中西醫(yī)結(jié)合免疫學(xué) 第六章 細胞因子

第六章細胞因子Cytokine,CK一概念細胞因子〔CK〕是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細胞所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，為生物信息分子，具有調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進造血，以及刺激細胞活化、增值和分化等功能。產(chǎn)生細胞：1)免疫細胞:T,B,Mo/Mφ,NK2)非免疫細胞：成纖維細胞,內(nèi)皮細胞,表皮細胞3)腫瘤細胞分類：產(chǎn)生細胞的不同：淋巴因子，單核因子功能的不同：趨化因子，集落刺激因子

為數(shù)眾多的細胞因子在體內(nèi)，或相互促進，或相互制約，形成十分復(fù)雜的細胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。第一節(jié)細胞因子的共同特點(1)多為小分子多肽〔8-30kD〕(2)在較低濃度下即有生物學(xué)活性〔高效性〕(3)通過結(jié)合細胞外表高親和力受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)(4)以自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌形式發(fā)揮作用

自分泌：T細胞—IL-2刺激自身生長旁分泌：DC—IL-12刺激鄰近的T細胞分化內(nèi)分泌：Mo/Mφ--TNF在高濃度時通過血流到達遠處，作用于遠處的靶細胞自分泌autocrine內(nèi)分泌endocrinecirculation旁分泌paracrineactingoncellssecretingCKsactingonneighborcellsdistantcells〔5〕具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性多效性：一種細胞因子可作用于不同的靶細胞，產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，這種性質(zhì)稱為細胞因子的多效性。重疊性：幾種不同的細胞因子可作用于同一種靶細胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)，這種性質(zhì)稱為細胞因子的重疊性。拮抗性：一種細胞因子可抑制其他細胞因子的功能，表現(xiàn)出這種細胞因子的拮抗性。協(xié)同性：一種細胞因子可增強另一種細胞因子的功能，表現(xiàn)出協(xié)同作用。

mastcellthymuscellBIL-4Pleiotropy(多效性)-Acytokinemayhavedifferentbiologicaleffectsondifferentcelltypes.activationproliferationdifferentiationproliferationproliferationPleiotropyTh細胞B細胞細胞因子的重疊性IL-2IL-4IL-5Synergy協(xié)同性Antagonism拮抗性其他特點〔1〕一種細胞可產(chǎn)生多種細胞因子(同源性)，一種細胞因子也可由多種細胞產(chǎn)生(多源性)；〔2〕存在形式：單體、雙體和三聚體；〔3〕細胞因子分泌是短暫的自限過程，分泌后在局部迅速而短暫地〔數(shù)小時〕發(fā)揮作用；〔4〕以非特異性方式發(fā)揮作用,不受MHC限制；〔5〕以網(wǎng)絡(luò)形式發(fā)揮作用。

IL-2IFN-TNF-細胞因子的同源性與多源性IFN-

T細胞T細胞NK細胞第三節(jié)細胞因子命名與分類1、白細胞介素〔IL〕IL1-352、干擾素〔IFN〕α、β、γ3、腫瘤壞死因子〔TNF〕4、集落刺激因子〔CSF〕GM-CSF、G-CSF、M-CSF、SCFEPO、TPO等5、趨化性細胞因子〔chemokine〕IL-8MCP-1等6、生長因子〔GF〕TGF-、EGF等1.白細胞介素(interleukin,IL)：30多種〔IL-1至IL-35〕。最初是指白細胞產(chǎn)生，又在白細胞之間發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的細胞因子，因此而命名。后來研究發(fā)現(xiàn)：其他細胞也可產(chǎn)生白細胞介素，如基質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞，而且白細胞介素也作用于其他的靶細胞，如內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、神經(jīng)細胞等。IL-2活化Th1細胞NK細胞活化T細胞NK細胞B細胞巨噬細胞促進細胞增殖，分化，與Ig合成促進增殖、產(chǎn)生淋巴因子活化（LAK）抑制細胞毒性，促進IL-1的分泌IL-2的免疫生物學(xué)效應(yīng)2.干擾素家族(interferon,IFN)：是最早發(fā)現(xiàn)的細胞因子，由病毒感染的體細胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，因為它具有干擾病毒的繼續(xù)感染和復(fù)制的作用，因此命名為干擾素。根據(jù)來源和理化性質(zhì)的不同：分為I型：IFN-ɑ、IFN-βII型：IFN-r

TheroleofIFN-aagainstvirusVirus

replicationRestrainreplication

SignaltransferIFN-aIFN-induceproteinsstimulatingnuclearnuclear3.腫瘤壞死因子超家族腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)：最初發(fā)現(xiàn)一種能使腫瘤發(fā)生出血、壞死的細胞因子。超家族(TNFSF)：19個成員。分為：TNF-ɑ、淋巴毒素(lymphotoxin,LT)作用：調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫、殺傷靶細胞、誘導(dǎo)細胞凋亡等過程中發(fā)揮重要作用。4.集落刺激因子(colony-stimulatingfactor,CSF)：是指能夠刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育分化階段的造血祖細胞增殖、分化的細胞因子。目前發(fā)現(xiàn)的是：GM-CSF、M-CSF、G-CSF；此外SCF、EPO、TPO也屬于集落刺激因子；IL-3也具有集落刺激因子的作用，可作用于多種早期的造血祖細胞。5.趨化因子家族趨化因子(chemokine)有幾十種。對單核細胞、淋巴細胞、粒細胞、NK細胞、DC等有趨化作用，吸引淋巴細胞、白細胞到達感染和炎癥部位。IL-8(CXC):ischemotacticforPMNsMCP(CC):ischemotacticforMo/MφNeutrophilmigrationtositeofinfection,mediatedbymacrophage-derivedcytokinesandchemokines

6.其他細胞因子其他的細胞因子有：生長因子、生長轉(zhuǎn)化因子等。*TGF:transforminggrowthfactor,轉(zhuǎn)化生長因子InhibitMφactivationInhibitBandTcellsgrowth*EGF表皮生長因子*VEGF血管內(nèi)皮生長因子*PDGF血小板衍生生長因子

第三節(jié)細胞因子的生物學(xué)活性

〔一〕調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答〔二〕調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答〔三〕刺激造血〔四〕促進凋亡，直接殺傷靶細胞〔五〕促進創(chuàng)傷修復(fù)〔一〕調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答1.DC2.單核-巨噬細胞3.中性粒細胞4.NK細胞5.NKT細胞6.rδT細胞1.B細胞〔二〕調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、B細胞活化因子(BAFF)：可促進B細胞的活化、增值和分化，成為抗體產(chǎn)生細胞，漿細胞。細胞因子可調(diào)控Ig產(chǎn)生的類型：如IL-4：誘導(dǎo)IgG和IgE的產(chǎn)生；TGF-β和IL-5：可誘導(dǎo)IgA的產(chǎn)生。2.T細胞IL-2、IL-7、IL-18：活化T細胞，并促進其增殖IL-12、IFN-r：誘導(dǎo)Th0向Th1亞群分化，IL-4：促進Th0向Th2亞群分化IL-2、IL-6、IFN-r：明顯促進細胞毒性T細胞(CTL)的分化并增強其殺傷功能。*(三)刺激造血〔四〕促進凋亡，直接殺傷靶細胞腫瘤壞死因子超家族〔TNFSF〕：有幾種細胞因子可直接殺傷靶細胞或誘導(dǎo)細胞凋亡。TNF-ɑ和淋巴毒素〔LT-ɑ〕：直接殺傷腫瘤細胞或病毒感染細胞。FasL：通過膜型或可溶性形式結(jié)合靶細胞上的Fas，誘導(dǎo)靶細胞凋亡。誘導(dǎo)凋亡TNF-α和FasL可誘導(dǎo)靶細胞凋亡〔五〕促進創(chuàng)傷修復(fù)轉(zhuǎn)化生長因子β〔TGF-β〕：刺激成纖維細胞和成骨細胞，促進損傷組織的修復(fù)；血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)：促進血管和淋巴管的生成；成纖維細胞生長因子(FGF)：促進多種細胞的增殖；表皮生長因子(EGF)：促進上皮細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞的增殖。促進組織修復(fù)EGF的修復(fù)作用第四節(jié)細胞因子受體細胞因子受體(CKR)：為跨膜分子，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)、胞質(zhì)區(qū)組成，細胞因子與其相應(yīng)特異性的受體結(jié)合，啟動細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)?！惨弧臣毎蜃邮荏w的分類：

根據(jù)結(jié)構(gòu)特征分五類1.免疫球蛋白超家族受體2.Ⅰ類細胞因子受體家族3.Ⅱ類細胞因子受體家族4.腫瘤壞死因子受體超家族5.趨化因子家族受體1.免疫球蛋白超家族受體結(jié)構(gòu)與免疫球蛋白相似，象Ig錨定在細胞膜上，有相似的V區(qū)、C區(qū)，具有數(shù)個IgSF結(jié)構(gòu)域。

此類受體：IL-1R、IL-18R、M-CSFR、SCFR。2.Ⅰ類〔Ⅰ型〕細胞因子受體家族大多數(shù)白細胞介素R和集落刺激因子R

包括：IL-2～7R、IL-9、11、12、IL-13、IL-15R、GM-CSFR、G-CSFR和EPOR等；

共同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位(commomrchain,rc)：共同r鏈，rc基因位于X-染色體上，rc基因缺陷的個體發(fā)生X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病，多種IL(2、4、7、9、15、21)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，出現(xiàn)嚴重的細胞免疫和體液免疫缺陷。3.Ⅱ類細胞因子受體家族包括：IFN-ɑR、IFN-βR、IFN-rR、IL-10R4.腫瘤壞死因子受體超家族包括：TNFR、CD40分子和Fas分子5.趨化因子家族受體分類：根據(jù)結(jié)合趨化因子的不同，分為相應(yīng)的亞家族；CCR5和CXCR4：是HIV在巨噬細胞、T細胞上的輔助受體，CCR5的小分子拮抗肽：可抑制HIV感染巨噬細胞多亞單位受體和細胞因子受體共用亞單位細胞因子受體屬多亞單位受體，許多細胞因子受體有共用亞單位。〔二〕可溶性細胞因子受體〔sCKR〕1sCKR產(chǎn)生機制〔1〕膜受體脫落〔2〕分泌型mRNA的不同剪接2sCKR生物學(xué)功能〔1〕作為CK運載蛋白〔2〕調(diào)節(jié)CK的生物學(xué)功能

IL-10IL-2