìn)結(jié)果和優(yōu)化后的措施對員工及管理人員2.數(shù)據(jù)完整性的企業(yè)提供實踐樣A.5藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的風(fēng)險——委托生產(chǎn)管過程功能：藥品上市許可持有人基于對受托方的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險管理能力的評估結(jié)果，并對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)質(zhì)量管理情況進(jìn)行詳細(xì)考查的結(jié)果，委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。為確保受托方受托生產(chǎn)的藥品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過主要風(fēng)險：對受托方受托生產(chǎn)的條件和能力考察不充分；委托合同或質(zhì)量協(xié)議不符合相關(guān)法規(guī)要求；雙方未按照合同及求技術(shù)文件和注冊資料受托方制定相關(guān)質(zhì)量藥品生產(chǎn)許可證變求技術(shù)文件和注冊資料受托方制定相關(guān)質(zhì)量藥品生產(chǎn)許可證變生產(chǎn)前審計，受托方滿足委托生產(chǎn)要簽訂質(zhì)量協(xié)議和委托開展技術(shù)研究，包括工藝驗證、方法學(xué)轉(zhuǎn)持有人遞交藥學(xué)研究產(chǎn)監(jiān)督管理辦監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工關(guān)規(guī)定的前提產(chǎn)企業(yè)能夠生產(chǎn)出符合質(zhì)量開展委托生產(chǎn)前審計：對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進(jìn)行詳細(xì)1.重視并做好委托生產(chǎn)前期評2.定期對受托方進(jìn)行現(xiàn)場審計，確保質(zhì)量協(xié)議和委托協(xié)議的內(nèi)容能夠被有效3.建立有效的溝通機(jī)制，提高委托生產(chǎn)相關(guān)產(chǎn)《委托生產(chǎn)《藥品上市許可持有人《工藝驗證《方法學(xué)轉(zhuǎn)1.委托審計的缺陷項及其整2.產(chǎn)品相關(guān)偏3.成品出廠放行和上市放行簽訂質(zhì)量協(xié)議和委托協(xié)議：約定好委托生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量安全責(zé)檢驗、變更管理、供應(yīng)商管理、質(zhì)量保證技術(shù)文件和注冊資料轉(zhuǎn)移：包括但不限于藥品批準(zhǔn)證明文件、關(guān)鍵程序文件、產(chǎn)品毒性數(shù)據(jù)資料、供應(yīng)持有人建立藥品全生命周期的質(zhì)量管理體系，完成技術(shù)資料與注冊文件轉(zhuǎn)移，監(jiān)督受托方建立對應(yīng)的質(zhì)開展技術(shù)研究：完成產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、分析法規(guī)符合性：持有人向藥監(jiān)部門遞交藥學(xué)研究材料，辦理《藥應(yīng)獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)理有人和受托方進(jìn)行溝通方式進(jìn)一步降低藥品委托生產(chǎn)過程中存在的風(fēng)委托現(xiàn)場審計的結(jié)果，輸出檢查問題題，持有人、受托輸出解決措施，最進(jìn)行日常監(jiān)督管關(guān)鍵文件的審批等方式，對委托生產(chǎn)管理進(jìn)行過程控制，減少新問題的產(chǎn)品出現(xiàn)的偏差、生產(chǎn)管理過程中存在的問題，每次委托生產(chǎn)前進(jìn)行回顧，避免重2．緊跟法規(guī)動態(tài)，優(yōu)化《委托同時，將歷史委托生產(chǎn)問題整改措施優(yōu)化至SOP受托方進(jìn)行日常監(jiān)督或現(xiàn)場審計，制定相應(yīng)措管理及相關(guān)法規(guī)要求用于委托雙方交流培A.6藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的風(fēng)險——固體制劑鋁塑包過程功能：將固體藥品（如硬片或硬膠囊）封裝入泡罩式的鋁塑包裝材料中，然后裝入紙盒，主要風(fēng)險：待包裝產(chǎn)品或包裝材料使用錯誤；微生物污染；泡罩成型不佳、熱合不密封；板待包裝產(chǎn)品及待包裝產(chǎn)品及包裝材料領(lǐng)取D級潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)待包裝產(chǎn)品及包裝態(tài)等信息，登記臺裝操作和質(zhì)量控制生產(chǎn)前檢查和準(zhǔn)備并經(jīng)批準(zhǔn)后方可包剔除系統(tǒng)等在線監(jiān)6.生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行《人員培訓(xùn)管理《首件檢查管理《生產(chǎn)過程控制《物料平衡管理熱封印字、沖切外包裝信息印制藥板、說明書裝盒熱封印字、沖切外包裝信息印制藥板、說明書裝盒下料、入泡罩潔凈區(qū)潔凈度和溫包裝成品包裝成品1.通過季度趨勢分析、年走動管理等，確定改進(jìn)點(diǎn)2.通過設(shè)備更新技改、自動化技術(shù)降低包裝過程混淆差錯的風(fēng)險，提高包裝小組活動、六西格瑪項設(shè)備性能進(jìn)行優(yōu)化，增加在線監(jiān)控功能，如說1.進(jìn)行關(guān)鍵指標(biāo)合格率提高，2.包裝質(zhì)量投訴外包裝崗位操理規(guī)程》等文2.形成書面培訓(xùn)總結(jié)性材料輸入A.7藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的風(fēng)險——無菌制劑無菌工藝控制管過程功能：藥品生產(chǎn)企業(yè)基于對產(chǎn)品工藝的理解，結(jié)合產(chǎn)品工藝需求和無菌保障要求，進(jìn)行設(shè)備的選型、流程的設(shè)計以及建造。同時定期進(jìn)行廠房設(shè)備的確認(rèn)與驗證、無菌工藝驗證、產(chǎn)品工藝驗證以保證生產(chǎn)線的穩(wěn)定運(yùn)行能力和無菌保障能力。并通無菌工藝的持續(xù)無菌工藝的持續(xù)控?zé)o菌工藝的持續(xù)無菌工藝的持續(xù)控制基于無菌產(chǎn)品特性基于無菌產(chǎn)品特性無菌工藝設(shè)計無菌工藝驗證無菌工藝監(jiān)控和再1.無菌操作流程設(shè)計應(yīng)能有效控制微粒和微生2.無菌工藝驗證應(yīng)能模3.應(yīng)能持續(xù)對無菌生產(chǎn)4.應(yīng)能通過持續(xù)風(fēng)險識別和日常監(jiān)控不斷提高無菌組裝和操作應(yīng)盡可能通過手套箱操作，同時避免出現(xiàn)在敞口物料上方，過程干預(yù)應(yīng)盡量避免開門操作，且干預(yù)前后應(yīng)1.無菌組裝應(yīng)盡2.應(yīng)盡可能使用自動化設(shè)備代替3.過程干預(yù)應(yīng)全部在無菌工藝模應(yīng)輕緩并注意及4.通過持續(xù)的日險區(qū)域進(jìn)行改進(jìn)《無菌制劑物料流轉(zhuǎn)凈《無菌工藝《非最終滅菌無菌制劑現(xiàn)場QA監(jiān)控《干預(yù)活動1.無菌工藝驗證一次合格生產(chǎn)全過程應(yīng)對關(guān)鍵操作區(qū)域的微生物、粒子進(jìn)行全程監(jiān)控和對日常監(jiān)測中風(fēng)險較高的位置進(jìn)行改進(jìn)優(yōu)1.通過對產(chǎn)品的特性研究和同品種的市場2.持續(xù)的現(xiàn)場監(jiān)管確保改進(jìn)方案的有效執(zhí)1.制定無菌工藝決策2.重新設(shè)計無菌工藝并3．持續(xù)監(jiān)控、識別現(xiàn)1.無菌工藝流程設(shè)計的風(fēng)險高3.無菌生產(chǎn)操作持續(xù)優(yōu)化無菌干預(yù)操作、加強(qiáng)人員培訓(xùn)，降低過將總結(jié)性材料輸入企A.8藥品流通使用環(huán)節(jié)的風(fēng)險——藥物警戒活動管藥物警戒活動是指對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、識別、評估和控制的活動。企業(yè)制定藥物警戒質(zhì)量目標(biāo)，建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，對藥物警戒體系及活動進(jìn)行質(zhì)量管理，不斷提升藥物警戒體系運(yùn)行效能，確保藥物警戒活動持續(xù)符合相藥物警戒活動涵蓋藥物臨床試驗期間、藥品上市后。風(fēng)險主要由于藥建立并完善質(zhì)量保證體系，對藥物警戒體系及活動進(jìn)行質(zhì)量管理，不斷提升藥物警戒體系運(yùn)行效能，確保藥物警戒活動持續(xù)不良反應(yīng)監(jiān)測與報告：信息收集、報告的評價與處置以1.制定藥物警戒質(zhì)量控制2.個例藥品不良反應(yīng)報告3.制定內(nèi)審及日常監(jiān)管的4.持續(xù)升級藥對發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行糾正《藥物警戒體系主文件管理《藥品上市后藥品不良反應(yīng)定期安全性更信號檢測和評號檢測和評價警戒體系主文件更新的及時劃的制定和執(zhí)戒培訓(xùn)計劃的制定和執(zhí)行情獻(xiàn)檢索的合規(guī)的病例分析及情況調(diào)查的及及時性、有效告比例提升率等對信號進(jìn)行優(yōu)先級判定以及藥品上市后安全性研究：藥品上市后開展的以識別、定性或定量描述藥品安全風(fēng)以及評估風(fēng)險控制措施實施定期安全性更新報告：以持有人在報告期內(nèi)開展的工作為基礎(chǔ)進(jìn)行撰寫，對收集到的安全性信息進(jìn)行全面深入藥物警戒風(fēng)險控制：對于已識別的安全風(fēng)險，持有人應(yīng)藥品的可替代性、社會經(jīng)濟(jì)因素等，采取適宜的風(fēng)險控藥品警戒活動風(fēng)機(jī)構(gòu)反饋的疑似不良反應(yīng)報告進(jìn)行分析評價，1.對重點(diǎn)監(jiān)控品種2.收集藥品不良反應(yīng)信息，進(jìn)行評價1.提高對產(chǎn)品不良2.降低藥品安全風(fēng)險，保護(hù)和促進(jìn)公1.總結(jié)不良反應(yīng)存在的問題，不斷提升，將典型案例編撰成冊，供員工進(jìn)行學(xué)2.優(yōu)化《藥物警戒體系主文件管理規(guī)程》《藥品上市后風(fēng)險管理3.持續(xù)開展藥物1.將改進(jìn)結(jié)果和優(yōu)化后的文件及操作對員工及管理人員進(jìn)行培2.不良反應(yīng)的典型案A.9藥品流通使用環(huán)節(jié)的風(fēng)險——藥品信息化追溯管過程功能：藥品上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)等藥品追溯參與方，通過信息化手段，對藥品生產(chǎn)、流通、使用等各環(huán)節(jié)的信藥品零售企業(yè)/醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品零售企業(yè)/醫(yī)療機(jī)構(gòu)保存銷售記錄明細(xì)藥品上市許可持有人藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)賦碼、出入庫掃碼，上傳數(shù)據(jù)藥品批發(fā)企業(yè)出入庫掃碼，上傳數(shù)據(jù)藥品零售企業(yè)/醫(yī)療機(jī)構(gòu)出入庫掃碼，上傳數(shù)據(jù)品各級銷售包裝單元供相關(guān)追溯信息，下游在藥品驗收時進(jìn)行核對，并將核對信息位在銷售藥品時，應(yīng)生產(chǎn)線賦碼：包括確定追溯碼標(biāo)準(zhǔn)、追溯碼申請下載與傳輸、建1．建設(shè)藥品追溯信的業(yè)務(wù)流程進(jìn)行測解碼、印刷、檢驗、賦碼等操作進(jìn)行嚴(yán)銷售包裝單元建立3．與客戶達(dá)成一致意見，簽訂合作協(xié)實現(xiàn)最小銷售包裝4．設(shè)立人員，對客5．設(shè)立專職人員對系統(tǒng)及數(shù)據(jù)進(jìn)行管《藥品信息化追溯系統(tǒng)管理出入庫掃碼及數(shù)據(jù)上傳：包括入庫數(shù)據(jù)驗證、出庫數(shù)據(jù)采集、數(shù)終端銷售：包括保存銷售記錄明藥品信息化追溯如提高系統(tǒng)與業(yè)務(wù)的匹配性，提高掃碼率和數(shù)特殊業(yè)務(wù)實施、應(yīng)急情況處理等方法，對追溯系統(tǒng)進(jìn)增值業(yè)務(wù)，加強(qiáng)與客戶的合作，讓客戶及時掃碼、提供定性、數(shù)據(jù)安全性1．總結(jié)改進(jìn)經(jīng)驗，完善《藥品信息化追溯系統(tǒng)管理規(guī)程》《銷售管理制度》等操作和管理規(guī)問題，并制定改A.10藥品流通使用環(huán)節(jié)的風(fēng)險——市場投訴處理管主要風(fēng)險：投訴信息來源不可靠；投訴調(diào)查不充分；投訴制定措施不全面；投訴調(diào)查制定的CAPA措施未能被有效回顧及持續(xù)更根據(jù)調(diào)查報告及說明接收投訴信息根據(jù)調(diào)查報告及說明接收投訴信息訴內(nèi)容進(jìn)行核實和調(diào)訴反饋報告反饋至客接收投訴后快速響應(yīng)，進(jìn)行信息1.建立用戶投訴2.成立調(diào)查小組3.針對投訴調(diào)查原因制定糾正預(yù)4.每年對投訴進(jìn)《用戶投訴處理程《糾正預(yù)防措施管《客戶滿意度調(diào)查1.投訴調(diào)查2.市場投訴率3.重復(fù)投訴率4.客戶滿意度成立包含生產(chǎn)、質(zhì)量、技術(shù)、研發(fā)人員的調(diào)查小針對調(diào)查原因組織制定糾正預(yù)防措施完善投訴反饋報告，在規(guī)定時間內(nèi)反饋客1.梳理歷史投訴進(jìn)行回顧分析，制定糾正預(yù)防2.加強(qiáng)市場調(diào)研，了解3.完善投訴調(diào)查及反饋4.提高投訴處理人員的1.對重復(fù)發(fā)生類型的投訴進(jìn)行系統(tǒng)的回顧分析，制定改2.聯(lián)合銷售進(jìn)行市解市場及客戶需3.升級優(yōu)化用戶投4.對投訴處理人員1.重復(fù)類型的投訴3.投訴處理流程更4.投訴處理人員更1.形成典型投訴2.建立優(yōu)秀的投典型投訴的案例匯編用于企業(yè)內(nèi)部交流培A.11藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的風(fēng)險——短缺/臨床易缺藥品供應(yīng)管表A.21短缺/臨床易缺藥品供應(yīng)管理主要風(fēng)險：短缺/臨床易缺藥品脫供、短缺/臨床易缺藥品的管理違反國家、省、自治區(qū)、直轄市相關(guān)機(jī)構(gòu)法規(guī)政策要求、短缺/臨執(zhí)行短缺/臨床易缺藥品控制措施持續(xù)完善短缺/臨床易缺執(zhí)行短缺/臨床易缺藥品控制措施持續(xù)完善短缺/臨床易缺藥品控制策略梳理被納入短缺/臨床易梳理被納入短缺/臨床易缺藥品清單中的藥品短缺/臨床易缺藥品供應(yīng)風(fēng)險評估建立短缺/臨床易缺藥品供應(yīng)風(fēng)險評估短缺/臨床易缺藥品控制措施效果確認(rèn)1.收集各級藥監(jiān)部門下發(fā)的《短缺/臨床易缺藥品清單》，及時掌握企業(yè)內(nèi)部被納入《短缺/臨床易缺藥品2.建立短缺/臨床易缺藥品控制程序；3.從物料的采購、生產(chǎn)、質(zhì)控、儲運(yùn)等各環(huán)節(jié)充分識別短缺/臨床易缺藥品脫供風(fēng)險，并及時采取控制策略降1.對相關(guān)人員進(jìn)行短缺/臨床易缺藥品控制程序的培訓(xùn)，確保程序2.開展短缺/臨床易缺藥品涉及的供應(yīng)商引進(jìn)，確保短缺藥品涉及物料供應(yīng)穩(wěn)定，不會出現(xiàn)供應(yīng)商3.生產(chǎn)、質(zhì)控所需人員、設(shè)備、技術(shù)等資1.建立短缺/臨床易人等關(guān)鍵人員確認(rèn)2.對影響短缺/臨床易缺藥品供應(yīng)的因素進(jìn)行全面地識別并制定有效的管控《短缺/臨床易缺藥品控制2.短缺藥品涉及物料采購及3.短缺/臨床易缺藥品涉及物4.短缺/臨床易缺藥品檢驗及5.短缺/臨床易缺藥品放行及6.短缺/臨床易缺藥品成品庫7.短缺/臨床易缺藥品停產(chǎn)信短缺/臨床易缺藥臨床易缺藥品供貨情1.對接相關(guān)方，收集藥品供貨情況；2.識別可能影響短缺/臨床易缺藥品供應(yīng)的因素，后續(xù)持續(xù)結(jié)合實際情況1.藥品庫存系數(shù)達(dá)2.企業(yè)內(nèi)部短缺/臨床易缺藥品控制程完善短缺/臨床易缺藥品的控制程序及脫供風(fēng)險將短缺/臨床易缺藥品A.12藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的風(fēng)險——供應(yīng)鏈變化管過程功能：藥品生產(chǎn)企業(yè)主動識別影響藥品供應(yīng)鏈的各項因素及潛在的風(fēng)險，及時有效的對風(fēng)險進(jìn)行控制，做好生產(chǎn)調(diào)控，確主要風(fēng)險：藥品生產(chǎn)量與市場需求量出現(xiàn)不平衡，如：生產(chǎn)量無法滿足市場需求，導(dǎo)致藥品脫供，或生產(chǎn)量過大，市場需求較執(zhí)行控制程序持續(xù)完善產(chǎn)品生產(chǎn)計劃控制策略執(zhí)行控制程序持續(xù)完善產(chǎn)品生產(chǎn)計劃控制策略梳理影響藥品供應(yīng)的因梳理影響藥品供應(yīng)的因素及潛在風(fēng)險藥品供應(yīng)風(fēng)險評估建立藥品供應(yīng)各環(huán)節(jié)控制程序控制措施效果確認(rèn)與監(jiān)測1.梳理藥品供應(yīng)全過程，并識別全過程中的潛2.建立從供應(yīng)商的選擇、物料的采購、檢驗、放行、成品的生儲運(yùn)、銷售全過程的控制程序；3.按照建立的內(nèi)部控制程序執(zhí)行，并定期組織復(fù)盤，根據(jù)復(fù)盤結(jié)果持續(xù)完善控1.及時有效地梳理出藥品生產(chǎn)全過程中存在的潛2.建立了涵蓋藥品全生命周期的控制培訓(xùn)可有效3.能夠定期對影響藥品供應(yīng)的因素進(jìn)行復(fù)盤與回段對藥品供應(yīng)可能或存在潛在風(fēng)險的因素并及