肝素的合理使用

抗凝藥物的種類及合理使用1.1分類（見表1）肝素是機(jī)體自身存在的物質(zhì)。臨床使用的肝素是由豬腸粘膜或牛肺組織純化制得的一種多功能的酸性黏多糖，體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大的抗凝作用，口服無效，常用皮下注射或靜脈注射，可分為三類。表1肝素類抗凝藥物的分類類別抗凝藥物代表藥物分子量（道爾頓）第一代普通肝素（UFH）肝素12000-15000第二代低分子肝素（LMWH）達(dá)肝素、依諾肝素、那屈肝素、亭扎肝素3000-8000第三代肝素戊糖（HPS）磺達(dá)肝癸鈉1728第一代普通肝素，平均分子量較大；第二代為將普通肝素經(jīng)化學(xué)或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量較第一代??；第三代為合成的肝素戊糖，分子量最小，僅1728道爾頓。1.2肝素類藥物抗凝作用機(jī)制（見表2）1.2.1激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ)肝素類抗凝藥物能與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，催化滅活多種凝血因子。AT有一個精氨酸反應(yīng)中心可以和凝血因子的絲氨酸活化中心共價結(jié)合，從而使含有絲氨酸活化中心的凝血因子（Ⅱa、Ⅹa等）失去活性。在沒有肝素存在的情況下，AT滅活凝血因子的速度非常緩慢。肝素可以和AT的賴氨酸部位結(jié)合，使AT的精氨酸反應(yīng)中心構(gòu)象發(fā)生改變，AT由慢性凝血酶抑制劑變?yōu)榭焖僖种苿?，滅活凝血因子的速度可以增?000-2000倍。肝素和AT結(jié)合后可以脫落參與再利用。肝素-AT復(fù)合物能夠滅活多種凝血因子，其中IIa和Ⅹa最易受抑制，但機(jī)制有所不同。1.2.1.1滅活凝血因子Ⅱa肝素、AT和凝血因子Ⅱa只有形成三聯(lián)復(fù)合物，AT才能發(fā)揮作用滅活Ⅱa因子，而要形成三聯(lián)復(fù)合物肝素分子鏈必須有足夠的長度，至少要達(dá)到18個糖單位，相對分子質(zhì)量要大于5400。而相對分子質(zhì)量小于5400的肝素分子由于不能形成三聯(lián)復(fù)合物，不能滅活Ⅱa因子。1.2.1.2滅活凝血因子Ⅹa滅活凝血因子Ⅹa，肝素分子只需和AT結(jié)合不需要同時和Ⅹa因子結(jié)合，不需要形成肝素、AT和Ⅹa因子三聯(lián)復(fù)合物，對肝素相對分子質(zhì)量大小沒有要求。因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖結(jié)構(gòu)就可滅活Ⅹa因子。1.2.2激活肝素輔因子Ⅱ肝素能激活肝素輔因子Ⅱ而直接滅活凝血因子Ⅱa。該作用是電荷依賴性的，不依賴戊糖結(jié)構(gòu)，需要較高的肝素濃度。肝素輔因子Ⅱ介導(dǎo)的凝血因子Ⅱa的滅活是相對分子質(zhì)量依賴性的，需要至少24個糖單位（相對分子質(zhì)量7200以上）。在嚴(yán)重AT缺乏時，肝素的這種機(jī)制可起作用。1.2.3促進(jìn)組織因子途經(jīng)抑制物（TFPI）釋放TFPI是體內(nèi)主要的生理抗凝物質(zhì)。肝素能夠促進(jìn)與內(nèi)皮結(jié)合的TFPI的釋放，TFPI與凝血因子Ⅹa結(jié)合并滅活Ⅹa，形成TFPI/凝血因子Ⅹa復(fù)合物，滅活與組織因子結(jié)合的凝血因子Ⅶa。肝素通過該途徑可抑制內(nèi)皮損傷和粥樣斑塊破裂所導(dǎo)致的血栓形成。1.2.4其它分子量較大的肝素還可與血小板結(jié)合，既抑制血小板表面凝血酶的形成，又抑制血小板聚集與釋放，與血小板4因子（PF4）結(jié)合后可抑制PF4依賴性血小板功能，引起出血。還可增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生，抑制成骨細(xì)胞的合成，激活破骨細(xì)胞促進(jìn)骨質(zhì)丟失。此外，肝素還具有抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖作用、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)多肽生長因子、抗腫瘤轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)活性和藥理作用。表2肝素類抗凝藥物的作用特點比較項目普通肝素低分子肝素肝素戊糖平均分子量（道爾頓）1200045001728（分子量）抗凝特性抗Ⅹa與抗Ⅱa相似抗Ⅹa>抗Ⅱa僅抗Ⅹa抗Ⅹa/抗Ⅱa1:12：1-4：11:0抑制血小板聚集強(qiáng)弱無血小板4因子結(jié)合力強(qiáng)弱無骨細(xì)胞結(jié)合力強(qiáng)弱無普通肝素是一種分子量不均一的混合物，相對分子質(zhì)量范圍3000-30000不等，絕大部分在5400以上，既可以滅活凝血因子Ⅹa又可以滅活凝血因子Ⅱa，抑制凝血因子Ⅹa和凝血因子Ⅱa的作用相似，且可抑制血小板聚集，與血小板4因子以及骨細(xì)胞結(jié)合力較強(qiáng)，易引起出血及骨鈣流失。LMWH相對分子質(zhì)量范圍4500-6500，平均4500左右，大部分在5400以下，與肝素相比具以下作用特點：①LMWH的25-50%分子所含糖單位小于18（分子量小于5400），其更傾向于失活Xa而不是IIa，故其抗凝作用不以監(jiān)測APTT（部分凝血酶原時間）決定，而應(yīng)監(jiān)測Xa活性；②與血小板因子IV（PF4）親和力低，較少誘導(dǎo)血小板減少，其出血風(fēng)險較普通肝素低；③可促組織型纖溶酶原激活物（t-PA）釋放，能縮短優(yōu)球蛋白溶解時間，有助于血栓溶解；④使骨骼鈣丟失比肝素少。肝素戊糖是一種新的選擇性凝血因子Ⅹa抑制劑，但目前應(yīng)用較少。同時，低分子肝素相對較弱，肝素戊糖則無該作用。1.3常用藥物我院現(xiàn)有的肝素類藥物有：肝素鈉、低分子肝素鈣（那屈肝素鈣，速碧林）、依諾肝素鈉（克賽）、達(dá)肝素鈉（法安明）。肝素鈉為普通肝素的鈉鹽，那屈肝素鈣、依諾肝素鈉、達(dá)肝素鈉則為低分子肝素的鈣鹽或鈉鹽。不同的低分子肝素是不同的藥物。（見表3）表3我院現(xiàn)有的肝素類抗凝藥物品種藥物來源規(guī)格平均分子量抗Ⅹa/抗Ⅱa肝素鈉*豬腸粘膜或牛肺中提取精制的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽2ml：12500U120001.0：1低分子肝素鈣（速碧林）經(jīng)亞硝酸解聚法的肝素片段的鈣鹽0.4ml：4100IU（抗Xa單位）3600-50003.2：1依諾肝素鈉（克賽）經(jīng)芐基化后進(jìn)行堿解聚的肝素片段的鈉鹽0.4ml：4000IU（抗Xa單位）3500-55004.1：1達(dá)肝素鈉（法安明）經(jīng)亞硝酸解聚法的肝素片段的鈉鹽0.2ml：5000IU（抗Xa單位）50002.4：1*注：我院肝素鈉尚有外用制劑，如肝素鈉乳膏（海普林）、復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠（康瑞保），因其具禁忌：對低分子肝素或其其中任何賦形劑過敏者禁用；有使用低分子肝素發(fā)生血小板減少的病史者、與止血異常有關(guān)的活動性出血或出血風(fēng)險增加者、可能引起出血的器質(zhì)性損傷、出血性腦血管意外、嚴(yán)重腎功能損害、未控制的高血壓者禁用。1.6不良反應(yīng)和注意事項1.6.1不良反應(yīng)和注意事項（見表6）表6肝素類抗凝藥物的不良反應(yīng)和注意事項藥物常見不良反應(yīng)注意事項過量處理特殊人群肝素鈉自發(fā)性出血；骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折；肝功能不良者長期使用可有AT-Ⅲ耗竭而血栓形成傾向。①用藥前及用藥期間定時測定凝血時間。②開始治療1個月內(nèi)定期監(jiān)測血小板計數(shù)1%魚精蛋白溶液緩慢滴注。1mg可中和100U肝素鈉。①妊娠后期和產(chǎn)后婦女慎用②60歲以上，尤其是老年婦女，減量并加強(qiáng)用藥隨訪。低分子肝素鈣（速碧林）不同部位出血，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，注射部位小血腫、反應(yīng)。①治療前測定血小板計數(shù)，用藥后biw監(jiān)測，持續(xù)21日，此后需延長者，每周測定。如第5-21日血小板數(shù)量下降至基礎(chǔ)值30-50%、出現(xiàn)血栓或原血栓惡化、DIC須停用；有肝素引起血小板減少病史，需qd進(jìn)行臨床監(jiān)測和血小板計數(shù)評估②肝功能不全、嚴(yán)重動脈性高血壓、可能引起出血器質(zhì)性損傷史、絨毛膜-視網(wǎng)膜血管疾病、腦部/脊髓或眼外科術(shù)后須注意③有高血鉀風(fēng)險者監(jiān)測血鉀④與腰穿、脊髓麻醉或硬膜外麻醉有足夠的使用間隙③低體重者（女性<45kg，男性<57kg），嚴(yán)密監(jiān)測。只有情況嚴(yán)重時考慮使用硫酸魚精蛋白。0.6ml中和約950IU抗Ⅹa活性。①不建議妊娠期和哺乳期婦女使用②腎功能輕度損害者不需減量；30ml/min﹤ccr＜50ml/min時，劑量減少25-33%。依諾肝素鈉（克賽）出血；部分注射部位瘀點、瘀斑；治療幾個月后有骨質(zhì)疏松傾向，轉(zhuǎn)氨酶升高。緩慢靜脈注射魚精蛋白。1mg中和1mg抗凝作用，中和抗Ⅹa活性最大60%。①老年人如腎功能正常，預(yù)防量無需調(diào)整②孕婦權(quán)衡利弊，哺乳期停止哺乳③兒童禁用④腎功能不全，qd，預(yù)防2000IU，治療1000IU，輕中度嚴(yán)密監(jiān)測⑤肝功能不全須注意。達(dá)肝素鈉（法安明）大劑量引起出血；注射部位皮下血腫和暫時性輕微的血小板減少癥（Ⅰ型）凝血時間延長可被完全中和，抗Ⅹa活性只被中和約25-50%。1mg抑制100IU抗Xa活性。不推薦孕婦使用。1.6.2不良反應(yīng)和注意事項比較（見表7）表7肝素類抗凝藥物的不良反應(yīng)和注意事項比較項目肝素鈉低分子肝素那屈肝素鈣（速碧林）依諾肝素鈉（克賽）達(dá)肝素鈉（法安明）血小板減少癥1-3%<0.1%0.1%0.1%骨質(zhì)疏松癥高低低低監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)非常規(guī)非常規(guī)監(jiān)測血小板計數(shù)開始治療1個月內(nèi)定期治療前，治療中一周2次，共21日治療前，治療中治療前，治療中定期，特別是第一周魚精蛋白中和（抗Ⅹa活性）完全部分60%25-50%低分子肝素的不良反應(yīng)較普通肝素少，血小板減少和骨質(zhì)疏松發(fā)生率較普通肝素低，其不需要常規(guī)監(jiān)測抗凝活性，但必須在治療前和治療中監(jiān)測血小板計數(shù)，而普通肝素用藥期間均應(yīng)定時測定凝血時間和定期監(jiān)測血小板計數(shù)。那屈肝素鈣的血小板減少發(fā)生較其它兩種低分子肝素少。由于低分子肝素和蛋白的結(jié)合力弱，因此抗Xa活性不能被魚精蛋白完全中和，藥物過量的解毒一般在緊急情況下考慮。1.6.3“鈣鹽”和“鈉鹽”的區(qū)別“鈣鹽”與“鈉鹽”在體內(nèi)代謝過程基本相似，抗凝作用相似，不良反應(yīng)基本相似，但“鈣鹽”不會減少細(xì)胞間毛細(xì)血管的鈣膠質(zhì)，也不改變血管通透性，可減少“鈉鹽”易致出血的副作用，較少出現(xiàn)皮膚瘀斑?！扳}鹽”的注射局部疼痛刺激也較“鈉鹽”輕。1.7藥物相互作用1.7.1加重出血危險而不宜合用的藥物①解熱鎮(zhèn)痛劑量的乙酰水楊酸類藥物及其他非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥（全身性），能抑制血小板功能和對胃十二指腸粘膜有侵蝕作用。②右旋糖酐40（胃腸外途徑）、噻氯吡啶能抑制血小板功能，不建議合用。③皮質(zhì)類固醇（糖皮質(zhì)激素，全身性運用），能增加肝素使用后的出血危險（胃腸道粘膜，血管脆性），尤其是在大劑量或治療時間超過10日以上。聯(lián)合使用時必須調(diào)整用量并加強(qiáng)監(jiān)測。④華法令等香豆素類藥物可導(dǎo)致嚴(yán)重的凝血因子Ⅸ缺乏而致出血。⑤抗血小板凝集劑量的乙酰水楊酸（治療不穩(wěn)定性心絞痛，非Q波心肌梗塞），潛在出血危險，常規(guī)臨床監(jiān)測