手性膦催化3+2環(huán)加成及后續(xù)氧化構(gòu)建軸手性軸手性 2-芳基吡咯

正文軸手性廣泛存在于生物活性分子和藥物分子中，并且軸手性化合物在不對稱催化合成中有著非常重要的應(yīng)用。盡管軸手性聯(lián)芳基化合物的合成已經(jīng)得到了廣泛的關(guān)注，但是在五元雜環(huán)和芳環(huán)之間構(gòu)建軸手性的不對稱合成方法較少。這主要是因?yàn)榕c六元環(huán)聯(lián)芳基軸手性化合物相比，五元雜環(huán)與軸之間的夾角更大，從而使其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的能壘更低，所以其合成面臨著較大的挑戰(zhàn)性。因此，新加坡國立大學(xué)的盧一新課題組設(shè)計(jì)了一種手性膦催化的[3+2]環(huán)加成及后續(xù)氧化促進(jìn)的中心手性到軸手性轉(zhuǎn)移的反應(yīng)策略，構(gòu)建了一系列的軸手性2-芳基吡咯化合物。首先，作者采用2-CF3取代的苯磺酰亞胺1a和聯(lián)烯酸酯2作為反應(yīng)底物，篩選并優(yōu)化一系列催化劑、溶劑及不同酯基取代的聯(lián)烯酸酯2，進(jìn)而得到最優(yōu)的反應(yīng)條件為：采用P3作為催化劑，甲苯為溶劑及聯(lián)烯酸叔丁酯為反應(yīng)底物，室溫下反應(yīng)4小時(shí)即可得到高收率和高立體選擇性的[3+2]環(huán)化產(chǎn)物3-吡咯啉3a。[a]Reactionconditions:

1a

(0.12mmol),

2

(0.1mmol),andthecatalyst(0.01mmol)inthesolventspecified(1.0mL)atroomtemperaturefor4h.[b]Isolatedyield.[c]DeterminedbyHPLCanalysisonachiralstationaryphase.THF=tetrahydrofuran,Ts=4-toluenesulfonyl,TBS=

tert-butyldimethylsilyl,TBDPS=

tert-butyldiphenylsilyl。接著，作者對由氧化促進(jìn)的中心手性轉(zhuǎn)化為軸手性的反應(yīng)條件進(jìn)行了探究。作者篩選了一系列的氧化劑，進(jìn)而確定了最優(yōu)的氧化劑為Pb(OAc)4。在得到了最優(yōu)的反應(yīng)條件后，作者接著對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了研究。為了揭示該反應(yīng)方法的實(shí)用性，作者首次實(shí)現(xiàn)了藥物埃沙西林酮的不對稱合成。該藥物被用來治療高血壓，但是該藥物目前的制備仍然依賴于動(dòng)力學(xué)拆分。因此，作者提供了一條更加高效且便捷的合成方法。隨后作者提出了中心手性轉(zhuǎn)化為軸手性的可能反應(yīng)機(jī)理。在手性轉(zhuǎn)移過程中，軸手性對映選擇性的降低主要是因?yàn)椴环€(wěn)定異構(gòu)體也可以被氧化生成相對應(yīng)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。該方法同樣也可以用于合成其它的2-芳基吡咯。當(dāng)作者采用2-I取代的苯磺酰亞胺10和聯(lián)烯酸叔丁酯2a作為底物時(shí)，在上述篩選出的最優(yōu)的反應(yīng)條件下可以得到一系列的碘代的2-芳基吡咯化合物?？偨Y(jié)新加坡國立大學(xué)的盧一新課題組成功設(shè)計(jì)出一種手性膦催化的[3+2]環(huán)加成及后續(xù)氧化促進(jìn)的中心手性到軸手性轉(zhuǎn)移的反應(yīng)策略，構(gòu)建了一系列的2-芳基吡咯軸手性化合物。該反應(yīng)具有優(yōu)秀的底物適用范圍和官能團(tuán)兼容性，并