藥物溶出試驗儀校準規(guī)范

藥物溶出試驗儀校準規(guī)范1范圍本規(guī)范適用于藥物溶出試驗儀性能參數(shù)的校準。2引用文件本規(guī)范引用了下列文件：JJF2019液體恒溫試驗設(shè)備溫度性能測試規(guī)范JB/T20076—2013藥物溶出試驗儀JB/T20187—2017溶出度測定裝置《中華人民共和國藥典》2020年版.四部：0931溶出度與釋放度測定法凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本規(guī)范；凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本規(guī)范。3概述藥物溶出試驗儀（以下簡稱溶出儀）主要用于藥物研發(fā)、質(zhì)量控制和生產(chǎn)過程中的溶出度測試，其工作原理是利用電機帶動攪拌槳或轉(zhuǎn)籃在溶出杯中轉(zhuǎn)動，測量在一定的時間、轉(zhuǎn)速、溫度條件下固體制劑的溶出速率和程度。一般由箱體、控制系統(tǒng)、溶出杯、槳桿、轉(zhuǎn)籃等部分組成。4計量特性4.1溶出儀轉(zhuǎn)桿偏心度溶出儀轉(zhuǎn)桿偏心度≤0.5mm。4.2溶出儀轉(zhuǎn)桿與溶出度杯的同軸度溶出儀轉(zhuǎn)桿與溶出度杯的同軸度≤2mm。4.3轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差不超過±4%。4.4溫度設(shè)定誤差溫度設(shè)定誤差不超過±0.5℃。4.5溫度波動度溫度波動度不超過0.5℃。4.6溫度均勻性溫度均勻性不超過0.5℃。注：以上所有計量特性技術(shù)指標僅提供參考，不適用于合格性判定。5校準條件5.1環(huán)境條件環(huán)境溫度：（20±10）℃。相對濕度：≤85％。5.2測量標準及其他設(shè)備測量標準及其他設(shè)備見表1。表1測量標準及其他設(shè)備序號儀器設(shè)備名稱測量范圍技術(shù)指標1標準水銀溫度計（0～50）℃二等2數(shù)字轉(zhuǎn)速表（0～300）r/min0.1級3杠桿百分表（0～3）mm最大允許誤差：0.014mm6校準項目和校準方法校準項目校準方法條款說明溶出儀轉(zhuǎn)桿偏心度6.1—溶出儀轉(zhuǎn)桿與溶出杯的同軸度6.2—轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差6.3—溫度設(shè)定誤差6.4—溫度波動度6.5—溫度均勻性6.6只對多溶出杯的溶出儀進行校準6.1溶出儀轉(zhuǎn)桿偏心度按照附錄E的方式，固定百分表，轉(zhuǎn)桿以50r/min旋轉(zhuǎn)，記錄杠桿百分表測量的最大位移，為該轉(zhuǎn)桿的偏心度。6.2溶出儀轉(zhuǎn)桿與溶出杯的同軸度按照附錄E的方式，用專業(yè)卡具安裝百分表，在離溶出杯口20mm及90mm處分別測量，旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)桿一周，記錄杠桿百分表測量的最大值和最小值，按公式（1）計算，取其中最大值為該轉(zhuǎn)桿與溶出杯的同軸度。Zi=max(Zijmax式中：Zi——第i個Zijmax——第i個Zijmin——第i個6.3轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差一般在溶出儀轉(zhuǎn)速范圍內(nèi)選取50r/min，100r/min，150r/min為校準點，也可根據(jù)用戶要求選取校準點。用數(shù)字轉(zhuǎn)速表測定轉(zhuǎn)桿的轉(zhuǎn)速，分別記錄轉(zhuǎn)速表的讀數(shù)和溶出儀的設(shè)定值。每個校準點測量3次，取平均值，按公式（2）計算該轉(zhuǎn)桿的轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差。（2）式中：——數(shù)字轉(zhuǎn)速表測量的平均值，r/min；——被校溶出儀轉(zhuǎn)速設(shè)定值，r/min；——轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差，%。6.4溫度設(shè)定誤差在溶出杯中裝入規(guī)定量的純凈水，設(shè)置儀器溫度37℃，啟動儀器，待溫度穩(wěn)定后，用標準水銀溫度計在每一個溶出杯中測量，重復測量3次，取平均值，按公式（3）計算溫度設(shè)定誤差。（3）式中：——溫度設(shè)定誤差，℃；——溫度測量平均值，℃；——溶出儀設(shè)定溫度值，℃。6.5溫度波動度在6.4要求條件下，選擇其中一個溶出杯，每隔5min測一次溫度，連續(xù)測6次，記錄每次測得的溫度，測得的溫度最高值與最低值之差，即為溫度波動度，按公式（4）計算。（4）式中：——溫度波動度，℃；——在30min內(nèi)測得的溫度最高值，℃；——在30min內(nèi)測得的溫度最低值，℃。6.6溫度均勻性根據(jù)6.4的測量結(jié)果，在各溶出杯溫度平均值中選取最大值和最小值，按公式（5）計算。（5）式中：——溫度均勻性，℃；——各溶出杯溫度平均值中最大值，℃；——各溶出杯溫度平均值中最小值，℃。7校準結(jié)果表達經(jīng)校準的溶出儀出具校準證書，給出校準結(jié)果以及校準結(jié)果的不確定度。校準記錄格式見附錄A（推薦性），校準證書內(nèi)頁格式見附錄B（推薦性）。8復校時間間隔由于復校時間間隔的長短是溶出儀的使用情況、使用者、儀器本身質(zhì)量等諸多因素所決定，因此使用單位可根據(jù)實際使用情況決定復校時間間隔，建議復校時間間隔不超過1年。

附錄A校準記錄格式（推薦性）委托單位證書編號制造廠器具名稱型號規(guī)格校準地點出廠編號溫度技術(shù)依據(jù)相對濕度校準人員核驗人員校準日期備注校準使用的計量標準器標準器名稱測量范圍不確定度/準確度等級/最大允許誤差證書編號及有效期A.1溶出儀轉(zhuǎn)桿偏心度杯號測量12345......n測量值（mm）A.2溶出儀轉(zhuǎn)桿與溶出杯的同軸度杯號測量12345......n最大值（mm）最小值（mm）溶出儀轉(zhuǎn)桿與溶出杯的同軸度（mm）A.3轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差轉(zhuǎn)速設(shè)定值r/min杯號12345......n實測值（r/min）123平均值（r/min）轉(zhuǎn)桿轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差（%）A.4溫度設(shè)定誤差和溫度均勻性溫度設(shè)定：37℃杯號測量12345......n123平均值（℃）溫度設(shè)定誤差（℃）溫度均勻性（℃）A.5溫度波動度杯號：時間（min）0510152025溫度（℃）溫度波動度（℃）

附錄B校準證書內(nèi)頁格式（推薦性）校準結(jié)果杯號校準項目123456轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差（%）轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差的擴展不確定度U（k=2）溫度設(shè)定誤差（℃）溫度設(shè)定誤差的擴展不確定度U（k=2）溶出儀轉(zhuǎn)桿偏心度（mm）溶出儀轉(zhuǎn)桿與溶出杯的同軸度（mm）溫度波動度（℃）杯號：溫度均勻性（℃）附錄C轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差測量結(jié)果的不確定度評定示例C.1概述C.1.1被校儀器：藥物溶出試驗儀。C.1.2測量標準：數(shù)字轉(zhuǎn)速表范圍：（0～300）r/min；準確度等級：0.1級。C.1.3環(huán)境條件：環(huán)境溫度：23℃，相對濕度：35％。C.1.4測量方法：依據(jù)本規(guī)范中的規(guī)定。C.2測量模型式中：——數(shù)字轉(zhuǎn)速表測量的平均值，r/min；——被校溶出儀轉(zhuǎn)速設(shè)定值，r/min；——轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差，%。C.2.1靈敏系數(shù)和不確定度傳播律靈敏系數(shù)：各輸入量相互獨立彼此不相關(guān)，因此：C.3標準不確定度分量評定C.3.1測量重復性引入的標準不確定度當儀器轉(zhuǎn)速設(shè)定為100r/min時，用數(shù)字轉(zhuǎn)速表重復測量10次，數(shù)據(jù)如下：100.70r/min、99.55r/min、99.62r/min、99.89r/min、100.30r/min、99.58r/min、99.49r/min、99.89r/min、99.05r/min、99.82r/min，算術(shù)平均值為99.79r/min。依據(jù)貝塞爾公式計算：C.3.2標準器分辨力引入的標準不確定度轉(zhuǎn)速表分辨力為0.01，區(qū)間半寬為0.005，服從均勻分布，取包含因子，則：因為數(shù)值很小，可以忽略不計。C.3.3標準器引入的標準不確定度數(shù)字轉(zhuǎn)速表準確度等級為0.1級，當儀器轉(zhuǎn)速設(shè)定為100r/min時，數(shù)字轉(zhuǎn)速表的測量誤差為±0.1r/min，區(qū)間半寬為0.1r/min，服從均勻分布，因此：C.4標準不確定度分量匯總表表C.1標準不確定度分量匯總表不確定度分量u不確定度來源標準不確定度u測量重復性引入0.27r/min0.27%標準器引入0.058r/min0.058%C.5合成標準不確定度轉(zhuǎn)速校準結(jié)果設(shè)定誤差的合成標準不確度則合成標準不確定度：C.6擴展不確定度取包含因子，轉(zhuǎn)速設(shè)定誤差測量結(jié)果的相對擴展不確定度為：

附錄D溫度設(shè)定誤差測量結(jié)果的不確定度評定示例D.1概述D.1.1被校儀器：藥物溶出試驗儀。D.1.2測量標準：標準水銀溫度計；測量范圍：（0～50）℃；最大允許誤差：±0.15℃。D.1.3環(huán)境條件：環(huán)境溫度：23℃，相對濕度：35％。D.1.4測量方法：依據(jù)本規(guī)范中的規(guī)定。D.2測量模型式中：——溫度設(shè)定誤差，℃；——溫度測量平均值，℃?！艹鰞x設(shè)定溫度值，℃；D.2.1靈敏系數(shù)和不確定度傳播律靈敏系數(shù)：各輸入量互相彼此不相關(guān)，因此：D.3標準不確定度分量評定D.3.1測量重復性引入的標準不確定度當儀器溫度設(shè)定為37℃時，用標準水銀溫度計重復測量10次，數(shù)據(jù)如下：37.1℃、37.0℃、37.1℃、37.0℃、37.0℃、37.0℃、37.1℃、37.1℃、37.0℃、37.0℃，算術(shù)平均值為37.04℃。依據(jù)貝塞爾公式計算：計算設(shè)定誤差時對各設(shè)定點分別進行3次測量，按公式計算如下：D.3.2標準水銀溫度計不確定度引起的不確定度分量D.3.2.1標準水銀溫度計的最大允許誤差引入的標準不確定度在（0～50）℃溫度范圍，其最大允許誤差為±0.15℃，區(qū)間半寬a=0.15℃，服從均勻分布，取包含因子則：D.3.2.2標準器估讀引入的標準不確定度在讀數(shù)時，估讀到標準水銀溫度計分度值的十分之一，分度值為0.1℃標準水銀溫度計估讀到0.01℃，服從均勻分布，取包含因子則： D.4標準不確定度分量匯總見表D.1 表D.1標準不確定度分量匯總表不確定度分量u不確定度來源標準不確定度uccu測量重復性引入0.029℃10.029℃u標準器示值不準引入0.087℃-10.087℃u標準器估讀引入0.0058℃-10.0058℃D.5合成標準不確定度溫度校準結(jié)果設(shè)定誤差的合成標準不確定度則合成標準不確定度按下式計算：D.6擴展不確定度取包含因子，溫度設(shè)定誤差測量結(jié)果的擴展不確定度為：

附錄E溶出儀轉(zhuǎn)桿偏心度和溶出儀轉(zhuǎn)桿與溶出度杯的同軸度測量方法說明E.1溶出儀轉(zhuǎn)桿偏心度測量方法如圖E.1所