小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷、鑒別與治療

小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷、鑒別與治療小B細(xì)胞淋巴瘤包括：CLL/SLL

慢淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤MCL套細(xì)胞淋巴瘤MZL邊緣帶淋巴瘤HCL毛細(xì)胞白血病LPL淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤MALT粘膜相關(guān)淋巴瘤FL濾泡性淋巴瘤難點(diǎn)診斷困難易誤診鑒別困難治療及治療的時(shí)機(jī)不易治愈病例1病史男性，62歲因“左側(cè)胸肋部疼痛一周入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院.查體：頸部，腹股溝區(qū)可觸及淋巴結(jié)腫大，無觸痛，脾肋下3cm,質(zhì)中，無明顯壓痛，余無殊.血常規(guī)：WBC14.9×109/L,N21%,L50%,異淋20%，HB125g/L,Plat131×109/L；

Coombtest：陰性；免疫球蛋白IgG,IgA,IgM均正常.臨床檢查胸部CT平掃：前上縱膈，降主動(dòng)脈旁以及腹腔內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，團(tuán)塊影，脾大，局部小片梗塞，右肺上葉尖后段，右肺下葉斑片影。腹部B超；脾臟15.4×5.3cm骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：粒紅巨核增生可，單核細(xì)胞增多，幼單可見，漿細(xì)胞可見。血涂片中有核細(xì)胞以小淋巴細(xì)胞為主，幼淋可見（2%）成熟淋巴細(xì)胞占50%。結(jié)論：疑似慢性淋巴細(xì)胞白血病，請結(jié)合臨床。骨髓活檢LCA,CD20+,CD3,CD34,MPO,TdT均陰性。結(jié)論：符合小B細(xì)胞NHL累及骨髓。染色體核型分析：46，XY[20]外周血免疫分型：CD1987.76%,cyCD79a80.62%,CD1030.21%,CD565.77%,CD340.13%,CD2288.4%,sIgM0.09%，CD75.36%,CD11C2.47%,CD100.11%,CD2092.33%,CD21.37%,CD231.44%.診斷診斷：慢性淋巴細(xì)胞白血病治療：2010-6-11給予FCD（氟達(dá)拉濱50mgd1-3+CTX0.4d1-3+DXM10mgd1-3）方案化療。化療后患者出現(xiàn)發(fā)熱，查胸部CT提示;雙側(cè)少量胸腔積液，后腹脹，排氣排便減少，腹痛，先后給予泰能，美平，他格適，萬古霉素以及兩性霉素抗感染。患者反復(fù)發(fā)熱，腹部癥狀改善不明顯，后行胃腸減壓，加強(qiáng)抗感染治療，癥狀略改善再次復(fù)查胸部CT：雙側(cè)胸腔積液增多，右側(cè)達(dá)10cm,腹部B超提示后腹膜廣泛淋巴結(jié)增大融合，脾臟增大明顯，行胸腔穿刺置管放液。診斷？CLL/SLL

慢淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤MCL套細(xì)胞淋巴瘤MZL邊緣帶淋巴瘤HCL毛細(xì)胞白血病LPL淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤MALT粘膜相關(guān)淋巴瘤FL濾泡性淋巴瘤慢淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤CLL/SLL依據(jù)：細(xì)胞形態(tài)：淋巴結(jié)和骨髓中形態(tài)均一的小、圓淋巴細(xì)胞，可見幼淋細(xì)胞形成的假濾泡。免疫分型CD19、CD23、CD5+CD10-、CyclinD1-臨床表現(xiàn)：年齡相關(guān):老年病人；惰性經(jīng)過；常僅表現(xiàn)為單純淋巴結(jié)腫大或白細(xì)胞增高。外周血淋巴細(xì)胞絕對數(shù)大于5000/μl,-CLL；20%患者伴有球蛋白增高，需與淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤鑒別（后者常為IgM增高，表現(xiàn)為成熟漿細(xì)胞免疫表型）。CLL診斷標(biāo)準(zhǔn)（IWCLL)B淋巴細(xì)胞>5000/μl,>3個(gè)月形態(tài)學(xué)：小的成熟淋巴細(xì)胞免疫表型：共表達(dá)CD19,CD5,CD23不或弱表達(dá)FMC-7,CD22，CD79b克隆性表面免疫球蛋白（smIg)弱表達(dá)或不表達(dá)CLL的預(yù)后因素1.預(yù)后不良IgVH不突變；ZAP70陽性流式細(xì)胞儀檢測CD38>30%

17p-(P53腫瘤抑制基因所在）

11q-(ATM基因）2.預(yù)后相對較好染色體：13q-(唯一的異常）；IgVH突變

治療特點(diǎn)：慢性經(jīng)過，易緩解，易復(fù)發(fā)。根據(jù)生物學(xué)類型，生存期從32月至310月不等，治療個(gè)體化。治療指征評估：符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)顯著的疾病相關(guān)癥狀：虛弱盜汗體重下降無感染性發(fā)熱終末器官功能受損巨塊型病變（脾肋緣下>6cm,淋巴結(jié)>10cm）淋巴倍增時(shí)間<6個(gè)月進(jìn)行性貧血血小板計(jì)數(shù)<100000/mm3初始治療：美羅華+嘌呤類似物;蒽環(huán)類保留應(yīng)用于難治或復(fù)發(fā)病例;對于伴高危染色體，尤其17p-（P53缺失），對嘌呤類似物反應(yīng)不佳，可考慮應(yīng)用CD52單抗。異基因干細(xì)胞移植用于難治復(fù)發(fā)病例。無del(17p)一線治療(年齡>70歲):瘤可寧+強(qiáng)的松;苯達(dá)司汀;烷化劑為基礎(chǔ)的化療：CVP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+強(qiáng)的松）;阿侖單抗;利妥昔單抗;氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗.(年齡<70歲或雖在70歲以上但伴隨疾病指數(shù)佳)化療免疫治療（首選）FCR(氟達(dá)拉濱,環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗)FR(氟達(dá)拉濱,利妥昔單抗)PCR（噴司他丁，環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗)單一治療:苯達(dá)莫司汀;瘤可寧+強(qiáng)的松;氟達(dá)拉濱;阿侖單抗有del(17p)>20%一線治療:(氟達(dá)拉濱,環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗)；FR(氟達(dá)拉濱,利妥昔單抗)；HDMP+R（高劑量甲基強(qiáng)的松+利妥昔單抗）；CFAR（FCR+阿侖單抗）；阿侖單抗；苯達(dá)莫司汀。套細(xì)胞淋巴瘤MCL以前認(rèn)為是惰性B-細(xì)胞淋巴瘤；臨床表現(xiàn)為侵襲性；形態(tài)學(xué)很難與SLL鑒別；鑒別依靠免疫標(biāo)志檢查、基因?qū)W和細(xì)胞遺傳學(xué)；兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的特點(diǎn)，有明確的病理學(xué)和分子學(xué)標(biāo)記CD5+,CD20+,CD23-,SIg(M+,D+)t(11;14)translocationBcl-1overexpression↑c(diǎn)yclinD1臨床表現(xiàn)年齡大：中位年齡63歲；男性多見：75%-80%患者；兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的特點(diǎn)；播散性：多數(shù)患者表現(xiàn)為進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，可侵犯多個(gè)部位，多數(shù)患者初診即為III-IV期。70-90%患者表現(xiàn)為IV期，75%處于白血病期；胃腸侵犯多見，其它包括：脾臟和韋氏環(huán)；20-30%患者可轉(zhuǎn)化為原始型，疾病快速進(jìn)展，對治療耐藥，中位生存4個(gè)月。形態(tài)學(xué)典型表現(xiàn)：小淋巴細(xì)胞，染色質(zhì)聚集，核仁明顯，形態(tài)類似SLL/CLL。進(jìn)展期可表現(xiàn)為類原始細(xì)胞的形態(tài)。免疫分型CD19，CD20，CD79a,CD79b,PAX-5,膜表面輕鏈陽性CD595%陽性CD23大多數(shù)完全缺失或弱表達(dá)CD10,BCL-6陰性幾乎所有病例表達(dá)cyclinD1

：來自于t(11;14)(q13;q32)治療早期MCL：檢查骨髓和上下消化道排除亞臨床侵潤；對于惰性期，腫瘤負(fù)荷小，低危患者，可予以等待；大多數(shù)患者需要治療。目前傾向于更強(qiáng)的治療改變化療方案，應(yīng)用無交叉耐藥的藥物，完全緩解率可達(dá)90%以上。大劑量化療和自體干細(xì)胞移植，五年生存率分別為40%和65%。復(fù)發(fā)的患者：既往未用過的化療藥物；萬珂（二線治療）誘導(dǎo)治療強(qiáng)化療hyperCVAD+利妥昔單抗NORDIC方案（利妥昔單抗劑量強(qiáng)化誘導(dǎo)免疫化療+環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、強(qiáng)的松（maxi-CHOP)與利妥昔單抗+大劑量阿糖胞苷交替使用）相對較弱的化療方案：苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗CHOP克拉曲濱+利妥昔單抗EPOCH（依托泊苷、強(qiáng)的松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星）+利妥昔單抗65歲以上患者可給予改良的hyperCVAD+利妥昔單抗濾泡性淋巴瘤免疫表型FL細(xì)胞表達(dá)CD19,CD20,CD22,CD79a,CD79b,PAX-5CD10陽性；BCL-6陽性-t(14;18)(q21;q32)；胞漿BCL2蛋白表達(dá)是FL的標(biāo)志性蛋白，也是鑒別FL和濾泡樣淋巴細(xì)胞增生的標(biāo)志；CD5陰性。濾泡性淋巴瘤的轉(zhuǎn)化：25-50%患者轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或形態(tài)學(xué)類似Burkitt淋巴瘤。臨床病情進(jìn)展，預(yù)后差。臨床表現(xiàn)年齡大：中位年齡60歲女性略多見。常表現(xiàn)為亞急性和慢性無癥狀淋巴結(jié)腫大，可侵犯多個(gè)部位，包括脾臟/肝臟和骨髓累及，多數(shù)患者初診即為III-IV期。“B”癥狀少見，僅見于20%患者，一旦發(fā)現(xiàn)，需考慮淋巴瘤轉(zhuǎn)化。無腹部巨大腫塊的I/II期（AnnArbor)FL的治療:以病灶局部放射治療（RT,30-40Gy)為主(首選）。擴(kuò)大部位RT或R加化療是二種備選方法，它們可以改善無失敗生存期（FFS)，但并不能改善總的生存期(OS)。如果考慮到病灶部位RT的副作用大于臨床益處，可不治療而觀察。

治療原則I/II期FL復(fù)發(fā)后、伴腹部巨大腫塊的II期FL及Ⅲ、Ⅳ期FL病人的治療

治療指征：①有癥狀；②危及臟器功能；③繼發(fā)于淋巴瘤的血細(xì)胞減少；④有巨大腫塊；⑤在6個(gè)月期間病情穩(wěn)定進(jìn)展；⑥病人意愿。

無治療指征者，每3個(gè)月體檢1次，直至1年，以后每3－6個(gè)月體檢1次。

有治療指征者的初始治療可選用如下方法：①化療或放免②臨床試驗(yàn)：由于常規(guī)治療不能治愈FL，可考慮研究性治療為一線治療；③局部RT:為減輕局部癥狀的姑息性治療方法

一線治療：苯達(dá)莫司汀+美羅華CHOP+美羅華VCP+美羅華氟達(dá)拉濱FND（氟達(dá)拉濱、米托蒽醌、地塞米松）+美羅華放射免疫治療美羅華非霍奇金淋巴瘤NCCN2010老年或體弱患者的一線治療（如果不能耐受上述治療）放射免疫治療利妥昔單抗烷化劑單藥（苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺）非霍奇金淋巴瘤NCCN2010邊緣帶淋巴瘤（MZL)

邊緣帶淋巴瘤（MZL)在新的WHO分類中，將邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤分為三種獨(dú)立病理類型：MALT型結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤淋巴結(jié)MZL（罕見）脾MZL胃MALT淋巴瘤：HP感染有關(guān)結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤：有報(bào)道多種感染性病原體與淋巴瘤發(fā)病有關(guān)。

CD20和CD79a陽性；但缺乏CD5、CD10、CD23和CD43表達(dá)。細(xì)胞形態(tài)：異形性小B細(xì)胞，包括邊緣區(qū)細(xì)胞、單核樣細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞和散在的免疫母細(xì)胞免疫表型結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT)占所有淋巴瘤的4%-13%。最常見的原發(fā)部位為胃腸道，占全部MALT淋巴瘤的45%-56%。其他較常見部位包括肺、眼和結(jié)膜、甲狀腺、腮腺、皮膚和乳腺等。治療胃MALT：臨床I、II期，HP陽性病人：應(yīng)用抗HP治療3周，3個(gè)月后通過內(nèi)窺鏡做病理和HP檢查，如果淋巴瘤和HP均陰性，則可隨訪觀察；臨床I、II期，HP陰性病人；首先考慮放射治療，其次利妥昔單抗。III/IV期胃MALT淋巴瘤，如果有胃腸道出血、大腫塊、過去6個(gè)月內(nèi)病變進(jìn)展、有癥狀、危及器官功能或病人要求治療，應(yīng)考慮化療或放療；如無上述指標(biāo)，可考慮臨床觀察。早期非胃腸道部位MALT淋巴瘤的治療以受累野放療為主要治療手段。III-IV期:參考濾泡性淋巴瘤治療。

脾邊緣帶淋巴瘤年齡：中位年齡68歲大多數(shù)患者表現(xiàn)為脾腫大或淋巴細(xì)胞增多伴脾腫大，80%患者在初診時(shí)有骨髓累及，骨髓常為首診部位。細(xì)胞形態(tài)：脾臟中小B細(xì)胞侵潤：小至中等大小，染色體松散，核仁小而明顯，胞漿豐富。外周血可見有絨毛的淋巴細(xì)胞。免疫分型：CD19、CD20、CD22,、PAX-5陽性；部分患者CD5、CD11c、CD103.59陽性。無癥狀無脾腫大無血細(xì)胞減少觀察治療脾腫大丙肝陽性肝炎科會診有肝炎治療指證相應(yīng)治療無肝炎治療指證丙肝陰性觀察血細(xì)胞減少有癥狀無癥狀脾切除或利妥昔單抗淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤是一種由小B淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的腫瘤，通常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾，一般不表達(dá)CD5，大多數(shù)病例有血清單克隆蛋白伴高粘滯血癥或巨球蛋白血癥。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤與華氏巨球蛋白血癥歸屬為一種疾病即淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）腫瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19,CD20,CD22,CD79α一般CD5、CD10和CD23均(－)（但10%的患者可能出現(xiàn)CD5和CD23陽性）FMC7(+)，BCL-2(+)，PAX-5(+)，BCL-6(－)CD138(+),CD38(+)

腫瘤細(xì)胞表面和一些細(xì)胞胞質(zhì)中有免疫球蛋白，通常是IgM型，有時(shí)是IgG型免疫表型1.出現(xiàn)全身癥狀：反復(fù)發(fā)熱，夜間盜汗，乏力明顯2.進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大和脾腫大3.血紅蛋白<100g/L或血小板<100109/L4.高粘滯血癥：周圍神經(jīng)病變和眼病變，全身淀粉樣變性，腎功能不全，及有癥狀的冷球蛋白血癥。治療指征一線治療：烷化劑（瘤可寧，環(huán)磷酰胺）嘌呤核苷類似物（氟達(dá)拉濱、克拉屈濱）單克隆抗體（美羅華）

疾病CD19CD20CD23CD10/BCL-6CD5其他CyclinD1SLL/CLL++(弱）+-+--MCL++（強(qiáng)）--+-+邊緣帶淋巴瘤++（強(qiáng)）-----FL++（