第5章 典型化學(xué)制藥工藝課件

第5章典型化學(xué)制藥工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝本章內(nèi)容5.1氯霉素的生產(chǎn)工藝5.2頭孢氨芐的生產(chǎn)工藝5.3

氫化可的松的生產(chǎn)工藝5.4紫杉醇的生產(chǎn)工藝5.5撲熱息痛的合成工藝5.6布洛芬的合成工藝5.7利多卡因的合成5.8磺胺甲噁唑的合成工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝5.1氯霉素的生產(chǎn)工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝主要內(nèi)容氯霉素簡介氯霉素生產(chǎn)工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝一氯霉素簡介結(jié)構(gòu)名稱藥理性質(zhì)理化性質(zhì)第5章典型化學(xué)制藥工藝1氯霉素的結(jié)構(gòu)\名稱化學(xué)名稱為D-蘇式-(-)-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對(duì)硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamide。第5章典型化學(xué)制藥工藝藥理性質(zhì)(1)抗菌譜：傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染；對(duì)多種厭氧菌感染有效；亦可用于立克次體感染。第5章典型化學(xué)制藥工藝藥理性質(zhì)(2)不良反應(yīng)：引起粒細(xì)胞缺乏癥及再生障礙性貧血的可能；長期應(yīng)用可引起二重感染；新生兒、早產(chǎn)兒用量過大可發(fā)生灰色綜合癥。第5章典型化學(xué)制藥工藝氯霉素理化性質(zhì)白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦。熔點(diǎn)149~153℃。微溶。比旋度[α]25D+18.5~21.5°(無水乙醇)。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中不溶。第5章典型化學(xué)制藥工藝二氯霉素生產(chǎn)工藝對(duì)硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程對(duì)硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程第5章典型化學(xué)制藥工藝1對(duì)硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程對(duì)硝基乙苯的制備對(duì)硝基苯乙酮的制備第5章典型化學(xué)制藥工藝A對(duì)硝基乙苯的制備第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝混酸的制備先加入92％以上的硫酸，在攪拌及冷卻下，以細(xì)流加入水，控制溫度在40℃～45℃之間。加畢，降溫至35℃，繼續(xù)加入96％的硝酸，溫度不超過40℃。加畢，冷至20℃。對(duì)硝基乙苯先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加畢，升溫40℃~45℃，繼續(xù)保溫1h，使反應(yīng)完全。然后冷卻至20℃，靜置分層。用水洗去殘留酸，用堿洗去酚類，最后用水洗去殘留堿液。連續(xù)減壓分餾壓力為5.3×103Pa以下，在塔頂餾出鄰硝基乙苯。從塔底餾出的高沸物再經(jīng)一次減壓蒸餾得到精制對(duì)硝基乙苯，由于間硝基乙苯的沸點(diǎn)與對(duì)位體相近故精餾得到的對(duì)硝基乙苯尚含有6％左右的間位體。第5章典型化學(xué)制藥工藝反應(yīng)條件與影響因素強(qiáng)放熱反應(yīng)，溫度影響很大，應(yīng)確保攪拌與傳熱。乙苯硝酸的摩爾比接近理論量，為1:1.05。硫酸的脫水值(D.V.S.*)為2.56。應(yīng)控制原料乙苯的純度>95%，含水量高可致反應(yīng)速率降低，硝化收率下降。*注：硫酸的脫水值(DehydratingValueofSulfuricacid)，是指硝化終了時(shí)廢酸中硫酸和水的計(jì)算質(zhì)量比。D.V.S.=混酸中硫酸質(zhì)量/(混酸含水質(zhì)量+硝化生成水的質(zhì)量)。脫水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，則混酸的硝化能力越強(qiáng)(唐培堃.精細(xì)有機(jī)合成化學(xué)及工藝學(xué),第二版,天津大學(xué)出版社,2002,p153)。第5章典型化學(xué)制藥工藝B對(duì)硝基苯乙酮的制備第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝將對(duì)硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸鈷及乙酸錳催化劑（內(nèi)含載體碳酸鈣90%），逐漸升溫至150℃以激發(fā)反應(yīng)，在135℃進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)生成熱量逐漸減少，生成水的數(shù)量和速度降到一定程度時(shí)停止反應(yīng)，稍冷，將物料放出。根據(jù)反應(yīng)物的含酸量加入碳酸鈉溶液，使對(duì)硝基苯甲酸轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽。冷卻、過濾，干燥，便得對(duì)硝基苯乙酮。第5章典型化學(xué)制藥工藝反應(yīng)條件與影響因素多數(shù)變價(jià)金屬的鹽類均有催化作用，但銅鹽和鐵鹽的作用過于猛烈應(yīng)注意防止以上離子混入。醋酸錳的催化作用緩和，但收率不夠高，反應(yīng)時(shí)間長，加入硬脂酸鈷可改善催化效果。芳胺和酚類所形成的自由基穩(wěn)定，有抑制鏈?zhǔn)椒磻?yīng)進(jìn)行的作用，應(yīng)避免引入。強(qiáng)放熱反應(yīng)，開始需要較高溫度以引發(fā)自由基，引發(fā)后反應(yīng)速率較大，應(yīng)及時(shí)移出反應(yīng)熱。加壓可提高反應(yīng)速率。第5章典型化學(xué)制藥工藝二對(duì)硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮的制備對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備對(duì)硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制備對(duì)硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的制備第5章典型化學(xué)制藥工藝1對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮的制備原理第5章典型化學(xué)制藥工藝反應(yīng)歷程第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝將對(duì)硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（約占全量的2%~3%）。保持反應(yīng)溫度在26℃~28℃，逐漸將其余的溴加入。溴滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后升溫至35℃~37℃，靜置0.5h后，將澄清的反應(yīng)液送至下一步成鹽反應(yīng)。第5章典型化學(xué)制藥工藝2對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制原理第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝1）將經(jīng)脫水的氯苯加入干燥的反應(yīng)罐內(nèi)，加入干燥的六次甲基四胺，加入上一步的反應(yīng)液，33℃~38℃反應(yīng)1h，然后測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)。(取反應(yīng)物少許，過濾，往一份濾液中加入兩份六次甲基四胺的氯仿溶液，加熱振搖，冷后如不呈混濁表示已到反應(yīng)終點(diǎn))。

2）鹽酸加入搪玻璃罐內(nèi)，降溫至7℃~9℃加入對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽。當(dāng)轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀后，停止攪拌，靜置，分出氯苯。3）加入乙醇，攪拌升溫，在32℃~34℃反應(yīng)4h。再加入適量水?dāng)嚢枥渲?3℃，離心分離，得到對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽。第5章典型化學(xué)制藥工藝3對(duì)硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制備原理第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝加入母液，冷至0℃~3℃，加入對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽，加入乙酸酐，先慢后快地加入38%~40%的乙酸鈉溶液。在18℃~22℃反應(yīng)1h測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)液冷至10℃~13℃析出結(jié)晶，過濾，先以1%~1.5%碳酸氫鈉溶液洗結(jié)晶至pH7。再用10℃以下的清水沖洗至pH7，甩干稱重交縮合崗位。第5章典型化學(xué)制藥工藝4對(duì)硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮

的制備原理第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝將甲醇加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫28℃~33℃，加入甲醛溶液，隨后加入對(duì)硝基-α-乙酰胺基苯乙酮及碳酸氫鈉，測(cè)pH應(yīng)為7.5。溫度逐漸上升確認(rèn)針狀結(jié)晶全部消失，即為反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢，降溫至0℃~5℃，離心、過濾，干燥得到對(duì)硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮。第5章典型化學(xué)制藥工藝反應(yīng)條件與影響因素堿度過高時(shí)，會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，即多羥甲基化產(chǎn)物。用弱堿碳酸氫鈉控制pH7.5~8.0可以抑制此副反應(yīng)。甲醛水溶液常含不定量的聚甲醛，聚甲醛解聚速率較低，因此應(yīng)盡量控制甲醛水溶液中聚甲醛的含量。第5章典型化學(xué)制藥工藝三氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程1.DL-蘇型-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制備2.DL-蘇型-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分3.氯霉素的制備第5章典型化學(xué)制藥工藝1DL-蘇型-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制備原理第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝異丙醇鋁的制備；縮合反應(yīng)，形成六元環(huán)過度態(tài)；還原反應(yīng)，把羰基還原成仲醇基；水解，把乙?；?；氨基游離。第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝過程于干燥的反應(yīng)釜中加入潔凈的鋁片，少許無水三氯化鋁及少量無水異丙醇，升溫使回流。放熱，溫度可達(dá)110℃左右。當(dāng)回流稍緩和后，在保持不斷回流的情況下，緩緩加入其余的異丙醇。加畢，加熱回流至鋁片全部溶解為止。冷卻后，將制得的異丙醇鋁/異丙醇溶液壓至還原反應(yīng)釜中。將上述溶液冷至35~37℃，加入無水三氯化鋁，升溫至65℃左右反應(yīng)0.5h，使異丙醇鋁部分地轉(zhuǎn)變?yōu)槁却惐间X。之后，加入縮合物，于60~62℃反應(yīng)4h。還原完畢，將反應(yīng)物壓至盛有水及少量鹽酸的水解釜中。攪拌下蒸出異丙醇后，稍冷，加入上批的“亞胺物”，加入濃鹽酸升溫至76~80℃，反應(yīng)1h左右。在此期間，減壓回收異丙醇。然后，將反應(yīng)物冷至3℃，使“氨基醇”鹽酸鹽結(jié)晶析出，過濾就得氨基醇鹽酸鹽。將氨基醇鹽酸鹽加母液溶解，分去浮在上層得“紅油”，加堿液中和至pH7.6~7.8，有氫氧化鋁析出，加入活性炭于50℃脫色，過濾，濾液用堿液中和至pH9.5~10，氨基醇析出。冷至接近0℃，過濾，濕產(chǎn)品直接送下步拆分。母液套用于溶解氨基醇鹽酸鹽。每批母液除部分供套用外還有剩余，其中含有胺基醇，可加入苯甲醛，使脫水縮合生成Schiff堿(“亞胺物”)，過濾，在下批反應(yīng)物加鹽酸水解前并入，可提高收率。第5章典型化學(xué)制藥工藝反應(yīng)條件與影響因素

反應(yīng)宜無水。有研究表明，在其它條件不變的情況下，使用含水0.5%的異丙醇的收率較含水0.1%的異丙醇的收率低6~8%?？赡娣磻?yīng)，異丙醇宜大大過量。第5章典型化學(xué)制藥工藝2DL-蘇型-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分原理第5章典型化學(xué)制藥工藝立體化學(xué)，選擇性地生成蘇式產(chǎn)物的原因：異丙醇鋁與對(duì)硝基-a-乙酰胺基-b-羥基苯丙酮形成六員環(huán)椅式過渡態(tài)，氫根從“椅子”上面進(jìn)攻羰基碳，形成蘇式結(jié)構(gòu)。

第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝將水、“氨基醇”鹽酸鹽及右旋“氨基醇”加入拆分罐內(nèi)，升溫至50℃~55℃，加入活性炭脫色，過濾。投入消旋體，在壓力2.1×104Pa（160mmHg）以下攪拌加熱，升溫至全溶（約在60℃~65℃），保溫蒸發(fā)水分，然后逐漸冷卻降溫析出，冷至35℃，冷卻，過濾，母液變?yōu)樽笮⒑喜⑾匆旱哪敢杭尤氩鸱止迌?nèi)，再次投入“氨基醇”消旋體，操作同上。第5章典型化學(xué)制藥工藝3氯霉素的制備原理第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝將甲醇置于干燥的反應(yīng)罐內(nèi)，加入二氯乙酸甲酯，在攪拌下加入右旋“氨基醇”，于65℃左右反應(yīng)1h。加入活性炭脫色，過濾，在攪拌下往濾液中加入蒸餾水，使氯霉素析出。冷至15℃過濾，洗滌、干燥，得到氯霉素成品。第5章典型化學(xué)制藥工藝5.2頭孢氨芐的生產(chǎn)工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝主要內(nèi)容頭孢氨芐簡介頭孢氨芐生產(chǎn)工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝一頭孢氨芐簡介發(fā)展過程結(jié)構(gòu)名稱藥理性質(zhì)理化性質(zhì)第5章典型化學(xué)制藥工藝1發(fā)展過程美國EilLilly公司和英國Glaxo公司日本鹽野義制藥和鳥居藥品公司1970年10月銷售膠囊劑第5章典型化學(xué)制藥工藝發(fā)展過程青霉素頭孢菌素一代頭孢菌素二代頭孢菌素三代頭孢菌素四代頭孢菌素第5章典型化學(xué)制藥工藝發(fā)展過程頭孢菌素C7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)頭孢氨芐第5章典型化學(xué)制藥工藝2頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)第5章典型化學(xué)制藥工藝7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的結(jié)構(gòu)第5章典型化學(xué)制藥工藝頭孢氨芐的結(jié)構(gòu)\名稱又稱先鋒Ⅳ\頭孢力新(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物第5章典型化學(xué)制藥工藝4藥理性質(zhì)抗菌譜：對(duì)G+菌效果較好對(duì)G-菌效果較差臨床用途：呼吸道泌尿道皮膚和軟組織生殖器官不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)胃腸功能紊亂第5章典型化學(xué)制藥工藝劑型膠囊劑片劑糖漿劑顆粒劑復(fù)粒膠囊劑第5章典型化學(xué)制藥工藝頭孢氨芐理化性質(zhì)白色或乳黃色結(jié)晶性粉末，微臭；水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；在固態(tài)及干燥狀態(tài)下比較穩(wěn)定，遇熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和紫外線均易分解；pH3.5～5.5，其水溶液在pH8.5以下較穩(wěn)定，但在pH9以上則迅速被破壞。第5章典型化學(xué)制藥工藝二頭孢氨芐生產(chǎn)工藝微生物酶酰化法苯甘氨酸無水?；ū礁拾滨Ｂ扰c7-氨基脫乙酰基頭孢烷酸(7-ADCA)縮合法第5章典型化學(xué)制藥工藝1微生物酶?；ǖ?章典型化學(xué)制藥工藝2苯甘氨酸無水酰化法原理:1）以苯甘氨酸為原料，進(jìn)行二次?；?）將7-ADCA與三甲基氯硅烷反應(yīng)a）+b）頭孢氨芐第5章典型化學(xué)制藥工藝過程第5章典型化學(xué)制藥工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝3苯甘氨酰氯與7-ADCA縮合法原理以青霉素G（青霉素V）鉀為原料，通過擴(kuò)環(huán)重排，裂解為7-氨基脫乙?；^孢烷酸(7-ADCA)，再與D-(-)-苯甘氨酰氯縮合。第5章典型化學(xué)制藥工藝反應(yīng)全過程第5章典型化學(xué)制藥工藝1）酯化第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝2）氧化第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝3）開環(huán)重排第5章典型化學(xué)制藥工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝4）氯化第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝將重排物溶入二氯乙烷，冷卻至-10℃，加入吡啶和五氯化磷，于-5℃反應(yīng)2h。第5章典型化學(xué)制藥工藝5）醚化水解第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝6）成鹽第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝7）?；?章典型化學(xué)制藥工藝工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝8）水解第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝生產(chǎn)工藝流程第5章典型化學(xué)制藥工藝5.3

氫化可的松的生產(chǎn)工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝一概述氫化可的松（Hydrocortisone)化學(xué)名：11,17，21-三羥基孕甾－4-烯－3,20二酮(11β，17α，21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione)第5章典型化學(xué)制藥工藝性質(zhì)氫化可的松又名皮質(zhì)醇，為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，無臭，初無味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質(zhì)。熔點(diǎn)212～222℃，熔融時(shí)同時(shí)分解，不溶于水，幾乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）第5章典型化學(xué)制藥工藝藥理作用氫化可的松又稱皮質(zhì)醇。主要藥理作用：能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過敏作用，臨床用途廣泛，主要用于腎上腺皮質(zhì)功能不足，自身免疫性疾?。ㄈ缒I病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄈ缰夤芟⑺幬镄云ぱ祝?，以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。副作用：對(duì)充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對(duì)重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療效確切，在臨床上一直不減其重要作用。第5章典型化學(xué)制藥工藝二合成路線及其選擇全合成需要30多步化學(xué)反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。目前國內(nèi)外制備氫化可的松都采用半合成方法。甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和β－谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素，近年來，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及C－17邊鏈微生物氧化降解成功，國外以豆甾醇、β－谷甾醇作原料的比例已上升。第5章典型化學(xué)制藥工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致，A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為Δ4-3-酮的活性結(jié)構(gòu)，合成工藝相當(dāng)成熟。我國主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國也很豐富，但尚未得到充分利用。比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知必須去掉薯芋皂素中的E、F環(huán)，而薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后，可得到關(guān)鍵中間體－雙烯醇酮醋酸酯（8-8）。從8-8到氫化可的松，除將C－3羥基轉(zhuǎn)化為酮基，C－5,6雙鍵移到C－4,5位，還需引入三個(gè)特定的羥基。薯芋制氫化可的松第5章典型化學(xué)制藥工藝反應(yīng)過程第5章典型化學(xué)制藥工藝這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的較易進(jìn)行。如C-3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，同時(shí)還伴有Δ5雙鍵的轉(zhuǎn)位。C-21上有活潑氫，可通過鹵代之后再轉(zhuǎn)化為羥基；利用Δ16雙鍵存在，開經(jīng)過環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)為C-17位羥基，并且由于甾環(huán)的立體效應(yīng)使得C-17位羥基剛好為α－構(gòu)型。最關(guān)鍵一步是C-11β-羥基的引入。由于C-11位周圍沒有活性功能基團(tuán)的影響，采用化學(xué)法很困難。應(yīng)用微生物氧化法完美地解決了這一難題。黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專一性的在C-11位引入α羥基，而后者引入β羥基。第5章典型化學(xué)制藥工藝?yán)珙^霉菌黑根霉菌工藝路線第5章典型化學(xué)制藥工藝三以犁頭霉菌氧化工藝路線研究生產(chǎn)工藝Δ5.16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制備16α-17α-環(huán)氧黃體酮的制備17α-羥基黃體酮的制備Δ4-孕甾烯-17α，21-二醇-3，20-二酮的制備氫化可的松的制備第5章典型化學(xué)制藥工藝氧化開環(huán)，水解，消除等過程第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐內(nèi)，195～200℃，反應(yīng)50min，反應(yīng)畢，冷卻，加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至5℃以下，投入預(yù)先配制的氧化劑（由鉻酐、醋酸鈉和水組成），急劇升溫，在60～70℃保溫反應(yīng)20min，加熱到90～95℃，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)已烷提取，分出水層；有機(jī)萃取液減壓濃縮至近干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再加乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得雙烯醇酮醋酸酯精品。第5章典型化學(xué)制藥工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通入氮?dú)?，在攪拌下滴?0%的氫氧化鈉液，溫度不超過30℃,加畢，降溫到22±2℃,逐漸加入過氧化氫，控制溫度30℃以下，加畢，保溫反應(yīng)8h，抽樣測(cè)定雙氧水含量在0.5%以下。環(huán)氧物熔點(diǎn)在184℃以上，即為反應(yīng)終點(diǎn)。靜置，析出，得熔點(diǎn)184~190℃。用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到pH7~8,加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止，加入環(huán)已酮，再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流1.5h，冷卻到100℃以下，加入氫氧化鈉液，通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點(diǎn)207~210℃,收率75%。第5章典型化學(xué)制藥工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝將含量56%的溴氫酸預(yù)冷到15℃加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過24~26℃,加畢，反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過濾，再用水洗滌到中性和無溴離子，得到16β－溴－17α－羥基黃體酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney鎳，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在1.96×104Pa的壓力下通入氫氣，于34~36℃滴加醋酸銨－吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。停止通入氫氣，加熱到65~68℃保溫15min，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得17α－羥基黃體酮，熔點(diǎn)184℃，收率95%。第5章典型化學(xué)制藥工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝過程在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣－甲醇溶液的1/3量，攪拌下投入17α－羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至0℃。將碘溶于其余2/3的氯化鈣－甲醇溶液中，慢慢滴入反應(yīng)罐中，保持溫度在0±2℃,滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5h，加入預(yù)冷至－10℃的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為17α－21-碘羥基黃體酮。加入DMF總量的3/4,使其溶解，降溫到10℃左右，加入新配制的醋酸鉀液，逐步升溫反應(yīng)到90℃,再保溫反應(yīng)0.5h，冷卻到－10℃,過濾，用水洗滌，干燥得醋酸化合物。熔點(diǎn)226℃,收率95%。第5章典型化學(xué)制藥工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝工藝過程將犁頭霉菌（Absidiaorchidis)在無菌操作條件下于培養(yǎng)基上培養(yǎng)7~9天，在26~28℃溫度下，待菌絲生長豐滿，孢子均勻，即可在冰箱儲(chǔ)存?zhèn)溆?。將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水加入發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調(diào)pH為5.7~6.3,加入0.3%的豆油。在120℃滅菌0.5h，通入無菌空氣，降溫到27~28℃,接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓5.88×104Pa。通氣攪拌28~32h。鏡檢菌絲生長，無雜菌；用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值5.5~6.0,投入發(fā)酵體積的0.15%的中間體化合物乙醇溶液，調(diào)節(jié)好通氧量，氧化8~14h，再投入0.15%中間體化合物乙醇溶液，氧化40h。取樣做比色試驗(yàn)，檢查反應(yīng)終點(diǎn)，到達(dá)終點(diǎn)后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至0~10℃,過濾，干燥得氫化可的松粗品。熔點(diǎn)195℃以上。母液中主要組分為α體。第5章典型化學(xué)制藥工藝將粗品加入16~18倍8%甲醇－二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過濾，濾液冷至0-5℃，過濾，干燥，得氫化可的松。熔點(diǎn)205℃.上述分離物再加入16~18倍甲醇及活性碳，加熱回流使溶。趁熱過濾，濾液冷至0~5℃,過濾，干燥。得氫化可的松，熔點(diǎn)212~222℃,收率44%。第5章典型化學(xué)制藥工藝5.4紫杉醇的生產(chǎn)工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝內(nèi)容紫杉醇簡介紫杉醇生產(chǎn)工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝紫杉醇簡介發(fā)展過程結(jié)構(gòu)名稱藥理性質(zhì)第5章典型化學(xué)制藥工藝1發(fā)展過程天然提取組織和細(xì)胞培養(yǎng)化學(xué)合成第5章典型化學(xué)制藥工藝2紫杉醇的結(jié)構(gòu)\名稱5b,

20-環(huán)氧-1b,

2a,

4a,

7b,

13a-五羥基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙?；?13-[(2’R,

3’S)-N-苯甲?；?3’-苯基異絲氨酸酯]第5章典型化學(xué)制藥工藝?yán)砘再|(zhì)：針狀結(jié)晶（甲醇一水），熔點(diǎn)：213℃-216℃（分解），[α]20D-49°（甲醇）?？扇苡诩状?、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有機(jī)溶劑，難溶于水（在水中溶解度僅為0.006mg/ml），不溶于石油醚。與糖結(jié)合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶劑中溶解性降低。

第5章典型化學(xué)制藥工藝多烯紫杉醇是來自植物的抗腫瘤新藥，為有絲分裂抑制劑。在臨床上，多烯紫杉醇作為化療藥物已經(jīng)廣泛用于治療肺癌、頭頸部癌和食管癌等多種腫瘤，表明了較好的治療效果。其通過促進(jìn)細(xì)胞微管蛋白聚集和抑制其去多聚化而使細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯，另外該藥還有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，是比較理想的放療增敏藥物。第5章典型化學(xué)制藥工藝藥理作用紫杉醇對(duì)動(dòng)物移植性腫瘤B16、Lewis腫瘤、P388和C38等癌細(xì)胞有較強(qiáng)抑制生長作用；對(duì)KB細(xì)胞集落形成的抑制強(qiáng)度超過長春新堿和秋水仙堿；還能使肝癌、乳腺癌、子宮癌、白血病、淋巴癌等癌細(xì)胞自然死亡，且癌細(xì)胞株自然死亡率隨紫杉醇濃度升高而增加。

第5章典型化學(xué)制藥工藝它是20世紀(jì)90年代國際上抗癌藥三大成就之一。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎，抗癌作用機(jī)理獨(dú)特，其適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌，對(duì)食道癌和肺癌等也有一定療效，并且不會(huì)導(dǎo)致外周神經(jīng)病惡化，遠(yuǎn)期骨髓毒性以及其他遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。

因此它是化學(xué)、化工及醫(yī)學(xué)中非常有用的一種物質(zhì)。第5章典型化學(xué)制藥工藝目前已有研究表明該藥具有良好的放療增敏作用，這個(gè)濃度遠(yuǎn)低于細(xì)胞毒性作用所需要的水平。多烯紫杉醇通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯和促進(jìn)細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)其增敏作用，而射線作用于腫瘤細(xì)胞后最終也使細(xì)胞發(fā)生凋亡。第5章典型化學(xué)制藥工藝1992年12月美國FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌，后又批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。100公斤紫杉醇大約能治療5萬多個(gè)腫瘤病人，現(xiàn)在國際市場(chǎng)上1公斤紫杉醇的最低價(jià)格是26.5萬美元。第5章典型化學(xué)制藥工藝紫杉醇的來源紫杉又名紅豆杉、赤柏松，為紫杉科紫杉屬長綠針葉喬木，是世界珍稀瀕危物種，國家一級(jí)保護(hù)植物。因其藥用價(jià)值巨大，世界各國將其列為“國寶”，素有“植物黃金”之稱。目前在我國共有4個(gè)種和1個(gè)變種，即云南紅豆杉、西藏紅豆杉、東北紅豆杉、中國紅豆杉和南方紅豆杉（變種）。但在我國資源并不豐富。第5章典型化學(xué)制藥工藝紫杉醇在野生紅豆杉植株中含量很低，即使是含量最高的部位―――樹皮中也只有萬分之二左右。如果以紅豆杉樹皮為原料，每提取1公斤紫杉醇就要活剝10噸樹皮！美國的太平洋紅豆杉資源比中國多，早在1992年美國政府就頒布法令，砍一棵紅豆杉罰款1萬美元。因此，國外就有人到中國來收購紅豆杉樹皮，20世紀(jì)90年代初期，在云南曾刮起一股濫砍濫伐的歪風(fēng)，當(dāng)?shù)氐囊吧t豆杉幾乎遭受滅頂之災(zāi)。紅豆杉生長緩慢，要上百年才能成材，而1公斤樹皮只賣5元錢。

第5章典型化學(xué)制藥工藝1994年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所有關(guān)專家會(huì)同中國科學(xué)院的專家，在一次保護(hù)野生紅豆杉資源專題會(huì)議上向林業(yè)部建議我國亦應(yīng)頒布保護(hù)這種野生資源的法令。1995年野生紅豆杉被列為國家一級(jí)保護(hù)植物，相當(dāng)于“植物中的大熊貓”，嚴(yán)禁砍伐。第5章典型化學(xué)制藥工藝紫杉醇來源的最新設(shè)想目前生產(chǎn)紫杉醇的原料主要是紅豆杉樹皮，而紅豆杉是世界瀕危的珍稀保護(hù)物種，所以要在地球上得到紫杉醇非常難。由于太空環(huán)境如微重力、高真空等條件與地面環(huán)境有天壤之別，可以將紫杉醇菌帶到宇宙飛船中，實(shí)驗(yàn)證明，在太空特殊環(huán)境的“洗禮”中，紫杉醇產(chǎn)生菌不但能夠存活，而且它的繁殖速度可以比地面高出許多倍，這就有望徹底解決紫杉醇來源稀有的難題。第5章典型化學(xué)制藥工藝從自然資源中提取藥物，造福患者，本是件治病救人的好事，但如何在藥物開發(fā)和保護(hù)自然資源之間尋求平衡，這是我們今天必須面對(duì)的現(xiàn)實(shí)問題。第5章典型化學(xué)制藥工藝完全從生物中提取是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，而且破壞生態(tài)環(huán)境，這要求我們必須經(jīng)過另外的一條道路。？什么道路呢第5章典型化學(xué)制藥工藝現(xiàn)今可以選擇的道路：1.生物合成2.利用紫杉樹的細(xì)枝、葉等可再生材料，提取初級(jí)原料，再人工半合成生產(chǎn)紫杉醇3.有機(jī)化學(xué)合成第5章典型化學(xué)制藥工藝生物合成1植物組織培養(yǎng)植物組織培養(yǎng)利用植物細(xì)胞全能性，可利用紅豆杉植株嫩莖、針葉、樹皮、形成層、假種皮、胚等作為外植體進(jìn)行培養(yǎng)，從而形成大量的提取原料。目前國內(nèi)外有很多報(bào)道，取得了顯著成果。第5章典型化學(xué)制藥工藝A紅豆杉組培苗的生產(chǎn)選取紅豆杉優(yōu)良品種、優(yōu)質(zhì)器官（紫杉醇含量）作為外植體，接種于培養(yǎng)基中經(jīng)過愈傷組織形成、生根、幼苗芽從形成等步驟，在實(shí)驗(yàn)室可獲得大量的組培苗，經(jīng)過基質(zhì)移栽、練苗、檢查疫后成為生產(chǎn)用苗，其數(shù)量是相當(dāng)巨大的。第5章典型化學(xué)制藥工藝B紅豆杉細(xì)胞培養(yǎng)利用組織培養(yǎng)技術(shù)對(duì)紅豆杉細(xì)胞培養(yǎng)，直接分離得到紫杉醇，這是一條很有發(fā)展?jié)摿Φ墨@取紫杉醇的途徑，現(xiàn)已有9種紅豆杉植物建立了細(xì)胞懸浮培養(yǎng)系統(tǒng)，培養(yǎng)技術(shù)的研究取得了很大進(jìn)展。細(xì)胞懸浮培養(yǎng)，培養(yǎng)基大多使用B5培養(yǎng)基，碳源大多為蔗糖，果糖對(duì)紫杉醇含量的提高有一定的作用，而半乳糖對(duì)細(xì)胞生長作用顯著，高濃度蔗糖（40g/L）能提高培養(yǎng)細(xì)胞紫杉醇的含量有利于細(xì)胞生長。第5章典型化學(xué)制藥工藝2微生物生產(chǎn)Stierle等從短葉紅豆杉韌皮部分離到一種寄生真菌（Taxomycesandreanae）可以在特定的培養(yǎng)基中產(chǎn)生紫杉醇及其相關(guān)化合物，但由于目前產(chǎn)量極低，還未能在生產(chǎn)中得到應(yīng)用。通過改變培養(yǎng)條件和應(yīng)用重組DNA技術(shù)，可望提高紫杉醇的產(chǎn)量。第5章典型化學(xué)制藥工藝由于根是除樹皮外紫杉醇含量較高的器官，人們利用發(fā)根農(nóng)桿菌（Agrobacteriumrhizogenes）侵染紅豆杉植物外植體誘導(dǎo)生根，通過此培養(yǎng)系統(tǒng)進(jìn)行紫杉醇生產(chǎn)的嘗試，因?yàn)檫@一培養(yǎng)系統(tǒng)無需外援激素、發(fā)根生產(chǎn)迅速、遺傳性狀穩(wěn)定而受到重視。積極尋找能合成紫杉醇或其類似的微生物，從微生物的合成途徑中定位關(guān)鍵酶和克隆相關(guān)基因，將比對(duì)植物的研究有更大的意義。第5章典型化學(xué)制藥工藝3使用生物工程法來合成利用生物工程的方法大規(guī)模生產(chǎn)紫杉醇是使用生物工程手段，培育、篩選出可大量產(chǎn)生紫杉醇的菌株，通過對(duì)它們不斷地?cái)U(kuò)充培養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)在培養(yǎng)基里“無限制地”生產(chǎn)紫杉醇，而無須再去砍伐自然界已所剩無幾的紅豆杉樹。第5章典型化學(xué)制藥工藝實(shí)例目前已從一棵百年紅豆杉的樹皮中分離、篩選出一株紫杉醇產(chǎn)生量十分可觀的菌種，命名為HQD33，然后利用化學(xué)、物理等多種方法多次誘變、優(yōu)化其基因結(jié)構(gòu)，再利用生物工程的手段進(jìn)行處理，最終培育構(gòu)建出在每升培養(yǎng)液中可產(chǎn)出448.52微克紫杉醇的高產(chǎn)菌株。第5章典型化學(xué)制藥工藝人工半合成為了保護(hù)紫杉樹珍貴的資源，避免大量采集紫杉樹樹皮造成資源破壞，應(yīng)將目標(biāo)瞄向了利用可再生資源進(jìn)行紫杉醇的生產(chǎn)。百時(shí)美施貴寶公司在充分保證泰素產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，1994年，他們成功地利用紫杉樹的細(xì)枝、葉等可再生材料，提取初級(jí)原料，再人工半合成生產(chǎn)紫杉醇。其半合成生產(chǎn)方法獲得了美國FDA的批準(zhǔn)。從此，太平洋紫杉樹不再被破壞性采集，泰素的持續(xù)生產(chǎn)供應(yīng)也得到了保障。第5章典型化學(xué)制藥工藝有機(jī)合成紫杉醇分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜,具有特殊的三環(huán)[6+8+6]碳架和橋頭雙鍵以及眾多的含氧取代基。其全合成引起國內(nèi)外許多有機(jī)化學(xué)家的興趣。先后共有30多個(gè)研究組參與研究,實(shí)屬罕見。經(jīng)20多年的努力,于1994年才由美國的R.A.Holton與K.C.Nicolaou兩個(gè)研究組同時(shí)完成紫杉醇的全合成。后來,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wen-der(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwaji-ma(1998年)4個(gè)研究組也完成這一工作。6條合成路線雖然各異,但都具有優(yōu)異的合成戰(zhàn)略,把天然有機(jī)合成化學(xué)提高到一個(gè)新水平。第5章典型化學(xué)制藥工藝有機(jī)合成的步驟第5章典型化學(xué)制藥工藝二紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝流程分三個(gè)階段：合成紫杉醇的側(cè)鏈（或前體物）選擇性保護(hù)母環(huán)巴卡亭III或10-DAB、使側(cè)鏈與母環(huán)發(fā)生酯化反應(yīng)去除保護(hù)基得到紫杉醇第5章典型化學(xué)制藥工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝5.5撲熱息痛的合成工藝1概述

解熱鎮(zhèn)痛藥是臨床上常用的一類藥物，有的已人工合成100多年，至今仍被廣泛使用(如阿司匹林)。此類藥物種類繁多，有水楊酸類、酚類和乙酰苯胺類等。它們能使體溫降至正常水平，并可解除某些軀體疼痛。其解熱原理是作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，通過皮膚血管擴(kuò)張，散放出汗，而使升高的體溫恢復(fù)正常。撲熱息痛(對(duì)乙酰氨基酚，Paracetamol，Acetaminophen)屬于乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥。撲熱息痛于本世紀(jì)40年代開始在臨床上廣泛使用，現(xiàn)已收入各國藥典。尤其是自60年代，發(fā)現(xiàn)非那西丁(Phenacetin)對(duì)腎小球及視網(wǎng)膜有嚴(yán)重毒副作用以來，逐漸形成了以撲熱息痛代替非那西丁的局面。截止到2004年，我國的撲熱息痛中間體－對(duì)氨基苯酚的產(chǎn)量已達(dá)到3萬噸以上第5章典型化學(xué)制藥工藝撲熱息痛，化學(xué)名為對(duì)乙酰氨基苯酚，結(jié)構(gòu)式為

本品為白色、類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭，味微苦。在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔點(diǎn)為168~172℃。撲熱息痛系乙酰苯胺或非那西丁在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物。它的解熱鎮(zhèn)痛作用與非那西丁相仿，其解熱效果與阿司匹林相似，但消炎效果較阿司匹林差?？诜笪蛰^迅速，在血液中的濃度能較快地達(dá)到蜂值(約0.5~1h)。在體內(nèi)代謝產(chǎn)物主要為葡萄糖醛酸鹽及少量硫酸鹽，自尿中排出。撲熱息痛對(duì)胃無刺激作用，故胃病患者宜用；無阿司匹林的過敏反應(yīng)，嬰兒、兒童及婦女用于退燒、鎮(zhèn)痛較為安全。至目前為止，未見有明顯的危害和致病性的報(bào)道?？捎糜谥委煱l(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和神經(jīng)痛等。第5章典型化學(xué)制藥工藝2撲熱息痛的合成路線

由反合成分析知，合成對(duì)氨基苯酚是合成撲熱息痛的關(guān)鍵，本節(jié)將著重介紹對(duì)氨基苯酚的幾種合成路線第5章典型化學(xué)制藥工藝2.1以對(duì)硝基苯酚鈉為原料的合成路線

對(duì)硝基苯酚鈉也是染料和農(nóng)藥中間體，其合成方法較成熟，產(chǎn)量很大，成本低廉?？捎陕缺浇?jīng)硝化和水解等反應(yīng)制得。對(duì)硝基苯酚鈉經(jīng)酸化、還原和酰化可制得撲熱息痛此路線反應(yīng)經(jīng)典，適合大生產(chǎn)，但原料供應(yīng)常常受染料和農(nóng)藥生產(chǎn)的制約，有時(shí)很緊張；制備對(duì)硝基苯酚鈉的中間體對(duì)硝基氯苯毒性又很大，且用鐵屑/鹽酸還原后，產(chǎn)生的鐵泥在“三廢”防治和處理上也存在困難。此法是目前我國撲熱息痛生產(chǎn)采用的方法第5章典型化學(xué)制藥工藝2.2以苯酚為原料的合成路線

1)苯酚亞硝化法苯酚在0~5℃下與亞硝酸鈉和硫酸反應(yīng)，生成對(duì)亞硝基苯酚，再經(jīng)還原可得對(duì)氨基苯酚。此法較成熟；收率為80~85%，但使用硫化鈉作還原劑，成本嫌高第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)苯酚硝化法

由苯酚硝化可得對(duì)硝基苯酚，反應(yīng)時(shí)需冷卻(0~5℃)，且有二氧化氮?dú)怏w產(chǎn)生。因此，設(shè)備要求較高第5章典型化學(xué)制藥工藝(3)苯酚偶合法

本法原料易得，收率可達(dá)95~98%。但氫解反應(yīng)需用昂貴的鈀/炭作催化劑，從成本考慮，這條路線并不理想第5章典型化學(xué)制藥工藝2.3以硝基苯為原料的路線

硝基苯價(jià)廉易得，它可由鋁屑還原或電解還原或催化加氫等方法直接還原成中間體對(duì)氨基苯酚。工藝流程較短，值得探討。早在1979年，HartingChemicals公司就建成了電解還原法生產(chǎn)對(duì)氨基苯酚的生產(chǎn)裝置。這類反應(yīng)經(jīng)苯基羥胺(苯胲)中間體，由Bamberger重排(1894)完成第5章典型化學(xué)制藥工藝(1)鋁屑還原法

苯胲是中間產(chǎn)物，不分離。此路線流程短，所得對(duì)氨基苯酚質(zhì)量較好，副產(chǎn)物氫氧化鋁可通過加熱過濾回收第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)電解還原法

此法也是經(jīng)苯胲一步合成對(duì)氨基苯酚。一般采用硫酸為陽極溶劑，銅作陰極，鉛作陽極，反應(yīng)溫度為80~90℃。其優(yōu)點(diǎn)是可對(duì)還原過程進(jìn)行控制，收率較高，副產(chǎn)物少。除日本某些公司采用外，本法在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用不多，一般僅限于實(shí)驗(yàn)室合成或中型規(guī)模生產(chǎn)。原因是電解設(shè)備要求高，須用密閉電解槽防止有毒的硝基苯蒸氣溢出，且電極腐蝕較多等。但在電力資源充足，成本可進(jìn)一步降低的情況下，用該法是可行的第5章典型化學(xué)制藥工藝(3)催化加氫法

此法同樣是經(jīng)苯胲一步合成對(duì)氨基苯酚。但苯胲能繼續(xù)還原為苯胺，這是本法最主要的副反應(yīng)，其副產(chǎn)物生成量約為10~15%。鐵、鎳和鈷等金屬有利于苯胲轉(zhuǎn)化成苯胺，而鋁、硼和硅等元素及其鹵化物可使硝基苯加速轉(zhuǎn)化成對(duì)氨基苯酚，并使苯胺的生成量降至最少。苯胺等副產(chǎn)物可加少量氯仿或氯乙烷處理除去。本法一般采用活性炭負(fù)載的貴金屬作催化劑，如鉑、鈀或銠等，反應(yīng)可在常壓或低壓下進(jìn)行。此外，還可以用鉑/釕復(fù)合催化劑，它可部分抑制副反應(yīng)。蘇聯(lián)專利報(bào)道了以硫化物(如PtS2/C)為催化劑的方法。Kopper公司則采用MoS3/C作催化劑，其優(yōu)點(diǎn)是價(jià)格便宜，不易中毒，可多次循環(huán)使用而不喪失活性，等等。實(shí)際上，如能解決反應(yīng)的選擇性問題、分離問題和催化劑的壽命與套用問題，硝基苯一步催化加氫法在氫源充足的地域是最好的合成對(duì)氨基苯酚的方法。第5章典型化學(xué)制藥工藝撲熱息痛的合成路線總結(jié)第5章典型化學(xué)制藥工藝3對(duì)氨基苯酚的生產(chǎn)工藝

3.1對(duì)硝基苯酚的制備

(1)工藝原理對(duì)硝基苯酚鈉用酸中和，即析出對(duì)硝基苯酚，它易溶于熱水中。因此向?qū)ο趸椒逾c中加入強(qiáng)酸，中和到pH<4以后，放置冷卻，可使對(duì)硝基苯酚結(jié)晶析出第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)工藝過程

配料比：對(duì)硝基苯酚鈉(65%):工業(yè)鹽酸:水=1:0.5:1.77(質(zhì)量)。操作方法：在酸化釜中加入水及部分鹽酸，開動(dòng)攪拌后將對(duì)硝基苯酚鈉加入，攪拌下加熱到48~50℃，滴加鹽酸，調(diào)pH2~3后，升溫至75℃，復(fù)調(diào)pH2~3，保溫0.5h后降溫到25℃。放料，過濾，得對(duì)硝基苯酚濕品。冷卻速度宜低，以防結(jié)晶掛壁。第5章典型化學(xué)制藥工藝3.2對(duì)氨基苯酚的制備

(1)工藝原理用鐵屑將對(duì)硝基苯酚還原為對(duì)氨基苯酚第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)工藝過程

配科比：對(duì)硝基苯酚(濕品):工業(yè)鹽酸:鐵粉(60~80目):上批母液:亞硫酸氫鈉:活性炭=1:0.23:0.88:0.11:0.031:0.067(質(zhì)量)。操作方法：向反應(yīng)釜中投入約一半量的母液，開動(dòng)攪拌加熱升溫到80℃，加入約1/4~1/3量的鐵粉及鹽酸全量，繼續(xù)升溫至95℃，分批投入對(duì)硝基苯酚和鐵粉，通過滲圈實(shí)驗(yàn)(方法：用試棒沾取反應(yīng)液滴在潔凈濾紙上，觀察尚未反應(yīng)的對(duì)硝基苯酚的黃色滲圈，可以據(jù)此判斷反應(yīng)終點(diǎn))觀察反應(yīng)終點(diǎn)。達(dá)到終點(diǎn)后，用母液或水使體積增加1倍，然后用碳酸鈉調(diào)pH7.5~8.0，加活性炭，攪拌脫色10min，靜置0.5h后放料過濾，濾液中加亞硫酸氫鈉，冷卻至40℃后，轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜中，溫度降至30℃時(shí)離心分離，得對(duì)氨基苯酚粗品。上述粗品再用熱水溶解，加入活性炭脫色。冷卻結(jié)晶，抽濾得精品。再用氣流干燥得成品對(duì)氨基苯酚第5章典型化學(xué)制藥工藝4撲熱息痛的生產(chǎn)工藝

(1)工藝原理對(duì)氨基苯酚與醋酸或醋酐加熱脫水，生成撲熱息痛。可逆反應(yīng)，采用蒸餾除水的方法可以使反應(yīng)趨于完全，提高收率。第5章典型化學(xué)制藥工藝由于該反應(yīng)在較高溫度下(148℃)進(jìn)行，未酰化的對(duì)氨基苯酚有可能與空氣中的氧氣作用，生成亞胺醌及其聚合物等，致使產(chǎn)品變成深褐色或黑色，故通常需加入少量抗氧劑(如亞硫酸氫鈉等)。此外，對(duì)氨基苯酚也能縮合，生成深灰色的4,4’-二羥基二苯胺第5章典型化學(xué)制藥工藝主要的副反應(yīng)生產(chǎn)上一般采用稀醋酸(35~40%)與醋酐混合使用，即套用回收的稀醋酸，蒸餾脫水，再加入冰醋酸回流去水，最后加醋酐減壓蒸出稀醋酸。通過測(cè)定對(duì)氨基苯酚的剩余量和反應(yīng)液的酸度來控制反應(yīng)終點(diǎn)。另外，?；瘯r(shí)，采用適量的分餾裝置嚴(yán)格控制蒸餾速度和脫水量，是反應(yīng)的關(guān)鍵。也可利用三元共沸的原理把酰化生成的水及時(shí)蒸出，使?；磻?yīng)完全第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)工藝過程

配料比：對(duì)氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸>50%)=1:1:1(質(zhì)量)。操作方法：將物料投入?；脢A套蒸氣加熱至110℃左右，回流反應(yīng)4h，控制蒸出稀酸速度為每小時(shí)蒸出總量的1/10，待內(nèi)溫升至130℃以上，取樣檢驗(yàn)對(duì)氨基苯酚殘留量<2.5%時(shí)，加入稀酸(含量>50%)，轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜結(jié)晶，離心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至濾液近無色，得撲熱息痛粗品。攪拌下將撲熱息痛粗品、水及活性炭加熱至沸騰，調(diào)節(jié)pH5.0~5.5，保溫5min。將溫度升至100℃時(shí)，趨熱壓濾，除去活性炭。濾液冷卻結(jié)晶(加適量焦亞硫酸鈉)，離心，濾餅用大量水洗至近無色，再用蒸餾水洗滌，離心脫水，干燥得撲熱息痛成品。濾液經(jīng)濃縮、結(jié)晶，離心后再精制。第5章典型化學(xué)制藥工藝5.6布洛芬的合成工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝6.1概述

布洛芬(Ibuprofen，Brufen)的化學(xué)名為2-(4-異丁基苯基)丙酸。化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：第5章典型化學(xué)制藥工藝本品為白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭，幾乎無味，幾乎不溶于水，易溶于甲醇和丙酮等有機(jī)溶劑及堿液中。熔點(diǎn)74.5~77.5℃。布洛芬是一種非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，其消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用比阿司匹林大16~32倍。與一般消炎鎮(zhèn)痛藥相比，其作用強(qiáng)而副作用小，對(duì)肝、腎及造血系統(tǒng)無明顯副作用。特別是對(duì)胃腸道的副作用很小，這是布洛芬的優(yōu)勢(shì)。適用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、咽喉炎和支氣管炎等。布洛芬是1967年由英國試制成功并首先生產(chǎn)的，此后日本、加拿大、聯(lián)邦德國和美國等國家相繼投產(chǎn)。1972年，國際風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦本品為優(yōu)秀的風(fēng)濕病藥品之一。1975年后，國內(nèi)有廠家開始試制生產(chǎn)。第5章典型化學(xué)制藥工藝2布洛芬的合成路線

2.1以異丁苯(衍生物)為原料

(1)異丁苯與乳酸衍生物反應(yīng)(一步法)

乳酸對(duì)甲苯磺酸酯與異丁苯在過量的AlCl3存在下一步反應(yīng)生成布洛芬。主要缺點(diǎn)是產(chǎn)物中有大量的異構(gòu)體，產(chǎn)品質(zhì)量差，收率低。第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)格氏反應(yīng)法

用異丁苯的衍生物為原料、經(jīng)格氏反應(yīng)合成布洛芬。收率較高，但需用格氏試劑，反應(yīng)條件苛刻。大多數(shù)原料須自制，所用試劑價(jià)格昂貴，乙醚易燃易爆不適合工業(yè)化生產(chǎn)。第5章典型化學(xué)制藥工藝(3)氰化物法

以對(duì)異丁基苯乙腈為中間體，經(jīng)甲基化、水解得布洛芬。其中氯甲基化、氰化步驟中所用原料均有毒性，故操作要求較高，且存在設(shè)備腐蝕和“三廢”問題。第5章典型化學(xué)制藥工藝2.2以乙苯為原料

以乙苯與異丁酰氯為原料經(jīng)酰化、溴化、氰化、水解和還原制備布洛芬。原料較貴，工業(yè)化價(jià)值不大。第5章典型化學(xué)制藥工藝2.3以異丁基苯乙酮為原料

異丁基苯乙酮與氯仿在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)，產(chǎn)物再經(jīng)氫解制得布洛芬。反應(yīng)條件要求較高，副反應(yīng)也較多。第5章典型化學(xué)制藥工藝2.4環(huán)氧羧酸酯法(布洛芬的工業(yè)生產(chǎn)方法)

是目前國內(nèi)采用的主要方法。異丁苯與乙酰氯經(jīng)傅-克反應(yīng)得異丁基苯乙酮，再與氯乙酸異丙酯發(fā)生Darzens縮合，產(chǎn)物經(jīng)水解、中和及脫羧反應(yīng)制得異丁基苯丙醛，異丁基苯丙醛經(jīng)氧化或經(jīng)成肟、消除再水解成布洛芬。各步反應(yīng)收率都比較高，其中醛肟法不存在氧化法的“三廢”問題，更適合工業(yè)生產(chǎn)第5章典型化學(xué)制藥工藝Darzens反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理

第5章典型化學(xué)制藥工藝3布洛芬的生產(chǎn)工藝

3.14-異丁基苯乙酮的合成

(1)工藝原理在三氯化鋁的催化下，乙酰氯與異丁苯發(fā)生傅-克?；磻?yīng)。由于異丁基是體積較大的鄰對(duì)位定位基，乙酰基主要進(jìn)入其對(duì)位，生成4-異丁基苯乙酮。反應(yīng)需無水操作。第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)工藝過程

將計(jì)量好的石油醚、三氯化鋁加入反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌降溫至5℃以下，加入計(jì)量的異丁苯，其間控制釜內(nèi)溫度<5℃。再加入計(jì)量的乙酰氯。攪拌反應(yīng)4h。將反應(yīng)液在10℃下壓入水解釜中，滴加稀鹽酸，保持釜內(nèi)溫度不超過10℃，攪拌0.5h后，靜置分層。有機(jī)層為粗酮，水洗至pH6。減壓蒸餾回收石油醚后，再收集130℃/2kPa餾分，即為4-異丁基苯乙酮。收率80%。第5章典型化學(xué)制藥工藝3.22-(4-異丁苯基)丙醛的合成

(1)工藝原理

第一步反應(yīng)為Darzenes縮合，產(chǎn)物經(jīng)水解、脫羧和重排得到2-(4-異丁苯基)丙醛。第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)工藝過程

縮合：將異丙醇鈉壓入縮合釜中，攪拌下控溫至15℃左右，將計(jì)量的4-異丁基苯乙酮與氯乙酸異丙酯的混合物慢慢滴入，于20~25℃反應(yīng)6h后，升溫至75℃，回流反應(yīng)1h。水解：冷水降溫，壓入水解釜，將計(jì)量的氫氧化鈉溶液慢慢加入，控制釜內(nèi)溫度不超過25℃，攪拌水解4h后，先常壓再減壓蒸醇。加入熱水，于70℃攪拌溶解1h。酸化脫羧：將3-(4-異丁苯基)-2,3-環(huán)氧丁酸鈉壓入脫羧釜中，慢慢滴加計(jì)量的鹽酸，控制釜內(nèi)溫度60℃，加畢，物料溫度升至100℃以上，回流脫羧3h后降溫，靜置2h分層。有機(jī)層吸入蒸餾釜，減壓蒸餾，收集120~128℃/2kPa餾分，即得2-(4-異丁苯基)丙醛。收率77~80%。2-(4-異丁苯基)丙醛不穩(wěn)定，要及時(shí)轉(zhuǎn)入下一步反應(yīng)。脫羧液水層經(jīng)靜置后尚存少量油層，應(yīng)予回收。水層取樣分析，測(cè)化學(xué)需氧量，達(dá)標(biāo)后排放。減壓蒸餾所剩殘?jiān)?，再進(jìn)行提取，以回收所含2-(4-異丁苯基)丙醛。在脫羧反應(yīng)中，常產(chǎn)生大量泡沫，應(yīng)注意慢慢加酸，以防止沖料。第5章典型化學(xué)制藥工藝3.3布洛芬的合成

(1)工藝原理

2-(4-異丁苯基)丙醛制布洛芬有兩種方法，其一為氧化法，即用重鉻酸鈉氧化；其二為醛肟法，即先使羥胺與2-(4-異丁苯基)丙醛反應(yīng)，得中間體2-(4-異丁苯基)丙醛肟，再經(jīng)消除和水解等反應(yīng)制得布洛芬。醛肟法方法由于不使用重鉻酸鈉，后處理更方便，還避免了環(huán)境污染等問題，此外，以水作溶劑，操作安全，該法已應(yīng)用于制藥工業(yè)生產(chǎn)。第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)工藝過程(氧化法)

將重鉻酸鈉溶于定量的水中，開真空吸入氧化劑配制釜，攪拌使之全溶，壓入氧化反應(yīng)釜。攪拌下降溫，將計(jì)量的濃硫酸慢慢滴入反應(yīng)釜，滴畢繼續(xù)降溫，備用。待氧化反應(yīng)液溫度降至5℃以下時(shí)，將計(jì)量的丙酮和2-(4-異丁苯基)丙醛的混合液于攪拌下慢慢滴至反應(yīng)釜中，保溫25℃，加完繼續(xù)反應(yīng)1h，直至反應(yīng)液呈棕紅色，為終點(diǎn)。加入焦亞硫酸鈉水溶液，使反應(yīng)液呈藍(lán)綠色。將上述反應(yīng)液吸入丙酮回收釜中，蒸餾，直到蒸不出丙酮為止。殘留物中加入定量的水和石油醚，攪拌0.5h后靜置分層。水層用石油醚提取兩次，油層水洗至無Cr3+為止。石油醚中加入配制好的稀堿液，攪拌15min后靜置0.5h，堿層分入鈉鹽貯罐。再將計(jì)量的水加入石油醚層，攪拌15min后靜置0.5h，水層并入鈉鹽貯罐。有機(jī)層吸入石油醚回收罐。水層物料加到酸化釜，保持溫度35~45℃，滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH為1~2(此時(shí)析出布洛芬油層)，降溫至5℃，復(fù)測(cè)pH仍為2~3，繼續(xù)降溫、固化、結(jié)晶、離心，即得粗制布洛芬。收率>90%。粗品再經(jīng)溶解、脫色、結(jié)晶、離心和干燥，即得精品布洛芬。第5章典型化學(xué)制藥工藝5.7

利多卡因的合成工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝1概述利多卡因(Lidocaine)，通用名為Lignocaine，化學(xué)名稱為N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺。其鹽酸鹽一水合物的結(jié)構(gòu)式為第5章典型化學(xué)制藥工藝?yán)砘再|(zhì)：利多卡因鹽酸鹽為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，繼而有麻木感。極易溶于水及乙醇。mp75~79℃。利多卡因是可卡因的衍生物。是局部麻醉藥物。其局麻作用、穿透能力、擴(kuò)散性和持續(xù)時(shí)間均為普魯卡因的1倍，安全范圍較大，傳統(tǒng)上主要用于阻滯麻醉及硬膜外麻醉。近年來本品成為治療急性心肌梗塞、室性心律失常的主要藥物。比其它抗心律失常藥物的優(yōu)越之處在于它作用時(shí)間短，不影響房室結(jié)傳導(dǎo)，無負(fù)性肌力作用。最近又發(fā)現(xiàn)了某些新用途，如治療眩暈癥、耳嗚、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。本品最常見的副作用是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嗜睡。較嚴(yán)重的副作用是感覺異常、麻木、視力聽力障礙和肌肉抽動(dòng)。第5章典型化學(xué)制藥工藝2利多卡因的合成路線以間二甲苯為原料制得2,6-二甲基苯胺，再與氯乙酰氯及二乙胺縮合制得利多卡因，此法是長期以來國內(nèi)外采用最多的合成路線。第5章典型化學(xué)制藥工藝3利多卡因的生產(chǎn)工藝3.12,6-二甲基硝基苯的合成

(1)工藝原理

間二甲苯用混酸硝化，得到鄰對(duì)位產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物通過蒸餾分出。

第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)工藝過程配料比：間二甲苯:混酸(56.5%硫酸、28.5%硝酸、15%水)=1:2.08(wt)。操作方法：將間二甲苯冷卻至10℃以下，分批加入冷卻后的混酸，第一階段保持溫度15~17℃，3h加完；第二階段保持溫度17~25℃，2h內(nèi)加完；最后階段保持25~30℃，1h加完。加畢，于30℃下保溫?cái)嚢?h，靜置分層，分出上層硝化物，水洗至剛果紅試紙不顯酸性為止。減壓蒸餾，收集105~145℃/110mmHg粗餾分，再將其減壓精餾，收集100~110℃/100mmHg的餾分為2,6-二甲基硝基苯。收率9%。第5章典型化學(xué)制藥工藝3.22,6-二甲基苯胺的合成(1)工藝原理

第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)工藝過程配料比：2,6-二甲基硝基苯:鐵粉:鹽酸:水=1:1:0.15:2(mol)。操作方法：攪拌下將鐵粉徐徐加入水和鹽酸中，加熱回流15min。緩緩滴加2,6-二甲基硝基苯，約4h加完。補(bǔ)加鹽酸，回流反應(yīng)12h。檢查還原完全后，降溫至60℃以下，加碳酸鈉溶液，再加水稀釋，加熱蒸餾至餾出液無油珠為止。分取餾出液油層，用固體堿干燥，得2,6-二甲基苯胺。收率95％。第5章典型化學(xué)制藥工藝3.32,6-二甲基氯代乙酰苯胺的合成(1)工藝原理

本反應(yīng)是用氯乙酰氯對(duì)2,6-二甲基苯胺的氨基進(jìn)行?；?。

第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)工藝過程配料比：2,6-二甲基苯胺:氯乙酰氯:苯=1:1.1:8(wt)。操作方法：將無水苯及2,6-二甲基苯胺溶于一定量的冰醋酸中，冷卻至10℃后，攪拌下緩緩滴加氯乙酰氯，溫度不超過30℃，一次加入適量半飽和醋酸鈉溶液，攪拌反應(yīng)1h，再保溫回流反應(yīng)8h。冷卻結(jié)晶。離心，得到2,6-二甲基氯氮代乙酰苯胺粗品，水洗后干燥。mp>138℃，收率75%。第5章典型化學(xué)制藥工藝3.4利多卡因堿的合成(1)工藝原理

SN2反應(yīng)。

第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)工藝過程配料比：2,6-二甲基氯代乙酰苯胺:二乙胺:苯=1:1.25:4~5(wt)。操作方法：將2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺溶于無水苯，攪拌15min。加熱回流6~7h，回收大部分苯后冷卻，析出鹽酸二乙胺結(jié)晶。過濾，用苯洗滌結(jié)晶。苯層用3mol/L鹽酸提取兩次，合并酸提取液，加入活性炭，加熱脫色過濾，濾液冷卻后加30%氫氧化鈉溶液，直至沉淀不再增加。將沉淀(有時(shí)為油狀物)溶于乙醚，無水碳酸鉀干燥后蒸出乙醚。殘留的粗品進(jìn)行真空分餾，控制溫度間距在1~2℃內(nèi)，得利多卡因堿。mp68~69℃，收率76%。第5章典型化學(xué)制藥工藝3.5利多卡因鹽酸鹽的合成(1)工藝原理

第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)工藝過程配料比：利多卡因堿:試劑鹽酸:氯化氫:丙酮=1:0.12:適量:2.5(wt量比)。操作方法：將利多卡因堿溶于試劑鹽酸中，加丙酮攪拌溶解。通氯化氫至pH4，加活性炭加熱回流30min。壓濾，濾液冷卻、結(jié)晶、干燥，得利多卡因鹽酸鹽。收率為81.5%，總收率4%(以間二甲苯計(jì))。第5章典型化學(xué)制藥工藝4工藝改革及綜合利用4.1工藝改革

以上2,6-二甲基苯胺與氯乙酰氯縮合法是合成利多卡因的經(jīng)典方法。但在制備氯乙酰氯時(shí)，常用氯乙酸與氯化亞砜或三氯化磷反應(yīng)，放出大量酸性氣體，于環(huán)保不利。改進(jìn)法是以N,N-二乙胺基乙酸甲酯在甲醇鈉存在下與2,6-二甲基苯胺反應(yīng)合成利多卡因。第5章典型化學(xué)制藥工藝4.2綜合利用制備利多卡因的第一步是硝化，在硝化過程中，因?yàn)槭芸臻g位阻等因素的影響，硝基主要進(jìn)入間二甲苯的4位。在實(shí)際生產(chǎn)中，由于各種因素的影響，副產(chǎn)物4-硝基-1,3-二甲苯所占比例往往較高，一般占硝基物總產(chǎn)量的80~90%。為了充分利用原材料，可用其合成治療慢性支氣管病的藥物杜鵑素和紫花杜鵑素。這樣可物盡其用，與利多卡因配料聯(lián)產(chǎn)，可降低生產(chǎn)成本，增加藥物品種。紫花杜鵑素的合成路線如下：第5章典型化學(xué)制藥工藝5.7磺胺甲噁唑的合成工藝第5章典型化學(xué)制藥工藝1概述磺胺甲噁唑(新諾明，Sulfamethoxazol，Sinomin)，化學(xué)名為N-(5-甲基-3-異噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺(N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-4-sulfanilamide)，簡稱SMZ，化學(xué)結(jié)構(gòu)為：第5章典型化學(xué)制藥工藝?yán)砘再|(zhì)：為白色結(jié)晶粉末，無臭、味微苦，溶于稀酸和稀堿。熔點(diǎn)168~172℃。作為磺胺類藥物，新諾明抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽性及陰性菌有抑制作用。適用于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和軟組織等感染。排泄慢，半衰期長。與甲氧芐氨嘧啶合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。由于抗生素的發(fā)展換代，其使用范圍正在縮小，但由于療效確切，用藥成本低，仍為國家基本藥物。第5章典型化學(xué)制藥工藝2磺胺甲噁唑的合成路線由反合成分析知，磺胺甲噁唑的合成可以有兩種途徑第5章典型化學(xué)制藥工藝2.1磺胺鈉鹽法(切斷法b)由于磺胺鈉鹽為合成其它磺胺藥物的原料，其合成方法已經(jīng)成熟，所以本路線的關(guān)鍵就在于3-氯-5-甲基異噁唑的制備。第5章典型化學(xué)制藥工藝在合成3-氯-5-甲基異噁唑時(shí)，硝基物中間體不穩(wěn)定，蒸餾時(shí)易分解爆炸；在合成新諾明的反應(yīng)中，異噁唑的3位的反應(yīng)活性低，而且在強(qiáng)堿性條件下異噁唑環(huán)易開環(huán)破壞，使這條路線的應(yīng)用受到限制。第5章典型化學(xué)制藥工藝2.2苯磺酰氯法(切斷法a)本法的關(guān)鍵在于中間體3-氨基-甲基異噁唑的合成及最后縮合反應(yīng)的條件的控制。第5章典型化學(xué)制藥工藝(1)3-氨基-5-甲基異噁唑的合成剖析3-氨基-5-甲基異噁唑的結(jié)構(gòu)可知，它是以1,3位上帶有活性基團(tuán)的丁烷衍生物為原料，先形成碳-氮鍵再環(huán)合而得。在直鏈丁烷衍生物的3位上需帶有鹵原子、羰基或叁鍵等活性功能基，以便閉環(huán)時(shí)形成碳-氧鍵；在1位上則須有能形成碳-氮鍵和能形成氨基的取代基，如氰基等。這種丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物，如alpha,beta-二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈等。在結(jié)構(gòu)上含有氮-氧鍵結(jié)構(gòu)的最簡單化合物是羥胺和羥胺的?；苌?，如羥基脲。于是以下化合物就成了3-氨基-5-甲基異噁唑切斷后的合成等價(jià)物。第5章典型化學(xué)制藥工藝①以丁烯腈為原料就羥胺而言，盡管氨基氮的親核能力比羥基氧強(qiáng)，但在此反應(yīng)中，這種差異還不足以使選擇性足夠好。第5章典型化學(xué)制藥工藝在堿性條件下，使用羥胺的?；苌?，比如羥基脲，可以使收率提高到75%。此法路線較短，收率較高，但羥基脲的價(jià)格較高，使得這條路線實(shí)用意義不是很大。第5章典型化學(xué)制藥工藝②以丁炔腈為原料此法路線短，收率可以達(dá)到71%，但丁炔腈難得、價(jià)高，限制了它的應(yīng)用。第5章典型化學(xué)制藥工藝③以乙酰乙腈為原料此法綜合收率可以達(dá)到70%左右，但存在原料供應(yīng)問題。第5章典型化學(xué)制藥工藝④以乙酰丙酮酸酯為原料丙酮酸酯可由丙酮與草酸酯縮合制得。盡管步驟較長，收率不高，但此路線仍是工業(yè)上合成3-氨基-5-甲基異噁唑的主要方法。第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)磺胺甲噁唑的合成磺胺甲噁唑可由3-氨基-5-甲基異噁唑與乙酰氨基苯磺酰氯或二苯基脲磺酰氯反應(yīng)再水解脫保護(hù)制得。這兩個(gè)方法收率相當(dāng)，生產(chǎn)上都有采用。第5章典型化學(xué)制藥工藝33-氨基-5-甲基異噁唑的生產(chǎn)工藝以草酸甲酯或乙酯與丙酮為起始原料，經(jīng)縮合、羥胺閉環(huán)和氨解得到5-甲基異噁唑-3-酰胺，再經(jīng)Hofmann降解，可合成3-氨基-5-甲基異噁唑。第5章典型化學(xué)制藥工藝3.15-甲基異噁唑-3-甲酰胺的合成(2)乙酰丙酮酸甲酯的合成第5章典型化學(xué)制藥工藝①工藝原理甲醇鈉作用下，丙酮轉(zhuǎn)化為烯醇負(fù)離子，該負(fù)離子對(duì)草酸酯的羰基進(jìn)行親核加成，之后消除乙醇得到乙酰丙酮酸乙酯，乙酯通過與甲醇鈉進(jìn)行酯交換得到乙酰丙酮酸甲酯。第5章典型化學(xué)制藥工藝②反應(yīng)條件與影響因素水的存在可使醇鈉轉(zhuǎn)化為氫氧化鈉，并導(dǎo)致草酸酯和產(chǎn)物酯水解，所以，丙酮和甲醇的含水量均要控制在0.5%以下，甲醇鈉中游離堿(氫氧化鈉)的含量控制在2%以下。丙酮略過量(草酸二乙酯:丙酮=1:1.155)可抑制副反應(yīng)。反應(yīng)溫度宜<50℃，否則產(chǎn)生聚合傾向。酯在酸性和堿性條件下都能水解，所以酸化時(shí)溫度宜<10℃，時(shí)間以10~15min為宜。第5章典型化學(xué)制藥工藝(3)5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯的合成①工藝原理

羥胺在酸催化下與乙酰丙酮酸甲酯的2位的羰基發(fā)生加成消除反應(yīng)得到肟，之后，肟的羥基與4位的羰基發(fā)生加成反應(yīng)得到半縮酮而閉環(huán)，半縮酮消除水得到目標(biāo)產(chǎn)物。由于受到鄰位甲氧羰基的影響，同4位羰基相比，2位的羰基更具親電性，所以選擇性較好。第5章典型化學(xué)制藥工藝②反應(yīng)條件與影響因素反應(yīng)溫度為70±2℃，此時(shí)選擇性最好。溶劑采用甲醇或乙醇，副產(chǎn)物3-甲基異噁唑-5-甲酸甲酯的生成量較少。鹽酸羥胺過量(過量1~10%)，這樣更有利于5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯的生成。此反應(yīng)可被酸催化，一般控制pH=3~4。第5章典型化學(xué)制藥工藝(4)5-甲基異噁唑-3-甲酰胺的合成①工藝原理酯的氨解，典型的親核加成-消除反應(yīng)。第5章典型化學(xué)制藥工藝②反應(yīng)條件與影響因素過量氨的存在有利于反應(yīng)的進(jìn)行，所以5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯與氨的摩爾比采用1:4.8，收率可以達(dá)到92%。第5章典型化學(xué)制藥工藝(1)工藝過程

含20%甲醇鈉的甲醇溶液中加入草酸二乙酯和丙酮的混合液(草酸二乙酯:丙酮:28%甲醇鈉:甲醇=1.0:1.155:1.5:0.95)。于40~45℃反應(yīng)2h，冷卻至10℃以下，補(bǔ)加一部分甲醇(為草酸二乙酯與丙酮質(zhì)量和的一半)進(jìn)行稀釋，然后在10℃以下于10~15min內(nèi)滴加硫酸至pH=3，立即加入鹽酸羥胺(草酸二乙酯:鹽酸羥胺=1:0.95)，于70±2℃反應(yīng)6h后，冷卻至15℃以下，通入氨氣(草酸二乙酯:氨=1:5)于35~40℃反應(yīng)2h后，蒸出混合醇至物料粘稠，加水于57~62℃攪拌1.5h以溶解無機(jī)鹽，再冷卻至25~30℃保溫?cái)嚢?h，離心，水洗，干燥得產(chǎn)品。mp166~169℃，以草酸二乙酯計(jì)的收率為68~70%。第5章典型化學(xué)制藥工藝3.23-氨基-5-甲基異噁唑的合成(1)工藝過程向含次氯酸鈉10±0.2%(wt)、氫氧化鈉5%左右的水溶液中，于10℃左右分批投入5-甲基異噁唑-3-甲酰胺(酰胺:次氯酸鈉=1:1.05)，使溫度<25℃。投料畢，于23~25℃保溫?cái)嚢?h，放置8h后補(bǔ)加上述反應(yīng)液總重之半的液堿和水，并使反應(yīng)液內(nèi)含氫氧化鈉含量達(dá)到5.6%，再使反應(yīng)液以1L/min的速度流過內(nèi)徑2cm，長21m的鋼管反應(yīng)器(反應(yīng)器于170~180℃油浴內(nèi)加熱，內(nèi)壓0.78MPa)。反應(yīng)液冷卻后，用氯仿逆流提取，回收氯仿，得到3-氨基-5-甲基異噁唑。收率91~97%。第5章典型化學(xué)制藥工藝(2)工藝原理Hofmann降解反應(yīng)主要的副反應(yīng)為酰胺的水解。第5章典型化學(xué)制藥工藝Hofmann重排(降解)Hofmann重排(降解)

酰胺用溴(或氯)在堿性條件下處理轉(zhuǎn)變?yōu)樯僖粋€(gè)碳原子的伯胺:

反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)實(shí)例

第5章典型化學(xué)制藥工藝(3)反應(yīng)條件及影響因素在<200℃時(shí)，反應(yīng)溫度越高，升溫越快，對(duì)主反應(yīng)越有利，這樣，使用一個(gè)傳熱面積大的連續(xù)反應(yīng)器就有利于提高收率。次氯酸鈉過量5%以上時(shí)，會(huì)有無法忽略的黃色偶氮物生成。第5章典型化學(xué)制藥工藝4磺胺甲噁唑的生產(chǎn)工藝磺胺甲噁唑可由乙酰氨基苯磺酰氯與3-氨基-5-甲基異噁唑縮合，再水解制得。第5章典型化學(xué)制藥工藝4.1對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯的合成(1)工藝過程向15℃以下的氯磺酸中緩慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=1:4.7)。加畢，于5