藥理-44抗惡性腫瘤藥

抗惡性腫瘤藥

Antineoplasticdrugs1腫瘤是人體器官組織的細(xì)胞在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過度增殖為主要特點的新生物

(neoplasm)這種新生物與受累器官的生理需要無關(guān)，不按正常器官的規(guī)律生長，喪失正常細(xì)胞的功能，低分化，高增長。關(guān)于腫瘤23腫瘤是常見病、多發(fā)病,可以發(fā)生于幾乎全身所有的組織器官,對機體危害極大。我國人口主要死亡原因：

惡性腫瘤：將是新世紀(jì)人類的第一殺手

發(fā)病順位依次為肺癌乳腺癌結(jié)直腸癌胃癌我國最常見的惡性腫瘤以消化道腫瘤為主治療方法：外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療（chemotherapy,化療）腫瘤流行病學(xué)45化療強調(diào)全身性治療而有別于適合局部腫瘤治療的外科手術(shù)和放射治療。1943年，Gilman等首先將氮芥應(yīng)用于惡性淋巴瘤的治療，揭開了現(xiàn)代腫瘤化療學(xué)的序幕。腫瘤的化學(xué)治療6兩大障礙：毒性反應(yīng)：現(xiàn)今臨床使用的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物對腫瘤細(xì)胞的選擇性不強，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對正常的組織細(xì)胞也有不同程度的損傷。毒性反應(yīng)是化療時藥物用量受限的關(guān)鍵因素。2.

耐藥性：化療過程中，腫瘤細(xì)胞對抗惡性腫瘤藥物產(chǎn)生不敏感的現(xiàn)象。腫瘤化療失敗的重要原因。7一、抗惡性腫瘤藥的分類化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源抗腫瘤作用的生化機制第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)8烷化劑：氮芥類、亞硝脲類等抗代謝物：葉酸、嘧啶等抗腫瘤抗生素：絲裂霉素、博來霉素等抗腫瘤植物藥：喜樹堿類、紫杉醇類等激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等雜類：鉑類配合物和酶等（一）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類9（二）藥物作用的周期或時相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents,CCNSA）：烷化劑、抗腫瘤抗生素細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）：抗代謝物、長春堿類藥物等10二、抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制（一）抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機制腫瘤細(xì)胞特點：與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機體約束的無限增殖狀態(tài)。11細(xì)胞增殖周期概念：

細(xì)胞從一次分裂結(jié)束起到下一次細(xì)胞分裂完成止。

增殖周期中的細(xì)胞分期：根據(jù)增殖周期細(xì)胞群發(fā)生的一系列生物化學(xué)和生物學(xué)的變化，將此期細(xì)胞分成為四期:

①DNA合成前期：G1期，DNA合成準(zhǔn)備時期.

②DNA合成期：S期，DNA復(fù)制的時期

③DNA合成后期：G2期，有絲分裂作準(zhǔn)備

④有絲分裂期：M期，細(xì)胞一分為二

12細(xì)胞周期與腫瘤的關(guān)系

131.增殖細(xì)胞群：不斷按指數(shù)分裂

生長比率（growthfraction，GF）

=增殖cell群/全部腫瘤cell

增長迅速的腫瘤，其GF較大，對藥物敏感

增長緩慢的腫瘤，其GF較少，對藥物不敏感根據(jù)細(xì)胞生長繁殖的特點，腫瘤細(xì)胞可分為二類細(xì)胞群：14G0期細(xì)胞：指暫不增殖的后備細(xì)胞，它是腫瘤復(fù)發(fā)的根源，對藥物不敏感。2.非增殖細(xì)胞群：

已分化的細(xì)胞死亡細(xì)胞靜止期細(xì)胞（G0）15周期特異性藥物（CCSA）

能夠特異性的殺滅增殖周期中某一期腫瘤細(xì)胞的藥物，這期細(xì)胞的量效曲線呈漸進(jìn)線型。周期非特異性藥物（CCNSA）對增殖周期各期,甚至對G0期都有作用，這類藥物多能與細(xì)胞現(xiàn)成的DNA結(jié)合，阻礙其功能，其量效曲線呈指數(shù)性。16干擾核酸生物合成的藥物影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物干擾轉(zhuǎn)錄過程和組織RNA合成的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物影響激素平衡的藥物（二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制17三、耐藥性機制1.天然耐藥（naturalresistance）：G0

2.獲得性耐藥（acquiredresistance)

多藥耐藥（multidrugresistance）：腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其他藥物產(chǎn)生交叉耐藥性（天然來源的抗腫瘤藥物）。

遺傳學(xué)基礎(chǔ)：腫瘤細(xì)胞有固定的突變率，每次突變都可導(dǎo)致耐藥性瘤珠的出現(xiàn)

耐藥生化機制：①腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性物質(zhì)減少②受體或靶酶改變③利用替代代謝途徑④腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)增加18第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物19一、影響核酸生物合成的藥物抗代謝藥，主要作用于S期細(xì)胞，屬細(xì)胞周期特異性藥物。1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）—二氫葉酸還原酶抑制劑

作用原理：與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使5，10-甲撐四氫葉酸不足，dTMP合成受阻

不良反應(yīng):1.骨髓抑制

2.口腔及腸道粘膜損害202.5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）—胸苷酸合成酶抑制劑

作用特點：

1.抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化為dTMP，抑制DNA的合成

2.轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成

3.多種腫瘤，消化道癌癥和乳腺癌療效好

不良反應(yīng)

1.胃腸道反應(yīng)

2.骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調(diào)等21巰嘌呤

—嘌呤核苷酸互變抑制藥羥基脲

—核苷酸還原酶抑制藥阿糖胞苷

—DNA多聚酶抑制藥22二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物（一）烷化劑（alkylatingagents）具有活潑的烷化基團(tuán)與DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復(fù)制時，使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害。23環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）作用特點：1.在體內(nèi)生成醛磷酰胺，分解出有強效的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤不良反應(yīng)：1.骨髓抑制

2.胃腸道反應(yīng)24氮芥噻替派白消安25（二）破壞DNA的鉑類配合物順鉑與卡鉑作用原理：與DNA上的堿基鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉聯(lián)結(jié)不良反應(yīng)：有腎毒性，嘔吐、惡心的發(fā)生率較高，還能致聽力減退及神經(jīng)癥狀26博來霉素（bleomycin,BLM）作用特點在A-T配對處與DNA結(jié)合，引起DNA斷裂作用于G2及M期肺及鱗癌分布較多鱗狀上皮癌（頭頸、口腔、食管等）不良反應(yīng)1.肺纖維化，與劑量有關(guān)2.過敏性休克樣反應(yīng)（三）破壞DNA的抗生素類27喜樹堿類干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I作用與S期，延緩G2向M期的轉(zhuǎn)變（四）DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑28喜樹29放線菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素)嵌入DNA鏈中相鄰的G-C堿基對之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成柔紅霉素（daunorubicin，DNR）阿霉素（doxorubicin，adriamycin，ADM）普卡霉素（plicamycin；光輝霉素，mithramycin）三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物301.長春堿類:

長春堿（vinblastin,VLB）及長春新堿（vincristin,VCR）與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，影響微管裝配和紡錘絲形成作用于M期急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物31紫杉醇類三尖杉生物堿類L-門冬酰胺酶32被剝皮的紅豆杉在流淚

33腎上腺皮質(zhì)激素抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解急性淋巴細(xì)胞白血病及惡性淋巴瘤效好常用有潑尼松、潑尼松龍、氟美松等

雌激素抑制下丘腦及垂體，減低促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌，從而減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪丸酮；減少腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素前列腺瘤治療五、激素類34第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用和毒性反應(yīng)35（一）從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮招募（recruitment）作用：設(shè)計細(xì)胞周期特異性和細(xì)胞周期非特異性藥物的序貫應(yīng)用方法，驅(qū)動更多G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，以增加腫瘤細(xì)胞殺滅數(shù)量。2.同步化（synchronization）作用：先用細(xì)胞周期特異性藥物，將腫瘤細(xì)胞阻滯于某時相，待藥物作用消失后，腫瘤細(xì)胞即同步進(jìn)入下一時期，再用作用于后一時相的藥物。一、聯(lián)合應(yīng)用抗惡性腫瘤藥的原則36（二）從藥物作用機制考慮：聯(lián)合應(yīng)用作用于不同生化環(huán)節(jié)的藥物。（三）從藥物毒性考慮減少毒性