糖基鄰甲氧羰基乙炔基苯硫苷-一種吸電子基團活化Au(I)或Cu(II)類化合物催化的新型高效糖苷化給體

糖苷鍵的高效構(gòu)建是糖合成化學中的核心問題，為解決這一問題，糖化學家們做出了巨大的努力發(fā)展了多種新型的糖苷化方法，并已成功應用于多種復雜糖類天然產(chǎn)物及生物活性寡糖的合成中。然而由于自然界糖類化合物結(jié)構(gòu)的復雜多樣，現(xiàn)有的糖苷化方法仍然無法滿足合成所需，亟需發(fā)展更為理想、高效的新型糖苷化方法。近年來，江西師范大學國家單糖化學合成工程技術(shù)研究中心研究員團隊圍繞糖苷鍵的高效構(gòu)建開展了一系列研究工作，于2017年和2022年先后發(fā)展了MPEP糖苷化方法(J.Am.Chem.Soc.

2017,

139,12736-12744.)和MTAEN糖苷化方法(Org.Lett.

2022,

24,653–657.)。盡管這兩種方法在給體穩(wěn)定性、底物普適性、以及用途多樣性等方面具有不錯表現(xiàn)，但仍有很大的優(yōu)化空間。近日，基于糖基鄰甲氧羰基炔基苯硫苷給體該小組報道了一種新型的MCEPT糖苷化方法。該方法以催化量的Au(I)或者Cu(II)作為促劑，具有反應效率高、底物普適性廣、可用于構(gòu)建氧苷和酰胺氮苷以及碳苷等優(yōu)點。同時作者利用糖基MCEPT給體通過“潛在-活化”、“催化劑控制的一鍋法”和“正交性一鍋法”策略高效的完成了幾種鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii)表面寡糖亞基的合成，并且通過對控制實驗結(jié)果分析揭示了其反應機理。此項研究工作始于離去基團以及相應催化劑體系的篩選，最終確立了糖基鄰甲氧羰基炔基苯硫苷作為給體，催化量的Au(I)絡(luò)合物作為催化劑。進一步研究發(fā)現(xiàn)便宜易得的Cu(OTf)2也可用作催化劑，促進反應的順利進行。接下來，作者考察了MCEPT糖苷化方法的底物，發(fā)現(xiàn)在Au(I)的催化下不同的糖基MCEPT給體可以與一些列受體發(fā)生糖苷化反應高效制備所需糖苷化產(chǎn)物。Cu(OTf)2催化劑同樣也能達到理想的產(chǎn)率。需要指出的是得益于溫和的糖苷化條件和理想的糖苷化能力，惰性的糖苷化給體（氨基糖給體、糖醛酸給體等）、受體以及對酸敏感的受體均能給出理想的糖苷化收率（Scheme1,2）。Scheme1.

EvaluationofthesubstratescopeoftheMCEPTglycosylationprotocolthroughconstructionofordinaryglycosidiclinkages.aTheyieldinbluecolorisgivenbyPh3PAuNTf2

andtheyieldinredcolorisgivenbyCu(OTf)2.

bPh3PAuOTf(0.2eq.)wasusedascatalyst.

cPh3PAuNTf2(0.2eq.)wasusedascatalyst.MCEPT糖苷化方法可以應用于酰胺N-糖苷鍵和C-糖苷鍵的構(gòu)建。當以纈氨酰胺和易于發(fā)生內(nèi)酰胺化天門冬酰胺作為受體時，糖苷化反應可以順利實現(xiàn)糖基化的氨基酸、二肽以及三肽的高效合成，為后續(xù)結(jié)構(gòu)明確的糖肽的合成奠定了基礎(chǔ)。不僅如此，通過“后期修飾”策略MCEPT糖苷化方法還可應用于藥物分子的高效糖基化。Scheme2.EvaluationofthesubstratescopeoftheMCEPTglycosylationprotocolbyconstructionofchallengingglycosidiclinkages.aPh3PAuNTf2(0.2eq.)wasusedascatalyst.

bAWMSwasused.

cTheyieldinbluecolorisgivenbyPh3PAuNTf2

andtheyieldinredcolorisgivenbyCu(OTf)2.

dMixedsolventofdichloromethaneandhexafluoroisopropanol(v/v=5:1)wasapplied.e

3.0equivalentsofacceptorwereused.接下來作者對MCEPT糖苷化方法在不同糖類化合物高效合成策略中應用的可能性進行了探索。結(jié)果表明，MCEPT糖苷化方法可以應用于“潛在-活化”、“一鍋法”等糖類化合物高效合成策略(Scheme3)。Scheme3.EvaluationaswellasapplicationoftheMCEPTglycosylationprotocolinstrategiesforhighlyefficientsynthesisofoligosaccharide.運用糖基MCEPT糖苷化方法，通過不同糖類化合物高效合成策略實現(xiàn)了鮑曼不動桿菌表面多糖砌塊的高效合成，進一步驗證了MCEPT新型糖苷化方法的實用性（Scheme4）。Scheme4.Synthesisofsurfacepolysaccharidesubunitsofvariousseratypesof

A.baumannii.最后，作者設(shè)計了幾組控制實驗和催化劑中間體捕捉實驗，