第2章 新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)課件

第二章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)

(教材357頁(yè)第二十章)

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)創(chuàng)制新藥4個(gè)要素靶標(biāo)確立活性評(píng)價(jià)體系先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物優(yōu)化第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)*早期尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗(yàn)和嘗試，通過(guò)大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)。*隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，新藥設(shè)計(jì)學(xué)也應(yīng)運(yùn)而生。

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)藥物靶標(biāo)據(jù)估計(jì)人類(lèi)基因組計(jì)劃為我們提供了大量潛在的蛋白質(zhì)藥物靶標(biāo)，其中至少有1萬(wàn)個(gè)可以作為尋找新藥的靶標(biāo)。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)藥物設(shè)計(jì)方法以受體為靶點(diǎn)，可分別設(shè)計(jì)受體的激動(dòng)劑和拮抗劑以酶為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)酶抑制劑以離子通道為靶點(diǎn)，則可分別設(shè)計(jì)鈉、鉀和鈣離子通道的激活劑（開(kāi)放劑）或阻斷劑（拮抗劑）。

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)藥物設(shè)計(jì)的兩個(gè)階段先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（leaddiscovery）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（leadoptimization）先導(dǎo)化合物（leadcompound）簡(jiǎn)稱(chēng)先導(dǎo)物，又稱(chēng)原型物，是通過(guò)各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)由于先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理等等，需要對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾，進(jìn)一步優(yōu)化使之發(fā)展為理想的藥物，這一過(guò)程稱(chēng)為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)第一節(jié)

先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)一、從天然藥物的活性成分中獲得

(FromActiveComponentofNaturalResources)（1）植物來(lái)源

青蒿素：來(lái)自于中藥黃花蒿，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：來(lái)自于紅豆杉樹(shù)皮，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)多西他賽等。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)

青蒿素、雙氫青蒿素及其醚化物第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)（2）微生物來(lái)源

美伐他汀和洛伐他汀，來(lái)源于青霉菌屬、紅曲霉菌和土曲霉菌，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的LeadCompound。后開(kāi)發(fā)了人工合成的阿托伐他?。∟o.1）第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)（3）動(dòng)物來(lái)源九肽替普羅肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：來(lái)源于巴西毒蛇，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)了ACE抑制劑卡托普利，開(kāi)創(chuàng)了一類(lèi)新的影響重大的抗高血壓藥物。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)血管緊張素原血管緊張素Ⅰ（十肽，無(wú)生物活性)腎素血管緊張素Ⅱ（8肽，強(qiáng)生物活性)ACE血管收縮，血壓升高影響醛固酮系統(tǒng)ACEI第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)（4）海洋生物來(lái)源海葵毒素：來(lái)自于?？?，為肽類(lèi)毒素，具有強(qiáng)心作用，以此為先導(dǎo)物，得到一些重組蛋白。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)二、通過(guò)分子生物學(xué)途徑獲得

（FromMolecularBiologyResearch)生物化學(xué)、分子生物學(xué)和藥理學(xué)的發(fā)展，為尋找具有生物活性的先導(dǎo)化合物開(kāi)辟了廣闊的領(lǐng)域，為藥物分子設(shè)計(jì)提供了新的靶點(diǎn)和先導(dǎo)物。如酶、受體、離子通道的發(fā)現(xiàn)為新藥的設(shè)計(jì)提供了基礎(chǔ)。又稱(chēng)：基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)組胺：體內(nèi)生物活性物質(zhì)，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)了替丁類(lèi)抗?jié)兯幬?。?章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)三、通過(guò)隨機(jī)機(jī)遇發(fā)現(xiàn)

(FromAccidentallydiscover)1、1929年青霉素的發(fā)現(xiàn)第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)β

–內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)三、通過(guò)隨機(jī)機(jī)遇發(fā)現(xiàn)

(FromAccidentallydiscover)異丙腎上腺素：β-受體激動(dòng)劑，結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)β-受體阻斷劑--普萘洛爾，

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)四、從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)

(FromMetabolites)

藥物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，有些藥物代謝產(chǎn)物降低或失去了活性，稱(chēng)為代謝失活；有些藥物的代謝產(chǎn)物正好相反，可能使活性升高，稱(chēng)為代謝活化。代謝活化得到的藥物代謝產(chǎn)物，可直接作為藥物使用，也可作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)例如百浪多息→磺胺，再以磺胺為先導(dǎo)物開(kāi)發(fā)了大量的磺胺類(lèi)藥物。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)基于體內(nèi)代謝的發(fā)現(xiàn)第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用中發(fā)現(xiàn)(FromSide-EffectorNewPurposeofMedicine)異煙肼:抗結(jié)核藥物,服用后情緒高漲→抑制單胺氧化酶→抗抑郁→先導(dǎo)物→結(jié)構(gòu)優(yōu)化→異煙肼類(lèi)抗抑郁藥第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)由藥物的副作用發(fā)現(xiàn)第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)又如：（1）異丙嗪是抗過(guò)敏藥，但有嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜和安定作用，SAR研究，發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物氯丙嗪。（2）西地那非---一種磷酸二酯酶抑制劑類(lèi)藥物。最初作為心血管疾病藥物投入臨床，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它的副作用大于治療作用，于是決定終止臨床試驗(yàn)、收回藥品。結(jié)果，不少試用者拒絕交回，……第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)六、從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)

(FromSyntheticIntermediates)

一些藥物合成的中間體，由于與目的化合物結(jié)構(gòu)上有相似性，經(jīng)過(guò)篩選也可發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。阿糖胞苷→環(huán)胞苷(中間體)

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)安西他濱（環(huán)胞苷）是阿糖胞苷的中間體，后發(fā)現(xiàn)安西他濱不僅具有抗腫瘤作用，且副作用輕，體內(nèi)代謝比阿糖胞苷慢，故作用時(shí)間長(zhǎng)，治療各種白血病。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)七、通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選尋找

（ByVirtualScreening）

利用計(jì)算機(jī)對(duì)虛擬化合物庫(kù)進(jìn)行篩選有可能發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。包括：（1）類(lèi)藥篩選類(lèi)藥五規(guī)則（Roleoffive，Lipinski規(guī)則）是指如果一個(gè)化合物違背了下列規(guī)則中的任意兩條就很難被生物體吸收：分子量在500以下，分配系數(shù)ClogP值小于5，氫鍵的給體不超過(guò)5個(gè)，氫鍵的接受體不超過(guò)10個(gè)。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)（2）ADMET(吸收-分布-代謝-排泄-毒性)（3）毒性篩選（4）結(jié)構(gòu)新穎性篩選（5）與受體對(duì)接的研究第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)八、通過(guò)組合化學(xué)獲得

（ByCombinatorialChemistry）

組合化學(xué)是利用一些基本的小分子單元如氨基酸、單核苷酸、單糖及各種各樣的有機(jī)小分子化合物通過(guò)化學(xué)或生物合成的方法，系統(tǒng)地反復(fù)以共價(jià)鍵裝配成不同的組合，構(gòu)建具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物庫(kù)。組合化學(xué)能高效、大批量合成化合物，配合高通量篩選，大大地加速了先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的速度。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)九、其他新發(fā)展的方法

(NewMethodsfordrugdiscover)1、反義寡核苷酸

2、綜合技術(shù)平臺(tái)

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)

對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，這種過(guò)程和方法稱(chēng)為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（LeadOptimization）。第二節(jié)

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

（LeadOptimization）

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化可分為：（1）傳統(tǒng)的化學(xué)方法（2）現(xiàn)代的方法:包括CADD和3D-QSAR第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一般方法一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造

二、生物電子等排原理三、前藥原理四、軟藥五、硬藥六、孿藥七、定量構(gòu)效關(guān)系研究第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造1、成環(huán)或開(kāi)環(huán)鎮(zhèn)痛藥嗎啡→哌替啶第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)2、插烯原理（vinylogues）（烷基鏈局部減少雙鍵或引入雙鍵）抗癲癇藥胡椒堿→桂皮酰胺類(lèi)的衍生物3、烴鏈的同系化原理利福平（甲基哌嗪）→利福噴?。ōh(huán)戊基哌嗪）第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)二、生物電子等排（Bioisosteris）電子等排體(Isostere)

：簡(jiǎn)單地講，具有相等價(jià)電子的原子或基團(tuán)相為電子等排體。凡具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似或相反生物活性的基團(tuán)或分子都稱(chēng)為“生物電子等排體”。生物電子等排可分為經(jīng)典電子等排和非經(jīng)典電子等排。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)表2-1經(jīng)典的電子等排體

一價(jià)二價(jià)三價(jià)四價(jià)環(huán)內(nèi)等排體

F,OH,NH2,CH3-O--N==C=-CH=CH-Cl,SH,PH2-S--P==N+=-S-Br-Se--As==P+=-O-I-Te--Sb==As+=-NH--CH==Sb+=第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)非經(jīng)典的電子等排體范圍較廣，包括（1）能產(chǎn)生相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體；（2）疏水性、電性和空間效應(yīng)等重要參數(shù)類(lèi)似的電子等排體。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)可達(dá)到四個(gè)目的（1）用生物電子等排體替代時(shí)，得到相似的藥理活性。

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)（2）用生物電子等排體替代時(shí)，可能產(chǎn)生拮抗的作用。如果替代H的F原子在生物反應(yīng)中最終要除去的話，則可能產(chǎn)生拮抗作用。這是因?yàn)镃-F鍵相當(dāng)穩(wěn)定，在生理?xiàng)l件下不易斷裂，能在分子水平代替正常代謝物欺騙性地?fù)饺肷锎蠓肿?。結(jié)果導(dǎo)致致死合成.

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)（3）用生物電子等排體替代時(shí)，毒性可能會(huì)比原藥降低。如：鈣敏化藥伊索馬唑第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)（4）用生物電子等排體替代時(shí)，還能改善原藥的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

血藥濃度增加,作用時(shí)間延長(zhǎng).第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)3.生物電子等排體設(shè)計(jì)的主要方法（1）經(jīng)典的生物電子等排體：見(jiàn)各章

（2）環(huán)等當(dāng)體（ringequivalents）。一些不同的芳香環(huán)和雜環(huán)相互替代后，可產(chǎn)生相似的生物活性，這些環(huán)被稱(chēng)為環(huán)等當(dāng)體。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)環(huán)等當(dāng)體的替換適用于任何可能的環(huán)系統(tǒng)之間，例如H2受體拮抗劑：西米替丁雷尼替丁法莫替丁羅沙替丁第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)（3）環(huán)與非環(huán)的等排體以下化合物均具有抗炎活性：第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)（4）極性效果相似的基團(tuán)羧基是酸性的極性基團(tuán)，在結(jié)構(gòu)修飾中，常以異羥肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的雜環(huán)如四唑、羥基噻唑等替代。

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)作用強(qiáng)三倍，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)（5）官能團(tuán)的反轉(zhuǎn)

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)三、前藥原理前藥（Prodrug）是指一類(lèi)在體外無(wú)活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物。在體內(nèi)起作用的藥物稱(chēng)為原藥。前藥修飾是藥物潛伏化方法的一種。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)前藥設(shè)計(jì)的目的1．提高藥物的選擇性2.增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性3.延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間4.改善藥物的吸收，提高生物利用度5.改善藥物的溶解性6.降低藥物的毒副作用7.消除藥物不適宜的性質(zhì)（如苦味），使病人容易接受第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)前藥修飾的方法1．形成酯基的前藥修飾含有醇羥基、酚羥基或羧酸基團(tuán)的藥物2．形成酰胺的前藥修飾胺類(lèi)、羧酸類(lèi)藥物3．形成亞胺或其它活性基團(tuán)的活性結(jié)構(gòu)中含有氨基的藥物可以形成亞胺，羰基類(lèi)可以形成Schiff’s堿、肟、縮醛或縮酮等4.成鹽修飾第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)1.提高藥物的選擇性

5-氨基水楊酸是潰瘍性結(jié)腸炎的常用藥，口服后，在小腸完全吸收，到達(dá)有效作用部位結(jié)腸的藥量極少。做成前藥5-氨基水楊酰甘氨酸，在胃和小腸不易吸收，到結(jié)腸后被相應(yīng)的水解酶催化水解，釋放出5-氨基水楊酸。

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)提高藥物的選擇性己烯雌酚

己烯雌酚磷酸酯經(jīng)磷酸酯酶催化水解釋放出己烯雌酚治療前列腺癌的有效藥物，但對(duì)男性有產(chǎn)生雌激素副作用容易分布到磷酸酯酶含量較高的癌變部位第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)2.增加藥物的穩(wěn)定性前列腺素E2的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，做成前藥，穩(wěn)定性增加。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)增加藥物的穩(wěn)定性維生素A

維生素A醋酸酯維生素A易被氧化，合成品均制成維生素A醋酸酯，比天然品穩(wěn)定。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)增加藥物的穩(wěn)定性羧芐青霉素羧芐青霉素茚滿酯對(duì)胃酸穩(wěn)定，可以口服，改善了羧芐青霉素不耐酸，口服吸收差的缺點(diǎn)。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)3.延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間

氟奮乃靜作用時(shí)間僅一天。制成癸酸酯可持續(xù)2~4周，適用于需要長(zhǎng)期用藥及不合作的精神分裂癥患者。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)4.改善藥物的吸收，提高生物利用度又如：氨芐西林匹氨西林，侖氨西林第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)5.改善藥物的溶解性撲熱息痛，解熱鎮(zhèn)痛藥，水溶性小，只能口服。鹽酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射劑。治療手術(shù)疼痛和癌癥疼痛效果好。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)6.降低藥物的毒副作用減小對(duì)胃腸道制激性

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)降低藥物的毒副作用美法侖氮甲

氨基是藥物中最常見(jiàn)的基團(tuán)，它是藥物與受體相互作用的基團(tuán)，但伯胺類(lèi)藥物的毒性一般較大。對(duì)氨基進(jìn)行酰胺化修飾，可降低毒副作用，如抗腫瘤藥物美法侖的氨基經(jīng)甲?；傻?，其副作用降低，并且可口服給藥。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)7.消除藥物不適宜的性質(zhì)（如苦味），使病人容易接受第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)

四、軟藥和硬藥軟藥是一類(lèi)本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無(wú)活性和無(wú)毒性的化合物。軟藥的設(shè)計(jì)可以減少藥物的毒性代謝產(chǎn)物，提高治療指數(shù)；可以避免體內(nèi)產(chǎn)生活性的代謝產(chǎn)物；減少藥物的相互作用；可以使藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題得到簡(jiǎn)化。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)軟藥的實(shí)例第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)硬藥是指在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎排泄的藥物，或者是不易代謝，需經(jīng)過(guò)多步氧化或其它反應(yīng)而失活的藥物。由于硬藥不能發(fā)生代謝失活，因此很難從生物體內(nèi)消除。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)硬藥的實(shí)例前列地爾，С15羥基易在體內(nèi)氧化成酮基而失活。將C15羥基移到C16，又引入甲基，使羥基成為叔羥基，不易受酶的影響而氧化，得到米索前列醇。作用時(shí)間延長(zhǎng)，而且口服有效。

第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)前藥和軟藥的區(qū)別？前藥：本身無(wú)活性，代謝成母藥發(fā)揮療效。軟藥：本身有活性，代謝后失活，迅速排出體外。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)五、孿藥（TwinDrug）

孿藥（twindrug）是指將兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩種藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。常常應(yīng)用拼合原理進(jìn)行孿藥設(shè)計(jì)，經(jīng)拼合原理設(shè)計(jì)的孿藥，實(shí)際上也是一種前藥。第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)

阿司匹林——對(duì)乙酰氨基酚的拼合第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)氨芐西林——舒巴坦的拼合第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)第三節(jié)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介（略）第四節(jié)新藥研發(fā)過(guò)程簡(jiǎn)述一、藥物作用的生物靶點(diǎn)（略）二、藥物作用的體內(nèi)過(guò)程（見(jiàn)下一章）第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)習(xí)題第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)選擇題一A型題（最佳選擇題）1．以下對(duì)前藥的描述正確的是（）A．本身具有生物活性，在體內(nèi)經(jīng)可控制的代謝作用后轉(zhuǎn)為無(wú)活性和無(wú)毒性化合物的藥物B．在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎臟排泄的藥物C．在體外無(wú)活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物D．在生物體中發(fā)現(xiàn)的具有生物活性的化合物E．又稱(chēng)為先導(dǎo)化合物第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)2．以下基團(tuán)不屬于生物電子等排體的是（）

A．－Cl－CH3B．－S-－CH=CH-C．－H－O－D．－N=－CH=E．－NH2－OH3．抗代謝抗腫瘤藥物氟尿嘧啶的設(shè)計(jì)應(yīng)用了以下哪種方法（）

A．藥物潛伏化B．生物電子等排原理C．軟藥D．前藥原理E．硬藥4．藥物結(jié)構(gòu)修飾的方法不包括（）

A．成鹽B．酯化C．酰胺化

D．環(huán)化E．氧化第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)5．將藥物進(jìn)行成酯修飾可能會(huì)使藥物發(fā)生下列哪種變化?（）。

A．可能會(huì)減少刺激性B．細(xì)胞外發(fā)揮作用C．消除其脂溶性D．增加其水溶性E．縮短藥物作用時(shí)間6．要減少藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，可以采取以下哪種措施?（）

A．引入增加脂溶性的基團(tuán)

B．引入季銨基團(tuán)

C．降低藥物解離度

D．提高藥物脂水分配系數(shù)

E．進(jìn)行成酰胺修飾第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)7．將氟奮乃靜制成氟奮乃靜癸酸酯目的是（）

A．降低藥物的毒副作用B．延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間

C．改善藥物的組織選擇性D．提高藥物的穩(wěn)定性E．提高藥物的活性8．將治療前列腺癌的已烯雌酚進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是（）

A．改善藥物的溶解度B．延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間

C．提高藥物的組織選擇性D．提高藥物的穩(wěn)定性E．提高藥物的活性第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)9.下列哪一項(xiàng)不能用藥物的化學(xué)修飾方法來(lái)解決

(A)提高藥物的選擇性(B)提高藥物的穩(wěn)定性

(C)改善藥物的吸收(D)改變藥物的作用類(lèi)

(E)延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間10.通常前藥設(shè)計(jì)不用于

(A)增加高極性藥物的脂溶性以改善吸收和分布

(B)將易變結(jié)構(gòu)改變?yōu)榉€(wěn)定結(jié)構(gòu)，提高藥物的化學(xué)穩(wěn)定性

(C)消除不適宜的制劑性質(zhì)

(D)改變藥物的作用靶點(diǎn)

(E)在體內(nèi)逐漸分解釋放出原藥，延長(zhǎng)作用時(shí)間第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)11.下列敘述正確的是

(A)硬藥指剛性分子，軟藥指柔性分子

(B)原藥可用做先導(dǎo)化合物

(C)前藥是藥物合成前體

(D)孿藥的分子中含有兩個(gè)相同的結(jié)構(gòu)

(E)前藥的體外活性低于原藥12.先導(dǎo)化合物就是：

A、首先獲得的化合物

B、結(jié)構(gòu)不明確的化合物

C、結(jié)構(gòu)明確，活性待明確的化合物

D、結(jié)構(gòu)明確且有一定生物活性的化合物第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)二B型題（配伍選擇題）A．成鹽修飾B．成酯修飾C．成酰胺修飾D．開(kāi)環(huán)修飾E．成環(huán)修飾1．（）2.（）第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)A．改變藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

B．減小藥物毒副作用

C．增強(qiáng)藥物化學(xué)穩(wěn)定性

D．延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間

E．提高藥物的選擇性3．利用腎臟中γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶較豐富的生化特點(diǎn)，將磺胺甲噁唑制成前藥N-酰基-γ-谷氨酰衍生物的目的是（）4．將維生素A修飾為維生素A醋酸酯（）第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)（三）X型題（多項(xiàng)選擇題）1．先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化包括（）

A．生物電子等排原理B．前藥原理C．軟藥D．硬藥E．定量構(gòu)效關(guān)系研究2．藥物結(jié)構(gòu)修飾的目的有（）

A．改變藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

B．減小藥物毒副作用

C．增強(qiáng)藥物化學(xué)穩(wěn)定性

D．減小藥物的水溶性

E．改變藥物的不良臭味第2章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)3.下列哪些技術(shù)已被用于藥物化學(xué)的研究

(A)計(jì)算機(jī)技術(shù)(B)PCR技術(shù)(C)超導(dǎo)技術(shù)

(D)基因芯片(E)固相合成4．具有以下官能團(tuán)的化合物可以進(jìn)行成酯結(jié)構(gòu)修飾（）

A．羥基