藥物設(shè)計(jì)學(xué)查詢?nèi)剿膫€(gè)擬腎上腺素類藥物-論述化合物的構(gòu)效關(guān)系、臨床用途、不良反應(yīng)及使用注意事項(xiàng)

裝訂處南開大學(xué)現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育學(xué)院考試卷《藥物設(shè)計(jì)學(xué)》主講教師：李月明一、請(qǐng)同學(xué)們?cè)谙铝校?0）題目中任選一題，寫成期末論文。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，簡(jiǎn)述組蛋白去乙?；敢种苿╊愃幬锏脑O(shè)計(jì)利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)通過共價(jià)鍵方式與靶標(biāo)相作用的藥物，指出其作用靶點(diǎn)、臨床用途及副作用。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)擬腎上腺素類藥物，論述化合物的構(gòu)效關(guān)系、臨床用途、不良反應(yīng)及使用注意事項(xiàng)。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)磷酸二酯酶抑制劑類藥物，簡(jiǎn)述化合物的開發(fā)過程，化合物的構(gòu)效關(guān)系、臨床用途及使用注意事項(xiàng)。簡(jiǎn)述鈣離子通道拮抗劑類藥物的開發(fā)特點(diǎn)及相關(guān)成果簡(jiǎn)述硝苯地平的開發(fā)過程、構(gòu)效關(guān)系、制備工藝及臨床用途。簡(jiǎn)述肽類化合物的生物活性（舉三到四個(gè)實(shí)例即可），并簡(jiǎn)述對(duì)肽骨架進(jìn)行修飾的常用方法。指出卡托普利的作用靶標(biāo)、與靶標(biāo)的作用方式，并簡(jiǎn)述卡托普利的開發(fā)過程及臨床用途。用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)COX-2的選擇性抑制劑，指出其與靶標(biāo)的作用方式，并指出其臨床用途及注意事項(xiàng)。利用互聯(lián)網(wǎng)資源簡(jiǎn)述青霉素類藥物的作用原理。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，指出其結(jié)構(gòu)的共性和不同之處，其作用機(jī)制以及臨床用途。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)葉酸類抗代謝藥物，指出其作用靶標(biāo)、藥物與靶標(biāo)的作用關(guān)系及其主要的臨床用途。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)嘧啶類抗代謝藥物，指出其作用靶標(biāo)、藥物與靶標(biāo)的作用關(guān)系及其主要的臨床用途。試論類藥性判斷及其在新藥研發(fā)中的關(guān)鍵作用。簡(jiǎn)述組合化學(xué)技術(shù)的發(fā)展過程及其在新藥創(chuàng)制中的作用。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)實(shí)際案例，通過這些案例說明如何進(jìn)行基于片段的藥物設(shè)計(jì)。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)前藥案例，并說明這些前藥設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)思想、在體內(nèi)的活化方式以及與母體藥物相比的改進(jìn)之處。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)神經(jīng)氨酸酶的抑制劑，說明這些藥物與靶標(biāo)之間的作用方式、藥物的設(shè)計(jì)理念以及這些藥物的臨床用途。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，從正反兩方面簡(jiǎn)述類藥性判斷在新藥創(chuàng)制過程中的作用。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，簡(jiǎn)述組合化學(xué)技術(shù)在新藥創(chuàng)制過程中的作用。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)擬腎上腺素類藥物，論述化合物的構(gòu)效關(guān)系、臨床用途、不良反應(yīng)及使用注意事項(xiàng)。擬腎上腺素藥物有腎上腺素能神經(jīng)或腎上腺素受體興奮相似作用，在心肺復(fù)蘇或休克急危重癥中常常使用。擬腎上腺素藥大多數(shù)能直接興奮腎上腺素受體而發(fā)揮作用，少數(shù)能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末稍釋放遞質(zhì)，間接發(fā)揮作用。擬腎上腺素藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似，為苯乙胺類，但基因不同，對(duì)α和β受體或其它受體的選擇性和體內(nèi)過程特點(diǎn)不同，因而在作用側(cè)重，強(qiáng)弱，時(shí)間等方面各有不同。一、擬腎上腺素類藥物構(gòu)效關(guān)系（一）具有口一苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架目前臨床應(yīng)用的腎上腺素受體激動(dòng)劑藥物絕大多數(shù)都具有β-苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)，即苯基與氨基以二碳鏈相連，碳鏈增長(zhǎng)或縮短均使作用降低。氨基n上大多帶有一個(gè)烷基，α碳原子上可以帶有一個(gè)甲基，β碳原子上帶有一個(gè)羥基，苯環(huán)上不同位置通常帶有各種取代基。（二）手性中心β碳原子的活性構(gòu)型為r構(gòu)型口碳原子為手性中心，其上帶有的羥基在激動(dòng)劑與受體相互結(jié)合時(shí)，通過形成氫鍵發(fā)揮作用。因此β碳原子的絕對(duì)構(gòu)型對(duì)活性有顯著影響。天然腎上腺素受體激動(dòng)劑的盧碳原子均為r構(gòu)型，左旋體。合成藥物也均以r構(gòu)型為活性體，轉(zhuǎn)變?yōu)閟構(gòu)型則失活。（三）氨基上的取代基決定受體選擇性n上取代基對(duì)α和β受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯著影響。無取代基如去甲腎上腺素主要為d受體效應(yīng)，對(duì)β受體作用微弱。當(dāng)取代基逐漸增大，α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)則增強(qiáng)，如腎上腺素為n-甲基取代，兼作用于α和β受體。（四）α碳原子上可以帶有甲基大部分腎上腺素受體激動(dòng)劑的α碳原子上沒有取代基，少數(shù)藥物帶有l(wèi)個(gè)甲基，亦稱為苯異丙胺類，如麻黃堿。（五）苯環(huán)上酚羥基影響藥物性質(zhì)和作用苯環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強(qiáng)，尤以3‘，4’-二羥基化合物的活性最強(qiáng)。當(dāng)苯環(huán)上3‘，4’位帶有2個(gè)酚羥基時(shí)，稱為兒茶酚胺類。但此類化合物極易受兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的代謝而失活，所以不能口服。二、幾種常見的擬腎上腺素類藥物（一）去甲腎上腺素去甲腎上腺素（INN名稱：Norepinephrine，也稱Noradrenaline，縮寫NE或NA），舊稱“正腎上腺素”，學(xué)名1-(3,4-二羥苯基)-2-氨基乙醇，是腎上腺素去掉N-甲基后形成的物質(zhì)，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上也屬于兒茶酚胺。它既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要由交感節(jié)后神經(jīng)元和腦內(nèi)腎上腺素能神經(jīng)末梢合成和分泌，是后者釋放的主要遞質(zhì)，也是一種激素，由腎上腺髓質(zhì)合成和分泌，但含量較少。循環(huán)血液中的去甲腎上腺素主要來自腎上腺髓質(zhì)。1、臨床用途：用于治療急性心肌梗塞、體外循環(huán)、嗜鉻細(xì)胞瘤切除等引起的低血壓；對(duì)血容量不足所致的休克或低血壓，本品作為急救時(shí)補(bǔ)充血溶量的輔助治療，以使血壓回升暫時(shí)維持腦與冠狀動(dòng)脈灌注；直到補(bǔ)足血溶量治療發(fā)揮作用；也可用于治療椎管內(nèi)阻滯時(shí)的低血壓及心跳聚停復(fù)蘇后血壓維持。2、不良反應(yīng)：局部組織缺血壞死，靜脈滴注時(shí)間過長(zhǎng)、濃度過高或藥液漏出血管，可引起局部缺血壞死。急性腎功能衰竭，滴注時(shí)間過長(zhǎng)或劑量過大，可使腎臟血管劇烈收縮，產(chǎn)生少尿、無尿和腎實(shí)質(zhì)損傷，故用藥期間尿量應(yīng)保持在每小時(shí)25ml以上；停藥后血壓驟降，長(zhǎng)期靜脈滴注后突然停藥，可使血壓驟然下降。停藥時(shí)，應(yīng)逐漸減少滴注劑量而后停藥，以避免血壓驟降。（二）多巴酚丁胺多巴酚丁胺為β1受體激動(dòng)藥，治療心力衰竭尤其是慢性心力衰竭療效比多巴胺好。其正性肌力作用遠(yuǎn)比洋地黃強(qiáng)。對(duì)各種難治性或頑固性心力衰竭短程應(yīng)用多巴酚丁胺和硝普鈉進(jìn)行治療數(shù)日，常可取得明顯療效。用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)心電圖、血壓、心排血量等1、臨床應(yīng)用：臨床用于治療器質(zhì)性心臟病心肌收縮力下降引起的心力衰竭、心肌梗塞所致的心源性休克及術(shù)后低血壓。包括心臟直視手術(shù)后所致的低排血量綜合征，作為短期支持治療。2、不良反應(yīng)：可有心悸、惡心、頭痛、胸痛、氣短等。如出現(xiàn)收縮壓增加〔多數(shù)增高1.33－2.67Kpa(10－20mmHg)，少數(shù)升高6.67Kpa（50mmHg）或更多〕，心率增快（多數(shù)在原來基礎(chǔ)上每分鐘增加5－10次，少數(shù)可增加30次以上）者，與劑量有關(guān)，應(yīng)減量或暫停用藥。（三）異丙腎上腺素異丙腎上腺素，為一種β受體激動(dòng)劑，用于支氣管哮喘及心臟房室傳導(dǎo)阻滯。目前在臨床上應(yīng)用比較廣泛1、臨床用途：治療支氣管哮喘；治療心源性或感染性休克；治療完全性房室傳導(dǎo)阻滯、心搏驟停等。2、不良反應(yīng)：常見的不良反應(yīng)有：口咽發(fā)干、心悸不安；少見的不良反應(yīng)有：頭暈、目眩、面潮紅、惡心、心率增速、震顫、多汗、乏力等。有心律失常，心肌損害，心悸，誘發(fā)心絞痛，頭痛，震顫，頭暈，虛脫，個(gè)別病例支氣管收縮（痙攣），舌下給藥可引起口腔潰瘍，牙齒損壞.反復(fù)使氣霧劑過多產(chǎn)生耐受性，使支氣管痙攣加重，療效降低，甚至增加死亡率.此藥用于治療呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)，其不良反應(yīng)有心動(dòng)過速、心律失常、心悸、潮紅及誘發(fā)心絞痛。應(yīng)用此藥有需逐漸增加劑量的傾向，從而增加對(duì)心臟的毒性作用。此藥可致心電圖出現(xiàn)心肌梗塞波形，或如靜脈輸入此藥不小心，可導(dǎo)致心室顫動(dòng)或甚至心肌壞死。它松弛支氣管平滑肌使氣道阻力減低，但使通氣灌注比例失常并加重低氧血