腦膠質(zhì)瘤放化療進(jìn)展

關(guān)于腦膠質(zhì)瘤放化療進(jìn)展腦膠質(zhì)瘤

絕大多數(shù)惡性起源于神經(jīng)上皮組織最常見的腦腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的46%發(fā)病率為3-10/10萬。第2頁,共36頁，星期六，2024年，5月表1-1神經(jīng)膠質(zhì)瘤的WHO（1999）分類

星形細(xì)胞性腫瘤

彌漫星形細(xì)胞性腫瘤9400/31Ⅱ

纖維性9420/3Ⅱ

原漿性9410/3Ⅱ

肥胖細(xì)胞生9411/3Ⅱ

間變性星形細(xì)胞瘤9401/3Ⅲ

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤9440/3Ⅳ

巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤9441/3Ⅳ

膠質(zhì)肉瘤9442/3Ⅳ

毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤9421/1Ⅰ

多形性黃色星形細(xì)胞瘤9424/3Ⅱ

室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤9384/1Ⅰ

少突膠質(zhì)腫瘤

少突膠質(zhì)瘤9450/3Ⅱ

間變性少突膠質(zhì)瘤9451/32Ⅲ

混合性膠質(zhì)瘤

少突星形細(xì)胞瘤9382/3Ⅱ

間變性少突星形細(xì)胞瘤9382/3Ⅲ

室管膜腫瘤

室管膜瘤9391/3Ⅱ

細(xì)胞型9391/3Ⅱ

乳頭型9393/3Ⅱ

透明細(xì)胞型9391/3Ⅱ

伸展細(xì)胞型9391/3Ⅱ

間變性室管膜瘤9392/3Ⅲ

黏液乳頭型室管膜瘤9394/1Ⅰ

室管膜下室管膜瘤9383/1Ⅰ

脈絡(luò)叢腫瘤

脈絡(luò)叢乳頭狀瘤9390/0Ⅰ

脈絡(luò)叢癌9390/3Ⅲ

未定來源的膠質(zhì)腫瘤

星形母細(xì)胞瘤9430/3Ⅱ～Ⅲ

大腦膠質(zhì)瘤病9381/3Ⅲ

三腦室脊索樣膠質(zhì)瘤9441/1Ⅱ第3頁,共36頁，星期六，2024年，5月神經(jīng)膠質(zhì)瘤的Kernohan分類

表1-2星形細(xì)胞瘤Ⅰ～Ⅳ級神經(jīng)元-星形細(xì)胞瘤Ⅰ～Ⅳ級室管膜瘤Ⅰ～Ⅳ級髓母細(xì)胞瘤Ⅰ～Ⅳ級少突膠質(zhì)瘤Ⅰ～Ⅳ級第4頁,共36頁，星期六，2024年，5月

偏良性的膠質(zhì)瘤混合型少突-星形細(xì)胞瘤毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤視神經(jīng)膠質(zhì)瘤室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤惡性膠質(zhì)瘤原漿型星形細(xì)胞瘤間變性星形細(xì)胞瘤神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤黃色瘤型星形細(xì)胞瘤間變性混合性膠質(zhì)瘤室管膜下瘤高度亞性的膠質(zhì)瘤低度惡性的膠質(zhì)瘤多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤纖維型（肥胖型）星形細(xì)胞瘤膠質(zhì)肉瘤室管膜瘤大腦半球膠質(zhì)瘤病少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤美國神經(jīng)外科協(xié)會膠質(zhì)瘤分類方法

第5頁,共36頁，星期六，2024年，5月（膠質(zhì)細(xì)胞：由神經(jīng)外胚層分化而來的細(xì)胞）特點：個別腫瘤為良性腫瘤，無需放化療（毛細(xì)胞型星型細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤等）瘤細(xì)胞增生迅速并產(chǎn)生占位效應(yīng)，彌散浸潤且浸潤邊界不清沿神經(jīng)纖維和周圍組織進(jìn)行滲透性擴(kuò)散，侵襲并損傷腦組織和血管抗放療和化療效應(yīng)發(fā)生部位：可發(fā)生于腦組織任何部位，但大部分位于幕上、大腦半球第6頁,共36頁，星期六，2024年，5月膠質(zhì)瘤的治療至今沒有突破性進(jìn)展，仍沿用傳統(tǒng)的綜合治療：

外科手術(shù)+經(jīng)靜脈或口服化療+經(jīng)顱放療第7頁,共36頁，星期六，2024年，5月膠質(zhì)瘤的預(yù)后

（2年生存率）低級別星形細(xì)胞瘤66%間變性星形細(xì)胞瘤45%多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤9%第8頁,共36頁，星期六，2024年，5月問題手術(shù)切除腫瘤：會激活處于G0期的瘤細(xì)胞進(jìn)入增殖期，形成復(fù)發(fā)和惡性程度升級術(shù)后化療：靜脈或口服給藥后，進(jìn)入全腦的藥物僅為給藥劑量的1/5，腫瘤局部的藥物濃度更低術(shù)后放療：腦組織放射耐受劑量約為60Gy，73-80Gy才能對瘤細(xì)胞形成有效殺傷第9頁,共36頁，星期六，2024年，5月局部放療優(yōu)于全腦放療Reni等對147例膠母細(xì)胞瘤術(shù)后放射治療的患者進(jìn)行回顧性分析，一組為全腦44~50Gy照射后縮野加量至56~70Gy；另一組為局部擴(kuò)大野照射后縮野照射61~70Gy;結(jié)果局部放療組生存率優(yōu)于全腦放療組（P=0.046）。第10頁,共36頁，星期六，2024年，5月三維適形放療及適形調(diào)強(qiáng)放療是否能提高療效？Chan等報道共109例高分級膠質(zhì)瘤術(shù)后患者分別接受三維適形放射治療70Gy，80Gy和90Gy（均為常規(guī)分割，2Gy/次，5次/周）其中位生存期分別為13.9，12.9和11.7個月，2年生存率分別為25%，14.6%，12.9%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果提示提高劑量并未使局部復(fù)發(fā)率下降。而Nakagawa等對38例多形膠母細(xì)胞瘤術(shù)后患者分別進(jìn)行三維適形放射治療90Gy與60~80Gy（中位68.5Gy），發(fā)現(xiàn)雖然高劑量組較低劑量組靶區(qū)內(nèi)復(fù)發(fā)明顯降低（31%vs84%），但2年生存率卻有所下降（22%vs40%）。因此，目前在高分級膠質(zhì)瘤中精確放療技術(shù)主要應(yīng)用與保護(hù)正常腦組織，如常規(guī)放療后的補(bǔ)量照射，進(jìn)一步的研究應(yīng)尋找更佳的劑量、劑量分割以及正常組織的耐受性以求提高療效。第11頁,共36頁，星期六，2024年，5月化療1980年Walker等對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后進(jìn)行隨機(jī)分組研究，分別行單純化療（BCNU）、單純放射治療、放療聯(lián)合化療（BCNU），結(jié)果表明，三組總生存率無統(tǒng)計學(xué)意義。2001年英國醫(yī)學(xué)研究協(xié)會（MRC）對674例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行隨機(jī)分組研究，進(jìn)行單純放療、放療聯(lián)合化療（PCV方案）比較，生存率無統(tǒng)計學(xué)意義。但有兩項薈萃分析的結(jié)果表明，輔助化療可使患者的生存率有所提高（1年生存率增加6%~10%）。Stewart對12項隨機(jī)對照臨床試驗進(jìn)行Meta分析，3000例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后患者，1年生存率，放化療結(jié)合組高于單純放療組（46%對40%）。研究結(jié)果表明藥物化療確實可以延長膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期。第12頁,共36頁，星期六，2024年，5月歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）和加拿大國家癌癥研究所（NCIC）進(jìn)行了一項多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗（2005年報道），在新診斷GBM患者中比較單純放療和放療聯(lián)合替莫唑胺化療的療效，兩組放療總劑量均為60Gy/6周，聯(lián)合組放療期間加用TMZ同步化療：75mg/（m2/d），共6周，放療后進(jìn)行TMZ輔助治療150~200mg/（m2/d），共5d，28d為1個療程，共6個療程。聯(lián)合放療和替莫唑胺化療時，不良反應(yīng)在可接受的范圍內(nèi)，而且與單純放療相比，聯(lián)合治療可增加患者的中位生存期（14.6個月對12.1個月）（P＜0.0001）。且聯(lián)合治療組2年生存率顯著高于單純放療組（26.5%對10.4%）（P＜0.001）。該項研究結(jié)果首次證明，放射治療聯(lián)合替莫唑胺化療可使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存獲益。第13頁,共36頁，星期六，2024年，5月15研究設(shè)計：一項回顧性多中心臨床研究，用于確定腫瘤體積對于患者預(yù)后的重要性。1980年-1983年，共納入510例惡性膠質(zhì)瘤患者（80%為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤），所有患者均進(jìn)行放療（17.2-60.2Gy）及化療（卡莫斯汀等）。腫瘤體積通過CT測定，生存率通過log-rank檢驗。主要研究終點為總生存期。17WoodJR.GreenSB,ShapiroWR.theprognosticimportanceoftumoursizeinMalignantgliomas:acomputedtomographicstudybytheTumourCooperativeGroup.JClinOncol.1998;6:338-343.術(shù)后殘留的腫瘤組織越少，患者生存期越長17第14頁,共36頁，星期六，2024年，5月18WalkerMD,StrikeTa,ShelineGE.AnAnalysisofdose-effetrelationshipintheradiotherapyofmalignantgliomas,Int.J.RadiationOncologyBiolPhys.1979:5:1725-173119PradocMDetal.Phaco|||Trialofacceleratedhyperfractionationwithorwithoutdifluromethylomithine(DFMO)versusstandardfractionatedradiotherapywithorwithoutDFMOfornewlydiagnosedpatientswithglioblastomamultiforme.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.Vol49,No.1,pp.71-77,2001.16手術(shù)+放療延長GBM患者生存期18,19術(shù)后放療與未放療患者生存率曲線未接受放療治療，中位生存期為18周，接受60Gy治療，中位生存期為42周。手術(shù)后接受放療的患者，中位生存期明顯優(yōu)于未接受放療的患者18放療對患者生存獲益提高有限，研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)分割放療相比，加速超分割放療（1.6Gy/d,70.4Gy)并不能延長患者生存期（42周vs41周，P=0.75）19第15頁,共36頁，星期六，2024年，5月20MedicalResearchCouncilBrainTumourWorkingParty.Randomizedtrialofprocarbazine,lomustine,andvincristineintheadjuvanttreatmentofhigh-gradeastrocytoma:aMedicalResearchCounciltrial.JClinOncol.2001,Vol19,No2(Jan15):509-518.單獨放療組中位生存期為9.5月，放療+PCV(PCBZ+CCNU+VCR)輔助化療組中位生存期為10月，兩組無顯著差異（P=0.5）17研究設(shè)計：一項隨機(jī)雙盲臨床研究，用于評估PCV輔助化療治療GBM的療效。674例腦膠質(zhì)瘤患者隨機(jī)分為單獨放療組及放療+PCV輔助化療組。放療總量為45-60Gy。PCV給藥方案：甲基芐肼100mg/m2/d，療程第1-10天用藥，洛莫司汀100mg/m2/d，療程第1天用藥，長春新堿1.5mg/m2/d，療程第1天用藥。每6周為一治療周期，療程不超過12周。與單獨放療相比，術(shù)后放療+

PCV輔助化療并不能提高GBM患者生存率20第16頁,共36頁，星期六，2024年，5月21RheeDJetal.Efficacyoftemozolomideasadjuvantchemotherapyafterpostsurgicalradiotherapyaloneforglioblastomas.ClinNeurolNeurosurg.2009Nov;111(9):748-51.Epub2009Aug28.TMZ組中位生存期為18.2月，而NUBC組中位生存期為14.5月，兩組差異顯著（P=0.019）TMZ組2年生存率為29.3%優(yōu)于NUBC組（14.8%）18NUBC=亞硝基脲類藥物（卡莫司汀等）與放療+NUBC相比，

放療+泰道?(替莫唑胺)輔助化療顯著

改善新診斷GBM患者生存率21一項隨機(jī)開放性臨床研究，用于確定泰道?輔助化療的療效。119例新診斷GBM患者分別接受TMZ輔助化療和NUBC輔助化療。TMZ劑量方案，200mg/m2/d，療程第1-5天用藥，每28天為一個周期。NUBC給藥方案：卡莫司汀200mg/m2/d，療程第1天用藥，每8周為一個療程，共6個療程；或PCV方案：洛莫司汀110mg/m2/d，療程第1天用藥，甲基芐肼60mg/m2/d，療程第8-21天用藥，長春新堿1.4mg/m2/d，療程第1天用藥。每6-8周為一個療程，共6-8個周期。第17頁,共36頁，星期六，2024年，5月21RheeDJetal.Efficacyoftemozolomideasadjuvantchemotherapyafterpostsurgicalradiotherapyaloneforglioblastomas.ClinNeurolNeurosurg.2009Nov;111(9):748-51.Epub2009Aug28.19泰道輔助化療組與亞硝脲類輔助化療組患者3-4度血液學(xué)毒性發(fā)生情況毒性反應(yīng)率（%）*****放療+泰道?(替莫唑胺)輔助化療不良反應(yīng)發(fā)生率低于放療+亞硝基脲類藥物21與亞硝脲類藥物相比，泰道?(替莫唑胺)

輔助化療3-4度血液學(xué)毒性的患者比例明顯更低第18頁,共36頁，星期六，2024年，5月20泰道?（替莫唑胺）治療的總體療效優(yōu)于亞硝基脲類藥物，臨床顯著的生存獲益持續(xù)達(dá)24個月泰能?（替莫唑胺）組24個月的ABI（17%)明顯高于局部治療組（5%）和亞硝基脲類藥物組（1%）泰道?(替莫唑胺)輔助化療治療

新診斷GBM患者的生存獲益更多2222SpiegelB.M.Retal.ClinicalImpactofAdjuvantChemotherapyinGlioblastomaMultiforme.AMeta-Analysis.CNSDrugs2007:21(9):775-787.各治療組與安慰組相比的絕對生存獲益一項對1996-2006年間發(fā)表的16個隨機(jī)、照研究進(jìn)行的薈萃分析，用于評估不同化療藥物，如亞硝基脲類，局部治療藥物（卡莫司汀植入膜劑等）以及泰道對新診斷GBM的療效。該研究共納入2792例新診斷GBM患者。平均年齡49-59歲，平均隨訪時間42個月。第19頁,共36頁，星期六，2024年，5月泰道?(替莫唑胺)組絕對生存獲益高于亞硝基脲類藥物組（27%）和局部治療組（35%），泰

道?(替莫唑胺)+局部治療組絕對生存獲益高達(dá)50%。22SpiegelB.M.Retal.ClinicalImpactofAdjuvantChemotherapyinGlioblastomaMultiforme.AMeta-Analysis.CNSDrugs2007:21(9):775-787.21絕對生存獲益率（%）泰道?(替莫唑胺)治療新診斷GBM

絕對生存獲益高于局部治療和亞硝基脲類藥物22第20頁,共36頁，星期六，2024年，5月放療+泰道?輔助化療與泰道?同步放化療+輔助化療治療新診斷GBM患者生存率曲線22與放療+泰道?(替莫唑胺)輔助化療

相比，泰道?(替莫唑胺)同步放化療+

輔助化療顯著提高新診斷GBM患者生存率2323SherDJelet.Theaddedvalueofconcurrently-adminsteredtemozomideversusadjuvanttrmozolomidealoneinnewly-diagnosedglioblastomaJNeurooncol.2008May:88(1):43-50一項開放性臨床研究，用于比較泰道?同步放化療+輔助化療與放療+泰道?輔助化療治療新診斷GBM的療效。共納入43名患者，放療劑量為60Gy，泰道?同步放化療階段劑量為：75mg/m2/d，輔助化療階段劑量為150-200mg/m2/d，連續(xù)用藥5天，每28天為一個療程，多數(shù)患者持續(xù)治療至疾病進(jìn)展。與放療+泰道?(替莫唑胺)輔助化療相比，泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療顯著延長患者中位生存期（25.5月vs15.6月）和2年生存率（51%vs36%，P<0.05）。第21頁,共36頁，星期六，2024年，5月第22頁,共36頁，星期六，2024年，5月泰道?(替莫唑胺)治療新診斷GBM

EORTC26981Ⅲ期臨床研究EORTC=歐洲癌癥研究和治療組織23第23頁,共36頁，星期六，2024年，5月

研究設(shè)計（N=573）24StuppRetal.RadiotherapyplusConcomitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma.NEnglJMed2005;352:987-96-年齡18~70歲-組織學(xué)證實新診斷GBM-多中心、對照-WHO體能狀態(tài)<

2-無立體定向或近距離放療總生存率無進(jìn)展生存率安全性生活質(zhì)量替莫唑胺同步放化療輔助化療隨機(jī)單獨放療替莫唑胺:75mg/m2/天，口服，共6周；隨后150~200mg/m2/天，第1~5天，每28天重復(fù)06101418222630周放療:每天30x200cGY，總劑量60GYEORTC=歐洲癌癥研究和治療組織24EORTC26981研究24第24頁,共36頁，星期六，2024年，5月24StuppRetal.RadiotherapyplusConcomitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma.NEnglJMed2005;352:987-96EORTC=歐洲癌癥研究和治療組織25EORTC26981研究24

入選標(biāo)準(zhǔn)：新診斷、經(jīng)組織學(xué)證實為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤年齡：18-70歲WHO機(jī)體狀態(tài)評分≤2活檢或手術(shù)切除腫瘤后6周內(nèi)進(jìn)入試驗骨髓、肝腎功能良好無其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病亞組分組依據(jù)：年齡 腫瘤切除與活檢機(jī)體狀態(tài)評分（0-1分和2分） 醫(yī)療機(jī)構(gòu)第25頁,共36頁，星期六，2024年，5月24StuppRetal.RadiotherapyplusConcomitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma.NEnglJMed2005;352:987-99627與單獨放療相比，

泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療

治療新診斷GBM顯著提高患者總生存率24單獨放療與TMZ同步放化療患者生存率曲線泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷GBM中位生存期14.6月，優(yōu)于單獨放療組（12.1月），P<0.001。與單獨放療相比，泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷GBM,死亡風(fēng)險降低37%。第26頁,共36頁，星期六，2024年，5月2825StuppRetal.EffectsofradiotherapywithconcimitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseⅢstudy:5-yearanalysis.LancetOncol2009;10:459-66.總生存率(%)

與單獨放療相比，

泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療

新診斷GBM持續(xù)提高患者生存率，5年生存率達(dá)9.8%25第27頁,共36頁，星期六，2024年，5月24StuppRetal.RadiotherapyplusConcomitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma.NEnglJMed2005;352:987-9626與單獨放療相比，

泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療

治療新診斷GBM顯著提高患者無進(jìn)展生存期24泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療組中位無進(jìn)展生存期長達(dá)6.9月，優(yōu)于單獨放療組（5月），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。第28頁,共36頁，星期六，2024年，5月MGMT啟動子甲基化患者總生存率MGMT啟動子未甲基化患者總生存率29顯著提高M(jìn)GMT啟動子甲基化患者的生存率顯著提高M(jìn)GMT啟動子未甲基化患者的生存率泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療

治療新診斷GBM，對不同MGMT

啟動子甲基化狀態(tài)的患者均有顯著療效25

25StuppRetal.EffectsofradiotherapywithconcimitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseⅢstudy:5-yearanalysis.LancetOncol2009;10:459-66.第29頁,共36頁，星期六，2024年，5月30患者年齡2年3年4年5年<5050-6060-70總生存率（%）時間泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷GBM不同年齡組患者總生存率2525StuppRetal.EffectsofradiotherapywithconcimitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseⅢstudy:5-yearanalysis.LancetOncol2009;10:459-66.泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷GBM，60歲以上患者中位生存期達(dá)到10.9月，5年生存率達(dá)6.6%第30頁,共36頁，星期六，2024年，5月31泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷GBM對>50歲，預(yù)后不良患者仍有顯著治療意義24,2524StuppRetal.RadiotherapyplusConcomitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma.NEnglJMed2005;352:987-9625StuppRetal.EffectsofradiotherapywithconcimitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseⅢstudy:5-yearanalysis.LancetOncol2009;10:459-66.C組患者為大于50歲，MMSE評分小于等于26分的患者，對于此類患者來說，預(yù)后通常不好Kaplan-Meier曲線表明：與單獨放療相比，泰道?（替莫唑胺）同步放化療+輔助化療對于預(yù)后不良的患者仍有顯著療效。第31頁,共36頁，星期六，2024年，5月24StuppRetal.RadiotherapyplusConcomitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma.NEnglJMed2005;352:987-996243224研究中TMZ治療的3-4級血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率僅7%21，TMZ的骨髓抑制可預(yù)見（一般在開始幾個周期的第21-28天），通常早1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)，未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)為重度疲勞（TMZ同步放化療+TMZ輔助化療組與單獨放療組的發(fā)生率分別為33%和26%）24*入組至疾病進(jìn)展后7天泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助

化療治療新診斷GBM額外毒性反應(yīng)發(fā)生率低24第32頁,共36頁，星期六，2024年，5月3326StuppRetal.Health-relatedqualityoflifeinpatientswithglioblastoma:arandomisedcontrolledtrial..LancetOncol.2005Dec:6(12):937-44.泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療保證患者生活質(zhì)量26。一項臨床調(diào)查研究，對于參加EORTC