尿毒癥患者胃腸道病變診治進展

尿毒癥患者胃腸道病變診治進展

---------了解“腸腎綜合征”

?1.腸屏障功能

?2.腸腎綜合征的由來

?3.所謂的“腸腎”軸

?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機制

?5.尿毒癥患者腸道菌群的變化

?6.尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因

?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀

腸屏障的組成

機械屏障(mechanicalbarrier)化學屏障(chemicalbarrier)微生物屏障(microbiologicalbarrier)免疫屏障(immunologicalbarrier)腸屏障

腸道的機械屏障、化學屏障、微生物屏障屬于機體固有免疫功能。

免疫屏障屬于機體的適應性免疫范疇。

腸屏障功能損傷的原因

?腸粘膜支持能力下降；

?腸粘膜組織結構和通透性損傷。

腸粘膜支持能力下降：生物屏障破壞

廣譜抗生素的廣泛運用

專性厭氧菌占主導地位腸道菌群失調(diào)

正常菌群構成的腸道生物屏障的破壞

腸粘膜支持能力下降：機械、化學屏障破壞

長期禁食、長期腸外營養(yǎng)

腸道休眠、腸絨毛萎縮、腸粘膜變薄、粘膜更新修復能力降低

消化液、消化酶分泌減少，腸液化學殺菌能力下降。

腸道病菌繁殖

腸粘膜支持能力下降：免疫屏障破壞

應激狀態(tài)：嚴重創(chuàng)傷、感染、燒傷和休克

炎性腸病、放療、化療及損傷黏膜藥物

腸道腫瘤、腸梗阻

腸粘膜組織缺血、缺氧

腸粘膜結構再灌注損傷

腸通透性增加

腸粘膜屏障損害的機制

缺血-缺氧

缺血-再灌

注損傷

炎性介質(zhì)

內(nèi)毒素

其他

腸黏膜屏障損傷

?1.腸屏障功能

?2.腸腎綜合征的由來

?3.所謂的“腸腎”軸

?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機制

?5.尿毒癥患者腸道菌群的變化

?6.尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因

?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀

?尿毒癥患者血液透析時腸道一過性缺血導致腸道通透性增高、腸道菌群移位，從而誘發(fā)體內(nèi)多種病理改變，在2011年國際透析大會上，Ritz首次提出“腸腎綜合征”的概念，但未給出其明確定義。

?通過綜述腸腎間相互影響及經(jīng)腸道途徑治療腎臟疾病，闡述了“腸腎綜合征”的合理性，并確立“腸腎綜合征”的概念———腸道和腎臟中一個器官發(fā)生改變時對另一個器官產(chǎn)生不利影響，并能互為因果引起和(或)相互加重。

?希望通過引入“腸腎綜合征”，重新審視腸道和腎臟疾病的關聯(lián)性，以腸道為靶點，提高慢性腎臟病的診療效果。

RitzE；BloodPurif，2011．

?1.腸屏障功能

?2.腸腎綜合征的由來

?3.所謂的“腸腎”軸

?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機制

?5.尿毒癥患者腸道菌群的變化

?6.尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因

?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀

?腸腎軸的英文表述包括：enterorenalaxis、gut-kidneyaxis、intestinal-renalaxis、gut-renalaxis；

?（1）腸道病變影響腎臟：

?

鈉、鉀經(jīng)腸道吸收后使血液濃度改變，刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導致腎臟對鈉、鉀的排泄量也隨之變以維持血鈉鉀濃度相對正常。長期腸道鈉、鉀吸收紊亂使得腎臟對鈉鉀濃度感應遲鈍和腎小球濾過率下降，而造成腎功能損害。

?

腸道磷感受器！

?（2）長期腸道病變可導致腎損傷

：

?1）腸道疾病誘發(fā)的繼發(fā)性IgA腎病；

?2）

研究發(fā)現(xiàn)20%的炎癥性腸病(IBD)患者有輕度腎小管損傷；

MichellAR，DebnamES，UnwinRJ．AnnuRevPhysiol，2SabbaghY，JAmSocNephrol，2009.?胃腸道疾病是ESRD時腎外最常見和最早出現(xiàn)的慢性疾病，發(fā)生率達70%。

?出血；

?缺血；

?黏膜炎癥、萎縮、化生；

?潰瘍；

?腸道蠕動減慢、通透性增高；

?腸道菌群紊亂和移位；

?CKD時由于腎臟對腸道激素的滅活減少引起代謝紊亂，例如胃腸道多肽類激素水平升高和代謝障礙引起腸道炎癥；

?上述器質(zhì)性病變加上胃腸激素改變和腸道內(nèi)胍類等毒性物質(zhì)潴留，

導致患者出現(xiàn)胃納下降、惡心嘔吐、腹痛、便秘、腹瀉等消化道癥狀。

EvenepoelP，MeijersBK，BammensBR，etal。KidneyIntSuppl，2009?1.腸屏障功能

?2.腸腎綜合征的由來

?3.所謂的“腸腎”軸

?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機制

?5.尿毒癥患者腸道菌群的變化

?6.尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因

?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀

1.高濃度毒素作用：

機械屏障、化學屏障受損；Vaziri等人通過對尿毒癥小鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)腸道緊密連接的關鍵蛋白消失;2.局部血供障礙：尿毒癥患者常合并有動脈硬化及貧血，均會影響胃黏膜局部的血液供應，導致其屏障功能下降;

3.胃腸動力異常：Furgala等通過檢測尿毒癥患者胃肌電活動，證明該類人群胃動力障礙。因此不能及時清除胃腸道內(nèi)殘渣、病原微生物、毒素等從而影響胃腸道功能。

4.胃泌素的異常：腎衰竭導致對胃泌素的降解減少，同時血氨增加中和胃酸促進胃泌

素的分泌；另外由于鈣磷代謝紊亂繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，協(xié)同引起胃泌素水平升高。而高胃泌素刺

激胃黏膜壁細胞，增加胃酸的分泌，從而引起胃黏膜的糜爛、出血；

VaziriNd,AmJNephrology,2012.PateinakisP，et，al.BMCNephrology,2013.FurgalaA,et,al.MedCracov,2012.BacciMR,et,al.IntArchMed,2013.Walters,et,al.BMCNephrology，2014

?1.腸屏障功能

?2.腸腎綜合征的由來

?3.所謂的“腸腎”軸

?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機制

?5.

尿毒癥患者腸道菌群的變化

?6.尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因

?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀

由腸道內(nèi)益生菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌等）主導形成的腸粘膜生物屏障，是腸道粘膜屏障的重要組成部分，是人體內(nèi)重要的微生態(tài)平衡系統(tǒng)，在人體的健康及疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

腸道菌群眾多，雙歧桿菌是腸道主要優(yōu)勢菌群之一，它和嗜酸乳桿菌都具有重要生理功能，對宿主健康發(fā)揮重要作用。

大腸桿菌和糞腸球菌也是腸道內(nèi)數(shù)量較多的菌群，具有生理作用和致病作用兩方面，是重要的條件致病菌。

1）腸道pH值：尿毒癥時血液中尿素濃度明顯升高，彌散到腸腔后經(jīng)過細菌水解產(chǎn)生氨，腸道中氨濃度增加使糞便pH值升高，最終使腸道需氧菌大量繁殖；

2）益生菌數(shù)量減少：尿毒癥時，腸上皮細胞結構受到破壞，小腸絨毛縮短，益生菌與腸上皮細胞的粘附能力減弱，隨糞便排出增加，導致腸道內(nèi)益生菌數(shù)量減少；

3）菌群失調(diào)：

（1）尿毒癥腸腔內(nèi)含氮物質(zhì)增多也可以引起菌群失調(diào)。

（2）尿毒癥時腸腔內(nèi)尿素氮、肌酐濃度明顯升高，并且大多數(shù)患者存在程度不同的腸蠕動減慢、

消化吸收功能降低，導致蛋白質(zhì)、氨基酸在腸腔內(nèi)潴留，細菌酶促作用有了充足的底物，刺激大腸桿菌大量增殖；

（3）抗菌藥物的使用，導致腸道內(nèi)敏感菌被抑制，未被抑制的細菌大量繁殖；

（4）尿毒癥患者面臨多種挑戰(zhàn)，如長期透析治療、不同的生活方式的適應、飲食的限制、經(jīng)濟的壓力及可能的壽命縮短、認知功能下降等帶來的精神壓力，均可以導致腸道菌群的失調(diào)。

4）菌群異位：腸壁瘀血、水腫，使腸壁局部抵抗力下降，腸道菌群異位。

Aguileras,NeurogastroenterolMotil,2013.BaileyMT,et,al.BrainBehavImmun,2011.MasudaTA,et,al.Hepatogastroenterology,2張盼,等.中華腎臟病雜志,2013.魏萌等.西安交通大學學報(醫(yī)學版),2013.?1.腸屏障功能

?2.腸腎綜合征的由來

?3.所謂的“腸腎”軸

?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機制

?5.尿毒癥患者腸道菌群的變化

?6.尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因

?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀

1）腸道粘膜屏障損傷：

1．腸上皮細胞凋亡加重腸黏膜屏障損傷：腸黏膜屏障穩(wěn)定的維持依賴于上皮細胞增生與凋亡之間的平衡。凋亡受抑導致腸上皮增生、肥厚，甚至發(fā)生惡變；而凋亡過度則不利于腸上皮的再生與修復，引起功能障礙。腹膜透析相關腹膜炎的發(fā)生同樣可使腸黏膜屏障的通透性增高。反之，腸屏障功能的損傷也增加了腹膜炎的發(fā)生幾率。

2．腸微循環(huán)障礙與缺血缺氧：感染、休克等應激反應或者灌注不足等引起的血液流變學改變可導致腸黏膜嚴重缺血。腹膜透析患者腹腔長期存在“高壓力”，腸道毛細血管處于缺血狀態(tài)，屏障功能明顯減低。腸黏膜缺血、缺氧可直接引起腸上皮細胞腫脹、萎縮、壞死，損傷黏膜屏障功能.

2）PEW：

1.腹膜透析液中葡萄糖的大量吸收抑制了患者食欲，蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的攝入減少，加重了患者的營養(yǎng)不良。

2.當機體處于營養(yǎng)不良和低蛋白血癥時，組織間隙液體增多，腸道發(fā)生水腫，腸黏膜屏障遭受破壞，引起腸道內(nèi)細菌和毒素轉(zhuǎn)移，使機體處于炎癥狀態(tài)。

3.腹膜透析者腹膜轉(zhuǎn)運特性決定其透析充分性，腹膜通透性較高，隨透析液排出的蛋白質(zhì)和氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)增加，導致患者食欲下降，營養(yǎng)狀況差。

4.蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良可破壞腸黏膜中杯狀細胞功能，使黏膜和黏蛋白生成減少，從而降低腸黏膜非特異性屏障功能，直接抑制機體T淋巴細胞免疫，使機體抗感染防御功能處于抑制狀態(tài)

?1.腸屏障功能

?2.腸腎綜合征的由來

?3.所謂的“腸腎”軸

?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機制

?5.尿毒癥患者腸道菌群的變化

?6.尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因

?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀

1）促進食欲的藥物：促食欲藥物能刺激食欲的藥物包括:醋酸甲地孕酮、卓那比醇、賽庚啶、褪黑激素、沙利度胺及胃饑餓素等。

醋酸甲地孕酮可促進老年男性患者食欲和體重，這一療效歸功于其對IL-6、TNF-α

等細胞因

子的影響。但該藥可能導致性功能減退、陽痿及血栓風險增加。HD患者醋酸甲地孕酮治療能促進食欲并使Alb和體重小幅度上升，但該類藥物能否作為CKD或透析患者營養(yǎng)治療的輔助手段仍需要大型前瞻性研究。

胃饑餓素是一種主要由胃產(chǎn)生，能促進食欲的多肽。皮下注射胃饑餓素可改善食欲。胃饑餓素還有抑制交感神經(jīng)活性及炎癥反應，改善左心室功能及運動能力等作用。對于厭食癥的ESRD患者，胃饑餓素是一種很好的藥物。

2）腸道益生菌的應用：研究發(fā)現(xiàn)芽胞八疊球菌屬細菌可以降解腸道內(nèi)蓄積的含氮代謝廢物，降低血尿素氮。還有研究發(fā)現(xiàn)腸道共生菌如嬰兒雙歧桿菌的所有菌株、兩岐雙歧桿菌、發(fā)酵乳桿菌等的某些菌株也能產(chǎn)生尿素酶而分解尿素。國外已將這些細菌制成益生菌口服制劑，用于降低尿毒癥毒素。

(3)排出毒素：充分的透析及藥物治療以排除體內(nèi)淤積的毒素，減輕其對腸道屏障的破壞及恢復腸道內(nèi)環(huán)境。

（4）處理尿毒癥并發(fā)癥：（積極糾正貧血，增加胃腸道局部的血液供應；糾正甲狀旁腺功能亢進，減少胃泌素的分泌，從而減少其對胃黏膜的刺激損傷作用。

（5）合理使用抗菌藥物：不濫用廣譜抗菌藥物；應盡量使用致病菌敏感的抗菌藥物，減少口服抗菌藥物抗感染對腸道菌群的干擾。

（6）調(diào)節(jié)胃腸動力：增加腸道代謝廢物的清除。

（7）運動；

（8）中醫(yī)藥：腹透消食湯,每天1劑,濃煎200ml,分早晚2次服完,15天為一個療程,觀察6個療程。腹透消食湯組方:茯苓15g,陳皮6g,法夏12g,黃芪20g,太子參25g,當歸10g,白術10g,淮山15g,炒麥芽15g,神曲10g,砂仁6g,雞內(nèi)金8g,炙甘草6g。便秘者加杏仁10g、火麻仁15g,重者加大黃5g;腹瀉者加訶子6g、炒扁豆18g。

合理的蛋白質(zhì)

攝入如前文所述，PD患者適當限制蛋白質(zhì)攝入有利于保護RRF，并不增加營養(yǎng)不良的風險。多數(shù)研究認為0.6～0.8g/(kg·d)的蛋白質(zhì)攝入量是安全的，而低蛋白飲食聯(lián)合α

酮酸可保護RRF。

氨基酸PD液

Tjiong等研究認為對于無法通過飲食攝入足夠熱量和蛋白質(zhì)的PD患者，利用氨基酸/葡萄糖混合透析液進行營養(yǎng)干預，短期內(nèi)可改善蛋白質(zhì)代謝。而在長期隨機對照研究(RCT)中，氨基酸透析液并未顯示出確切療效，卻可能引起尿素氮水平升高、酸中毒、無菌性腹膜炎等。

提高PD液生物相容性

通過改變PD液的緩沖劑、滲透劑及改進滅菌技術使透析液pH值更接近中性、減少GDPs、內(nèi)毒素等以提高其生物相容性。生物相容性更好的PD液可保護腹膜功能、降低全身炎癥反應并改善營養(yǎng)指標(上臂圍、上臂肌圍、SGA等)。但也有研究認為PD液生物相容性并非PEW的獨立影響因素。其對長期預后的影響仍有待更大樣本的研究。

生長激素

生長激素可促進合成作用、改善生化指標、提高干體重。在一項大型多中心RCT中，伴低蛋白血癥的HD患者應用重組人生長激素治療，hs-CRP和同型半胱氨酸顯著下降，高密度脂蛋白膽固醇和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平明顯升高。但該研究因為納入研究對象過于緩慢而提前終止。生長激素治療PEW仍需進一步研究。

促蛋白合成類固醇激素促蛋白合成類固醇激素主要是指雄激素。使用超生理劑量的睪酮可增加體重、增強肌肉力量。HD患者使用癸酸諾龍治療可使體重、體質(zhì)量指數(shù)、皮褶厚度、上臂肌圍及血漿中總蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平升高。而由于其促男性化作用，女性患者往往無法耐受大劑量用藥(100mg/周)。癸酸諾龍可導致女性患者心肌病、肝癌發(fā)生率升高，高密度脂蛋白膽固醇下降、高凝傾向、月經(jīng)紊亂、出現(xiàn)男性化體征及多毛癥;男性患者睪丸萎縮、不育，甚至猝死。因此，此類藥物療程一般不能超過6個月。

促胃腸動力藥物的作用靶點

中樞神經(jīng)

消化道

神經(jīng)叢

κ－

鴉片受體

μ－鴉片受體

血清素5-HT4受體

莫沙必利

血清素5-HT4受體刺激

多巴胺D2受體

曲美布汀

甲氧氯普胺，多潘立酮

κ－

鴉片受體刺激作用

μ－

鴉片受體拮抗作用

多巴胺D2受體拮抗劑

伊托必利

多巴胺D2受體拮抗

膽堿脂酶抑制

膽堿脂酶

乙酰膽堿

乙酰膽堿受體

胃腸道平滑肌

藥物機制的不同

消化道層壁

縱向肌層

副交感神經(jīng)

5-羥色胺神經(jīng)

5-羥色胺

胃復安、