藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與藥物警戒

關(guān)于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與藥物警戒(一)藥品不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)ADR定義(WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心)：正常劑量的藥品用于人體作為預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)，排除了有意的或意外的過(guò)量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)ADR定義(我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》)：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，但不包括藥物過(guò)量、藥物濫用、不依從性、用藥差錯(cuò)、治療失敗的情況藥品不良反應(yīng)是藥品固有特性所引起的，任何藥品都有可能引起不良反應(yīng)第1節(jié)藥品不良反應(yīng)的基本概念和分類一、藥品不良反應(yīng)的基本概念第2頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)：指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)①導(dǎo)致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或器官功能的損傷；⑤導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不治療可能出現(xiàn)上述所列情況的新的藥品不良反應(yīng)：指藥品說(shuō)明書中未載明的不良反應(yīng)說(shuō)明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說(shuō)明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的藥品不良反應(yīng)處理第3頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月(二)藥品不良事件(adversedrugevent,ADE)ADE定義(我國(guó)GCP)：病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系A(chǔ)DE定義(國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)GCP)：在用藥病人或臨床研究對(duì)象中發(fā)生的任何不幸醫(yī)療事件，不一定要與治療有因果關(guān)系不良事件可以是與使用(研究)藥物在時(shí)間上相關(guān)的任何不利的和非意求的征兆(包括異常的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn))、癥狀或疾病，而不管其是否與藥物有關(guān)ADE包括藥品標(biāo)準(zhǔn)缺陷、藥品質(zhì)量問(wèn)題、ADR、用藥失誤(medicationerror)和藥物濫用(drugabuse)等,可揭示不合理用藥及醫(yī)療系統(tǒng)存在的缺陷，是藥物警戒關(guān)注的對(duì)象第4頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月藥品不良事件和藥品不良反應(yīng)含義不同：ADR是指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)，而ADE是指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)；涉及范圍不同藥品群體不良事件：指同一藥品在使用過(guò)程中，在相對(duì)集中的時(shí)間、區(qū)域內(nèi)，對(duì)一定數(shù)量人群的身體健康或者生命安全造成損害或威脅，需要予以緊急處置的事件同一藥品：指同一藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品名稱、同一劑型、同一規(guī)格的藥品ADEADR第5頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月(三)藥品不良反應(yīng)信號(hào)：指從發(fā)展的趨勢(shì)看，有可能發(fā)展為藥品不良反應(yīng)的藥品不良事件。與ADE比較相同點(diǎn)：因果關(guān)系有待確定不同點(diǎn)：有可能確定為藥品不良反應(yīng)，但有待個(gè)例報(bào)告積累與分析定義(WHO)：未知的或尚未完全證明的藥品(醫(yī)療產(chǎn)品)與不良事件可能有因果關(guān)系的報(bào)告信息基于既往發(fā)生過(guò)的藥品不良事件報(bào)告，以揭示藥品使用和可疑不良反應(yīng)發(fā)生之間可能存在的某種關(guān)系。通常需要1個(gè)以上的報(bào)告，并依賴于事件的嚴(yán)重程度和信息的質(zhì)量信號(hào)形成假說(shuō)供一步研究，并使藥品不良反應(yīng)得到早期預(yù)警產(chǎn)生信號(hào)是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的一項(xiàng)基本任務(wù)第6頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月1．根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無(wú)關(guān)系分類(ABC法)(1)A型(augmented)不良反應(yīng)：指由于藥品的藥理作用增強(qiáng)而引起的不良反應(yīng)，輕重程度與用藥劑量有關(guān)，也稱與藥物劑量有關(guān)的藥品不良反應(yīng)是藥物藥理學(xué)作用的延伸，或者是由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的毒性作用通常可在動(dòng)物毒理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，可預(yù)測(cè)人體可能發(fā)生某些不良反應(yīng)停藥或減量后癥狀可減輕或消失，發(fā)生率較高而死亡率較低包括副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、停藥綜合征二、藥品不良反應(yīng)的分類(一)ADR的傳統(tǒng)分類第7頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月(2)B型(bizarre)不良反應(yīng):指與藥品本身藥理作用無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)。難以預(yù)測(cè)在具體病人身上是否會(huì)出現(xiàn)，一般與用藥劑量無(wú)關(guān)，也稱與藥物劑量無(wú)關(guān)的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率低(<5％)，死亡率較高常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，時(shí)間關(guān)系明確B型反應(yīng)由病人的敏感性增高所引起，表現(xiàn)為對(duì)藥品反應(yīng)發(fā)生質(zhì)的改變。又分為:遺傳藥理學(xué)不良反應(yīng)(又稱特應(yīng)性-特異質(zhì)反應(yīng)，idiosyncrasy)藥物變態(tài)反應(yīng)(即過(guò)敏反應(yīng))由于基因遺傳原因而造成的藥物不良反應(yīng)，是遺傳藥理學(xué)(pharmacogenetics,也稱“藥物遺傳學(xué)”)的重要內(nèi)容大多數(shù)具有遺傳藥理學(xué)基礎(chǔ)的反應(yīng)只有在病人接觸藥物后才能發(fā)現(xiàn)，在首次用藥時(shí)難以預(yù)防之如慢乙?；?，肝臟NAT2活性低，異煙肼被代謝減慢第8頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月表12-1A型不良反應(yīng)和B型不良反應(yīng)特點(diǎn)比較

A型不良反應(yīng)B型過(guò)敏反應(yīng)B型特異質(zhì)反應(yīng)劑量高

低/正常正常持續(xù)時(shí)間短不定不定遺傳性否可能肯定代謝酶功能正常正常缺陷皮試-+-肝功能？正常正常家族性無(wú)無(wú)顯著種族性無(wú)無(wú)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)易難難可預(yù)見性可不可不可發(fā)生率高低低死亡率低高高肝腎功能障礙毒性增加不影響不一定預(yù)防調(diào)整劑量避免用藥避免用藥治療調(diào)整劑量停止用藥停止用藥第9頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月(3)C型(chronic)不良反應(yīng):指A型和B型反應(yīng)之外的異常反應(yīng)。一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，其潛伏期較長(zhǎng)，藥品和不良反應(yīng)之間沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)特點(diǎn)背景發(fā)生率高，用藥史復(fù)雜難以用實(shí)驗(yàn)重復(fù)發(fā)生機(jī)制不清如非那西丁和間質(zhì)型腎炎抗瘧藥和視覺(jué)毒性有些則與致癌、致畸以及長(zhǎng)期用藥后心血管疾患、纖溶系統(tǒng)變化有關(guān)藥物不良反應(yīng)的分類是防治不良反應(yīng)的基礎(chǔ)第10頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月1.副作用(sideeffect)：指藥品按正常用法用量使用時(shí)所出現(xiàn)的與藥品的藥理學(xué)活性相關(guān)，但與用藥目的無(wú)關(guān)的作用，是藥物固有的藥理學(xué)作用產(chǎn)生的，一般較輕微，多為一過(guò)性的可逆性的功能變化，伴隨治療作用同時(shí)出現(xiàn)(或者說(shuō)：指在治療劑量時(shí)產(chǎn)生的與藥物治療目的無(wú)關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)，它是藥物固有的藥理學(xué)作用)因藥物作用器官選擇性低，即作用廣泛的藥物副作用可能會(huì)多當(dāng)治療利用其中的一個(gè)藥理作用時(shí)，其他作用即稱為副作用隨著治療目的不同，副作用也可以轉(zhuǎn)化為治療作用，如阿托品(二)根據(jù)藥品不良反應(yīng)的性質(zhì)分類第11頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月2毒性作用(toxiceffect)：由于病人的個(gè)體差異、病理狀態(tài)或合用其他藥物引起敏感性增加，治療量時(shí)造成某種功能或器質(zhì)性損害，多為藥理作用的增強(qiáng)，但通常是劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)在體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的有害作用藥理作用較強(qiáng)，治療量與中毒量接近者，肝腎功能不良，老人、兒童，易發(fā)生毒性反應(yīng)；對(duì)藥品的作用過(guò)于敏感或肝腎功能不正常，常規(guī)治療劑量范圍即出現(xiàn)癥狀減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間可防止毒性反應(yīng)的發(fā)生有意或無(wú)意的過(guò)量服用藥品而產(chǎn)生毒性作用不屬于ADR毒性作用在性質(zhì)、程度上均不同于副作用，且危害較大過(guò)度作用(excessiveeffect):指使用推薦劑量時(shí)出現(xiàn)過(guò)強(qiáng)的藥理作用，在定義上與毒性作用相符毒性反應(yīng)可表現(xiàn)為急性毒性和慢性毒性急性毒性多發(fā)生在循環(huán)、呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性毒性多發(fā)生在肝、腎、骨髓、血液和內(nèi)分泌系統(tǒng)第12頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月3后遺效應(yīng)(residualeffect)：指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)遺留時(shí)間可長(zhǎng)可短、危害輕重不一巴比妥類催眠藥引起的次晨宿醉現(xiàn)象長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素停藥后引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退在數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)4首劑效應(yīng)指一些患者在初服某種藥物時(shí)，由于機(jī)體對(duì)藥物作用尚未適應(yīng)而引起不可耐受的強(qiáng)烈反應(yīng)5繼發(fā)反應(yīng)：由于藥品的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。并非藥品本身的效應(yīng)，而是藥品主要作用的間接結(jié)果一般不發(fā)生于首次用藥，停止給藥反應(yīng)可消失廣譜抗生素長(zhǎng)期應(yīng)用使腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致二重感染(superinfection)噻嗪類所致低血鉀引起對(duì)強(qiáng)心苷不耐受青霉素所致赫氏反應(yīng)

第13頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月6.變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)：也稱過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)，是機(jī)體因事先致敏而對(duì)再次使用某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。藥物或其在體內(nèi)的代謝物作為抗原與機(jī)體特異抗體反應(yīng)或激發(fā)致敏淋巴細(xì)胞所造成的組織損傷或生理功能紊亂常見于過(guò)敏體質(zhì)病人，一般不發(fā)生于首次用藥者，不易預(yù)測(cè)嚴(yán)重程度變異很大與劑量無(wú)線性關(guān)系，治療量或極少量均可發(fā)生反應(yīng)性質(zhì)與藥物的原有效應(yīng)無(wú)關(guān)，用藥理性拮抗藥解救無(wú)效癥狀復(fù)雜，停藥后逐漸消失，再用藥時(shí)可能再發(fā)結(jié)構(gòu)相似的藥物易發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)致敏物質(zhì)包括藥物本身或其代謝物或藥劑中的雜質(zhì)用藥前應(yīng)做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，皮試陽(yáng)性或有過(guò)敏史者禁用常見皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克、血清病綜合征、哮喘等第14頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月7.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)：也稱特異反應(yīng)性(idiosyncrasy)，是因先天性遺傳異常，如遺傳性藥物代謝(如機(jī)體缺乏某種酶，使藥物代謝受阻)或反應(yīng)變異的個(gè)體用藥后，對(duì)低劑量藥物有極高的敏感性(與藥物固有的藥理作用基本一致，嚴(yán)重程度與用藥劑量有關(guān)，藥理性拮抗藥解救可能有效)，或者對(duì)大劑量藥物極不敏感（與藥理作用無(wú)關(guān)）G-6-PD缺損者服用伯氨喹時(shí)可發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血維生素K環(huán)氧化物還原酶變異者對(duì)華法林的抗凝血作用耐受第15頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月8.依賴性(dependence)：反復(fù)(周期性或連續(xù)性)使用具有精神活性的藥物所引起的心理上或生理上或兼有的對(duì)藥物的依賴狀態(tài)，表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫性的連續(xù)或定期用藥的行為及其他反應(yīng)發(fā)生或不發(fā)生耐受性；對(duì)一種以上藥物產(chǎn)生耐受性；兼有精神和生理依賴性精神(心理)依賴性指反復(fù)應(yīng)用某一藥物停藥后產(chǎn)生強(qiáng)烈要求繼續(xù)服藥的心理，以達(dá)到精神上的欣快身體(生理)依賴性指反復(fù)用藥造成一種適應(yīng)狀態(tài)，停藥后引起生理功能的障礙，發(fā)生戒斷綜合征引起依賴性的藥物主要是麻醉藥品(如阿片類、可卡因類、大麻)和精神藥品(鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥、致幻藥)第16頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月9停藥綜合征機(jī)體對(duì)長(zhǎng)期使用的一些藥物產(chǎn)生了適應(yīng)性，若突然停藥或減量過(guò)快易使機(jī)體的調(diào)節(jié)功能失調(diào)而發(fā)生功能紊亂，導(dǎo)致疾病或臨床癥狀的一系列反跳、回升或加劇，也稱撤藥反應(yīng)如停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳第17頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月10.特殊毒性：致癌作用(carcinogenesis)、致畸作用(teratogenesis)和致突變作用(mutagenesis)為藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物與遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細(xì)胞的表達(dá)所發(fā)生的相互作用的結(jié)果致癌作用：指化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)惡性腫瘤的作用，人類惡性腫瘤80%-85%為化學(xué)物質(zhì)所致；有些藥物長(zhǎng)期服用后，可導(dǎo)致機(jī)體器官、組織及細(xì)胞的過(guò)度增生，形成良性或惡性腫瘤發(fā)生較遲，經(jīng)數(shù)年至數(shù)十年的潛伏期，且與藥物劑量和用藥時(shí)間有關(guān)表現(xiàn)可能與非藥源性疾病相似，早期不易發(fā)現(xiàn)，很難將其與引起的藥物聯(lián)系起來(lái)，發(fā)生率較低應(yīng)大量、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)第18頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月致畸作用：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用，可導(dǎo)致胎兒死亡、嬰兒出現(xiàn)機(jī)體功能或結(jié)構(gòu)異?；サ陌l(fā)生取決于遺傳因素和胚胎組織解除致畸原的數(shù)量和時(shí)間等多方面因素，以及遺傳因素和致畸原等危險(xiǎn)因素相互作用的結(jié)果妊娠的第3-8周(器官形成期)是藥物致畸作用的敏感期，胚胎對(duì)藥物等大多數(shù)致畸原都很敏感，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)畸形伴隨胚胎死亡和自發(fā)性流產(chǎn)藥源性先天性畸形約占整個(gè)先天性畸形的1%，避免用藥自然發(fā)生率，因果關(guān)系判斷困難，通過(guò)估計(jì)危險(xiǎn)度指導(dǎo)臨床用藥致畸作用和跨胎盤致癌可遺傳，如己烯雌酚，致畸作用比致突變作用更復(fù)雜第19頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月致突變作用：藥物可引起細(xì)胞的遺傳物質(zhì)(DNA，染色體)異常，使遺傳結(jié)構(gòu)發(fā)生永久性改變(突變),實(shí)驗(yàn)室結(jié)論，可能是致畸、致癌的原因，僅有參考價(jià)值生殖細(xì)胞(精子或卵子)的突變可導(dǎo)致遺傳性缺損，該缺損可見于第一代子代；也可為隱性性狀，至第二代出現(xiàn)缺損，需多年后才被發(fā)現(xiàn)，常難找到致病藥物體細(xì)胞(即非生殖細(xì)胞)的突變，可使這些組織細(xì)胞變異而發(fā)生惡性腫瘤，90%的已知致突變物有致癌性，如骨骼細(xì)胞的突變可導(dǎo)致白血病有致突變作用的藥物如抗癌藥烷化劑、咖啡因藥物流行病學(xué)研究對(duì)發(fā)現(xiàn)藥物的致突變作用有更重要的作用，可發(fā)現(xiàn)已經(jīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，而實(shí)驗(yàn)室結(jié)果只是預(yù)測(cè)可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)第20頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月A-H和U等九類1.A類反應(yīng)(augmentedreaction,擴(kuò)大反應(yīng))最常見，是藥物對(duì)人體呈劑量相關(guān)的反應(yīng)，常由藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)因素決定，可據(jù)藥物或賦形劑的藥理學(xué)和作用模式來(lái)預(yù)知，僅在用該制劑時(shí)發(fā)生，停藥或減量時(shí)可部分或完全改善2.B類反應(yīng)(bugsreaction,過(guò)度反應(yīng)或微生物反應(yīng))由促進(jìn)某些微生物生長(zhǎng)引起的不良反應(yīng)，其直接和主要的藥理作用是針對(duì)微生物而非人體，可預(yù)知，如糖→齲齒；抗生素→腸道內(nèi)耐藥菌群過(guò)度生長(zhǎng)；廣譜抗生素→鵝口瘡但藥物致免疫抑制而產(chǎn)生的感染不屬此類

(三)基于機(jī)制的藥品不良反應(yīng)分類第21頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月3.C類反應(yīng)(chemicalreaction,化學(xué)反應(yīng))取決于藥物或賦形劑的化學(xué)性質(zhì)(而非藥理作用)，以化學(xué)刺激為基本形式，以致多數(shù)患者使用某制劑時(shí)出現(xiàn)相似的反應(yīng)，其嚴(yán)重程度與所用藥物的濃度(而非劑量)有關(guān)，可據(jù)該藥的理化特性預(yù)知，如藥物外滲反應(yīng)、靜脈炎、注射部位疼痛等4.D類反應(yīng)(deliveryreaction,給藥反應(yīng))因藥物特定的給藥方式而引起，依賴于劑型的物理性質(zhì)和/或給藥方式(而非制劑成分的化學(xué)或藥理性質(zhì))，改變給藥方式可使D類不良反應(yīng)停止，如植入藥物周圍的炎癥或纖維化第22頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月5.E類反應(yīng)(exitreaction,撤藥反應(yīng))是生理依賴的表現(xiàn)，只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減小后，該藥再次使用時(shí)可使癥狀得到改善，多與給藥時(shí)程(而不是與劑量)有關(guān)，如阿片類、苯二氮卓類、三環(huán)類抗抑郁藥、可樂(lè)定6.F類反應(yīng)(familialreaction,家族性反應(yīng))有家族性，僅發(fā)生在那些由遺傳因子決定代謝障礙的敏感個(gè)體中，如苯丙酮酸尿癥、G6PD缺乏癥和鐮狀細(xì)胞貧血；不可與人體對(duì)某些藥物代謝能力的正常差異而發(fā)生的反應(yīng)相混淆7.G類反應(yīng)(genotoxicityreaction,基因毒性反應(yīng))一些藥物能損傷基因，出現(xiàn)致癌、致畸等不良反應(yīng)，有些是潛在的致癌物或遺傳毒物，有些(并非全部)致畸物在胎兒期即可導(dǎo)致遺傳物質(zhì)受損第23頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月8.H類反應(yīng)(hypersensitivityreaction,過(guò)敏反應(yīng))藥物或其在體內(nèi)的代謝物作為抗原刺激機(jī)體而引起的不正常的免疫反應(yīng)，發(fā)生率可能僅次于A類反應(yīng)，類別很多，均涉及免疫應(yīng)答的活化，非藥理學(xué)所能預(yù)測(cè)，與用藥劑量無(wú)關(guān)，停藥可防治如過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性皮疹、光變應(yīng)性、急性血管性水腫9.U類反應(yīng)(unclassifiedreaction,未分類反應(yīng))機(jī)制不明，如藥源性味覺(jué)異常、辛伐他汀的肌肉反應(yīng)、吸入性麻醉藥的惡心嘔吐等基于機(jī)制的不良反應(yīng)分類系統(tǒng)，可找到共同的預(yù)防和治療措施任何分類方法的準(zhǔn)確性和實(shí)用性都受到對(duì)所涉及機(jī)制的認(rèn)識(shí)程度的限制第24頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)是所用藥物特有的性質(zhì)和病人的某種決定個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)方式的先天性和獲得性性狀之間的相互作用的結(jié)果三種形式：主要決定于藥物(理化性質(zhì)、劑型、劑量、給藥速率和途徑)主要決定于病人的性狀(遺傳、生理和病理變異)與兩者都有關(guān)系的不良反應(yīng)三、藥品不良反應(yīng)發(fā)生的原因第25頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月1．藥理作用

藥品不良反應(yīng)主要由藥物自身的藥理活性所決定藥理作用缺乏高度的選擇性，在實(shí)現(xiàn)治療目的過(guò)程中，對(duì)一些無(wú)關(guān)的系統(tǒng)、臟器和功能也產(chǎn)生影響甚至毒害作用，如抗癌藥藥物應(yīng)用一段時(shí)間后，由于其藥理作用導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，如長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素藥物本身獨(dú)有的不良反應(yīng)2.藥物雜質(zhì)

生產(chǎn)過(guò)程中殘留的一部分中間產(chǎn)物；儲(chǔ)存過(guò)程中有效成分分解生成的有毒物質(zhì)；膠囊染料3.制劑工藝影響藥物的吸收速率，將苯妥英鈉的賦形劑碳酸鈣改為乳糖，可增加吸收率20%-30%；附加劑(藥物生產(chǎn)過(guò)程中加入的穩(wěn)定劑、賦形劑、著色劑)及內(nèi)包裝材料(一)藥物方面的因素第26頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月4.藥物的劑量、劑型和給藥途徑

藥物只有在一定的劑量下才發(fā)揮其特定的療效，劑量過(guò)大不良反應(yīng)發(fā)生率增高；將藥物生產(chǎn)成不同的劑型其生物利用度不同，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性亦異5.藥物的質(zhì)量同一種藥物，因生產(chǎn)廠家、制劑技術(shù)、雜質(zhì)去除率等差別，不良反應(yīng)的發(fā)生率也不同如氯貝丁酯中的對(duì)氯苯酚引起皮炎、氨芐西林中的蛋白質(zhì)產(chǎn)生藥疹6.服藥的時(shí)間通常連續(xù)用藥的時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性越大；不同時(shí)辰用相同劑量藥物因藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)差異使不良反應(yīng)的發(fā)生率不同第27頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月7.藥物相互作用藥物相互作用導(dǎo)致不良反應(yīng)亦稱藥物不良相互作用，是影響藥品不良反應(yīng)發(fā)生的一個(gè)重要因素，這種不良反應(yīng)是單獨(dú)應(yīng)用一種藥物時(shí)所沒(méi)有的，或者不能再用單獨(dú)應(yīng)用一種藥物來(lái)解釋多種藥物同時(shí)使用可增加不良反應(yīng)的發(fā)生，特別是代謝途徑或作用部位相同的藥物合用時(shí)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率隨合用藥物的種類增多而升高，約6.9%不良反應(yīng)由藥物相互作用引起第28頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月8．立體異構(gòu)(手性)藥物一些藥物是由右旋d(+)-或R-對(duì)映體與左旋l(-)-或S-對(duì)映體組成的混合物，即消旋體一些消旋體的兩種對(duì)映體有不同的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程和藥理效應(yīng)，不良反應(yīng)也有差別如S-華法林比R-華法林在體內(nèi)清除快，其抗凝作用是R-華法林的3倍以上與d-維拉帕米不同，l-維拉帕米是產(chǎn)生負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用的主要對(duì)映體，但首關(guān)消除明顯，靜脈注射維拉帕米時(shí)的負(fù)性肌力和頻率作用幾乎是口服給藥的2.5倍，易引起低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心臟阻滯和心搏停止第29頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月1.種族和民族差別：一些藥物的不良反應(yīng)在不同種族或民族的用藥者間存在差別如異煙肼的乙酰化代謝，歐美白種人為慢代謝(易誘發(fā)神經(jīng)炎)，而中國(guó)人、日本人和愛斯基摩人為快代謝(引起藥物性肝炎甚至肝壞死)2.性別：通常女性較敏感(保泰松、氯霉素)，但藥物性皮炎，男>女；月經(jīng)、妊娠、哺乳3.年齡：嬰幼兒、兒童、老人對(duì)藥物的敏感性高，易發(fā)生不良反應(yīng)(二)機(jī)體方面的因素第30頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月4.個(gè)體差異不同個(gè)體對(duì)同一劑量的相同藥物有不同的反應(yīng)，這種因人而異的藥物反應(yīng)性稱為個(gè)體差異，是正常的生物學(xué)差異現(xiàn)象藥物代謝酶遺傳多態(tài)性是造成個(gè)體差異的重要原因(1)對(duì)ADME過(guò)程的影響遺傳因素對(duì)藥物代謝的影響尤其顯著，表現(xiàn)在藥物代謝速率和代謝產(chǎn)物類型的個(gè)體差異，對(duì)經(jīng)水解、氧化和乙?；x的藥物特別重要許多藥物在使用同一劑量后，不同個(gè)體的血漿穩(wěn)態(tài)濃度差別很大；代謝產(chǎn)物有藥理作用和毒性作用第31頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月(2)藥效學(xué)異常胰島素受體突變特別是有兩種突變等位基因者對(duì)胰島素的耐受性很高，每日需數(shù)千單位的外源性胰島素遺傳控制的藥物不良反應(yīng)：量性異常，由藥物正常作用的過(guò)分反應(yīng)引起，如閉角型青光眼者用阿托品可增高眼內(nèi)壓，肌性主動(dòng)脈瓣下狹窄者用洋地黃可降低心輸出量質(zhì)性異常，由藥物新的作用引起，如G6PD缺乏者使用氧化性藥物引起溶血性貧血，遺傳性惡性高熱者用全身麻醉藥(氟烷)和肌松藥(琥珀膽堿)引起高熱、肌強(qiáng)直、酸中毒第32頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月(3)特異反應(yīng)性(idiosyncrasy)環(huán)氧化物水解酶活性有顯著的遺傳性個(gè)體差異，淋巴細(xì)胞缺乏這種酶的個(gè)體不能使環(huán)氧化代謝產(chǎn)物解毒，而發(fā)生超敏反應(yīng)綜合征苯妥英的4-羥化代謝與CYP2C19活性有關(guān)，遺傳性苯妥英4-羥化代謝缺陷者用藥后易出現(xiàn)肝臟毒性第33頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月5.患者的病理狀態(tài)能影響藥品不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和發(fā)生率腦膜炎和腦血管疾病，用藥易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)慢性支氣管炎者，阿司匹林過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率高免疫病理因素如過(guò)敏反應(yīng)，藥物性變態(tài)反應(yīng)很復(fù)雜，反應(yīng)類型取決于：藥物療程的次數(shù)和時(shí)間(應(yīng)用次數(shù)越多，發(fā)生變態(tài)反應(yīng)可能性越大；用藥第1天和前2周內(nèi)較多發(fā)生)；用藥途徑(血管外給藥比口服較易發(fā)生)；并用免疫調(diào)節(jié)劑(如糖皮質(zhì)激素)；原有的免疫性疾??；機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)一個(gè)藥物可通過(guò)多種類型的免疫反應(yīng)引起病變，如青霉素疾病影響了藥物的ADME過(guò)程，如抑郁癥延緩胃排空肝、腎功能第34頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月肝臟疾患使主要經(jīng)肝臟代謝而消除的藥物的代謝降低，白蛋白減少及膽紅素的影響使游離藥物濃度增多肝硬化時(shí)利多卡因的代謝減低，引起CNS毒性；肝炎時(shí)，麥角類藥物代謝障礙代謝過(guò)程紊亂可引起對(duì)某些藥物的敏感性改變?nèi)绺斡不∪薈NS對(duì)苯二氮卓類藥物的敏感性增加，催眠藥可引起深度睡眠，嗎啡可促進(jìn)昏迷肝硬化患者對(duì)氯丙嗪和單胺氧化酶抑制劑特別敏感，但對(duì)呋塞米、布美他尼、氨苯蝶啶的敏感性降低腹水時(shí)，不恰當(dāng)?shù)睦蚩梢鸶位杳缘?5頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月腎臟疾患可降低主要經(jīng)腎臟排泄的藥物或活性代謝產(chǎn)物的清除，使血漿藥物濃度升高；如白蛋白的量和質(zhì)降低則進(jìn)一步增加游離藥物濃度胃腸水腫或尿毒癥使口服藥物吸收減少，F(xiàn)↓對(duì)藥物的敏感性改變，如硝苯地平的最大效應(yīng)與腎損傷程度呈正相關(guān)藥物本身加重腎臟的損傷，尤其聯(lián)合用藥時(shí)常規(guī)劑量的地高辛可產(chǎn)生很高的血藥濃度氨基苷類易致耳毒性，呋喃妥因致外周神經(jīng)病第36頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月1.生活環(huán)境、生活習(xí)性、飲食習(xí)慣酒、煙、茶2.間接反應(yīng)3.醫(yī)師藥師的職業(yè)道德藥物的間接反應(yīng)是指對(duì)第三者、而不是對(duì)服藥者本人產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如胎兒、哺乳的嬰兒；孕早期使用可引起胎兒畸形，如反應(yīng)停；孕婦使用己烯雌酚可引起其女兒或第三代女性在青春期發(fā)生陰道腺癌及免疫性疾病一些無(wú)害的藥物如抗組胺藥、地西泮類藥、西咪替丁可罕見地使服藥患者產(chǎn)生攻擊行為、傷害他人一些藥物局部使用可引起與之接觸的第三者發(fā)生變態(tài)反應(yīng)（三）其他因素第37頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程始于20世紀(jì)60年代初的“反應(yīng)停事件”；1968年WHO制定“國(guó)際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃”，成立了WHO協(xié)作組，現(xiàn)名為“世界衛(wèi)生組織國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心”，簡(jiǎn)稱烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心(UMC)，現(xiàn)有60多個(gè)會(huì)員國(guó)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)始于20世紀(jì)80年代，1998年正式加入U(xiǎn)MC，2001年新修訂《藥品管理法》對(duì)藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度作出明確規(guī)定，2004年由衛(wèi)生部和SFDA共同頒布(2011年正式實(shí)施)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》指出“國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)常考察本單位所生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)”第2節(jié)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)第38頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月(一)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)(二)省(區(qū)、市)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)(三)設(shè)區(qū)的市級(jí)以及縣級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)一、藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)體系第39頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月(一)個(gè)例藥品不良反應(yīng)(二)藥品群體不良事件(三)境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良事件二、藥品不良反應(yīng)報(bào)告程序第40頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)的國(guó)產(chǎn)藥品應(yīng)當(dāng)報(bào)告該藥品的所有不良反應(yīng)；其他國(guó)產(chǎn)藥品，報(bào)告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)進(jìn)口藥品自首次獲準(zhǔn)進(jìn)口之日起5年內(nèi)，報(bào)告該進(jìn)口藥品的所有不良反應(yīng)；滿5年的，報(bào)告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)三、藥品不良反應(yīng)報(bào)告范圍第41頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的作用臨床試驗(yàn)?zāi)馨l(fā)現(xiàn)的多是劑量依賴性的急性不良反應(yīng)，一些少見或罕見的不良反應(yīng)只能在上市后監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)在藥物的研發(fā)和應(yīng)用過(guò)程中更強(qiáng)調(diào)藥效，而忽略了對(duì)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，以發(fā)現(xiàn)新的、特別是嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病，如1961年“反應(yīng)?！笔录幬锊涣挤磻?yīng)監(jiān)測(cè)是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)和藥源性疾病的主要方法。如氯氮平(clozapine)引起的粒細(xì)胞缺乏癥和中性粒細(xì)胞減少癥迄今沒(méi)有任何方法可以預(yù)測(cè)這些不良反應(yīng)，只有在臨床應(yīng)用中達(dá)到一定數(shù)量的病人后才能被發(fā)現(xiàn)四、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法第42頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月指國(guó)家或地區(qū)通過(guò)設(shè)立專門的ADR登記處，成立有關(guān)ADR的專門委員會(huì)或監(jiān)測(cè)中心，收集、整理及分析自愿呈報(bào)的ADR資料，并負(fù)責(zé)資料反饋用一份非常簡(jiǎn)單和容易填寫的表格向ADR中心呈報(bào)ADR收集藥品不良反應(yīng)最經(jīng)濟(jì)的方法是藥品安全監(jiān)測(cè)的基石是目前被各國(guó)廣泛采用的上市后監(jiān)測(cè)手段(一)自愿呈報(bào)制度(spontaneousreportingsystem,SRS)第43頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月自愿呈報(bào)系統(tǒng)是一種自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)，包括正式志愿呈報(bào)和非正式志愿呈報(bào)，監(jiān)測(cè)范圍廣、時(shí)間長(zhǎng)、監(jiān)測(cè)早，可及早形成假說(shuō)、使ADR得到早期警告，占極重要位置，經(jīng)濟(jì)，但漏報(bào)率高等第44頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月目的：對(duì)新上市藥品進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)，以彌補(bǔ)自愿報(bào)告制度的不足方法：收集新上市藥品的若干處方，然后要求處方醫(yī)生填寫問(wèn)卷，回答有關(guān)患者的一系列問(wèn)題，包括任何新的診斷、任何原因的就醫(yī)或住院、任何可疑的藥物反應(yīng)或任何需要記入病歷的主訴等(二)

處方事件監(jiān)測(cè)(prescriptioneventmonitoring,PEM)第45頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月指在一定的時(shí)間、一定范圍內(nèi)對(duì)某一醫(yī)院或某一地區(qū)所發(fā)生的藥品不良反應(yīng)及藥品利用情況進(jìn)行詳細(xì)記錄，來(lái)探討藥品不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律在一定時(shí)間、一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的的不同，進(jìn)行病源性和藥源性的監(jiān)測(cè)，可采取重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)和重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)(三)

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)第46頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月運(yùn)用流行病的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的應(yīng)用科學(xué)即藥物流行病學(xué)常用方法：如病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究可判斷出藥品和藥品不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，計(jì)算出藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率(四)

藥物流行病學(xué)調(diào)查第47頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)通常指用計(jì)算機(jī)收集、貯存和處理與可疑藥品不良反應(yīng)有關(guān)的患者的臨床信息、實(shí)驗(yàn)室檢查、用藥情況，或提出一些警告性的信號(hào)，再由專業(yè)人員對(duì)計(jì)算機(jī)篩選的藥品不良事件進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)，最后確定是否為藥品不良反應(yīng)可提高ADR/ADE報(bào)告率記錄聯(lián)結(jié)通過(guò)一定方式將各種信息聯(lián)結(jié)起來(lái)，可能發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件，能監(jiān)測(cè)大量人群，可能發(fā)現(xiàn)罕見的ADR記錄應(yīng)用指在一定范圍通過(guò)記錄使用研究藥物的每個(gè)病人的所有相關(guān)資料提供沒(méi)有偏性的抽樣人群，了解ADR在不同人群的發(fā)生情況，計(jì)算ADR發(fā)生率(五)

計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)第48頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月1．時(shí)間相關(guān)性，指用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系這種不良事件(adverseevent)是否發(fā)生在被懷疑的藥物應(yīng)用之后及用藥期間；藥源性疾病發(fā)生于用藥之后，用藥時(shí)間與發(fā)病時(shí)間的這種先后關(guān)系有診斷意義發(fā)病的潛伏期：A型反應(yīng)決定于致病藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥理作用特點(diǎn)。B型反應(yīng)，可根據(jù)該藥物的變態(tài)反應(yīng)的特點(diǎn)或藥物遺傳學(xué)來(lái)判斷其潛伏期第3節(jié)藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)定依據(jù)及評(píng)定方法

一、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)定依據(jù)第49頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月2．文獻(xiàn)合理性，指與現(xiàn)有資料(或生物學(xué)上的合理性)是否一致，即從其他相關(guān)文獻(xiàn)中已知的觀點(diǎn)看因果關(guān)系的合理性既往史，以前對(duì)該反應(yīng)的結(jié)論性報(bào)告，即在動(dòng)物試驗(yàn)或臨床研究和應(yīng)用中已經(jīng)肯定過(guò)的反應(yīng)，有診斷意義；否則要進(jìn)行詳細(xì)研究，以確定新發(fā)生或新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，尋找可能原因及藥理學(xué)基礎(chǔ)，以解釋和確定其相關(guān)性只有來(lái)源于專業(yè)學(xué)術(shù)刊物或出版物的資料才有一定的可信度；不要單純依賴說(shuō)明書或大型教科書；不要只參照刊物最新發(fā)表的病例報(bào)告；文獻(xiàn)資料較少的新藥，可參考同類藥物報(bào)道第50頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月3．撤藥試驗(yàn)(dischallenge)和特異性治療，在停止使用被懷疑的藥物或者是用了特異性對(duì)抗藥后可否改善，如是則二者間存在因果關(guān)系的可能性大未采取措施即改善，應(yīng)考慮是否出現(xiàn)了耐受性采取措施后即改善，應(yīng)區(qū)別措施的結(jié)果還是病理變化的結(jié)果采取措施后未改善，有些不良反應(yīng)是不可逆的損害第51頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月4．再次用藥結(jié)果，激惹現(xiàn)象(rechallenge)，再次使用被懷疑的藥物后(包括皮試)這種不良反應(yīng)又發(fā)生，停藥再次消失，則二者間確實(shí)存在因果關(guān)系對(duì)于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，實(shí)施再暴露在倫理上不可再次用藥應(yīng)據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，待藥物在體內(nèi)完全消除后再進(jìn)行同時(shí)中斷兩種使用的藥物，再暴露其中一個(gè)藥物如果再次用藥沒(méi)有出現(xiàn)以前相同癥狀，則根據(jù)是否能用現(xiàn)有理論來(lái)解釋如能，則存在因果關(guān)系如不能，則懷疑或否定存在因果關(guān)系第52頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月5．影響因素甄別，與并用藥物作用、患者病情進(jìn)展和其他治療措施相關(guān)詢問(wèn)病史，尋找是否存在影響或干擾這種因果關(guān)系的因素，如飲食因素、環(huán)境因素、實(shí)驗(yàn)室檢查等排除診斷，是否有藥物以外的可疑因素引起這種反應(yīng)，如原疾病、原手術(shù)或診斷操作等造成的后果同時(shí)存在的其他藥物所致，幾種藥物的不良相互作用，原患疾病或其他原有疾病或并發(fā)癥引起，其他治療方法的影響(放、化療)，患者的心理作用第53頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月5．影響因素甄別，與并用藥物作用、患者病情進(jìn)展和其他治療措施相關(guān)詢問(wèn)病史，尋找是否存在影響或干擾這種因果關(guān)系的因素，如飲食因素、環(huán)境因素、實(shí)驗(yàn)室檢查等排除診斷，是否有藥物以外的可疑因素引起這種反應(yīng)，如原有疾病、原先手術(shù)或診斷操作等造成的后果同時(shí)存在的其他藥物所致，幾種藥物的不良相互作用，原患疾病或其他原有疾病或并發(fā)癥引起，其他治療方法的影響(放、化療)，患者的心理作用第54頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月6．以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)7．藥物劑量增加或降低時(shí)，反應(yīng)是否也隨之加重和改善8．應(yīng)用安慰劑后，這種反應(yīng)是否仍然發(fā)生9．治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)，從血液或其他體液內(nèi)檢測(cè)到可引起毒性的藥物濃度是很重要的證據(jù)10．反應(yīng)是否被任何客觀證據(jù)證實(shí)第55頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月因果關(guān)系評(píng)價(jià)：最關(guān)鍵、最困難微觀評(píng)價(jià)和宏觀評(píng)價(jià)(一)微觀評(píng)價(jià)：指具體的某一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的判斷，即個(gè)案因果關(guān)系判斷常用Karch和Lasagna評(píng)定方法被視為基本準(zhǔn)則因果關(guān)系的關(guān)聯(lián)度(degreeofprobability)1．肯定(definite)①合理的時(shí)間順序；②停藥后反應(yīng)停止；重新用藥，反應(yīng)再現(xiàn)；③符合被懷疑藥品的不良反應(yīng)；④從體液或組織內(nèi)測(cè)得的藥物濃度得到證實(shí)；⑤不能由病人的疾病所解釋二、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)定方法第56頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月2．很可能(propable)①合理的時(shí)間順序；②符合藥品已知的不良反應(yīng)；③經(jīng)停藥證實(shí)，但未經(jīng)再給藥證實(shí)；④不能由所患疾病來(lái)解釋3．可能(possible)①有合理的時(shí)間順序；②與已知藥品不良反應(yīng)符合；③患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果4．可疑(conditional)①時(shí)間順序合理；②與已知藥品不良反應(yīng)僅有一定的相符性；③不能以疾病來(lái)解釋5．不可能不符合上述各項(xiàng)指標(biāo)第57頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月肯定：時(shí)間順序合理；停藥后反應(yīng)停止，或迅速減輕或好轉(zhuǎn)；再次很可能可能可能無(wú)關(guān)待評(píng)價(jià)無(wú)法評(píng)價(jià)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心(1999年)肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)第58頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月貝葉斯(Bayes)不良反應(yīng)法非規(guī)則方法計(jì)分推算法(Naranjo法)10項(xiàng)指標(biāo)基本同上；是、否、不知道>=9分，肯定；5-8分，很可能；1-4分，可能<=0分，可疑第59頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月（二）宏觀評(píng)價(jià)方法宏觀評(píng)價(jià)，指通過(guò)運(yùn)用流行病學(xué)的研究手段和方法來(lái)驗(yàn)證或駁斥某一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的假說(shuō)；又稱數(shù)據(jù)集中后評(píng)價(jià)，即收到一批同類報(bào)告后，經(jīng)系統(tǒng)研究和分析后統(tǒng)一評(píng)價(jià)，可產(chǎn)生藥物警戒信號(hào)、采取措施等信號(hào)出現(xiàn)期:從不良反應(yīng)潛伏到發(fā)現(xiàn)疑問(wèn)信號(hào)加強(qiáng)期：數(shù)據(jù)積累加速，對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)有重要意義信號(hào)評(píng)價(jià)期：大量信號(hào)產(chǎn)生需對(duì)該產(chǎn)品采取相應(yīng)措施的時(shí)期第60頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月描述性研究；分析性研究；實(shí)驗(yàn)性研究1.病例報(bào)告是單個(gè)病人暴露(expose)某種藥物并產(chǎn)生某種ADR的報(bào)告2.病例系列(casereporsandcaseseries)是對(duì)曾暴露相同藥物的一批病人的臨床結(jié)果(某種ADR)進(jìn)行評(píng)價(jià)和描述形成的報(bào)告二者對(duì)于形成藥物安全信號(hào)是非常有用的，但通常均難以確定藥物與ADR的因果關(guān)系，也不能定量評(píng)估ADR的發(fā)生率第4節(jié)藥物流行病學(xué)在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中的意義第61頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月3.安全趨勢(shì)分析(analysisofseculartrends)：檢查在出現(xiàn)某種ADR的病人中使用某種藥物的趨勢(shì)，推測(cè)使用該藥物可能是導(dǎo)致ADR發(fā)生的原因，同時(shí)檢查某種疾病(或結(jié)果)發(fā)生的趨勢(shì)，推測(cè)這種結(jié)果是由所發(fā)生的ADR造成的，檢查這兩種趨勢(shì)是否相符該方法對(duì)于快速提供支持或反對(duì)某種假設(shè)的證據(jù)是極有用的，但缺少有關(guān)個(gè)體的資料，難以控制其中的混淆因素，使結(jié)果容易被誤解第62頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月4.病例對(duì)照研究(case-controlstudies)是一種回顧性研究，是將患有某種特殊疾病(懷疑由藥物引起的ADR)的病例組與未患該疾病的對(duì)照組進(jìn)行比較，找出兩組先前藥物暴露的差異，研究前者使用可疑藥物的幾率是否更高，可疑藥物在病例組的暴露率與對(duì)照組比較，如果差異有顯著性意義，說(shuō)明ADR與可疑藥物的相關(guān)成立優(yōu)點(diǎn)：1)一次調(diào)查，可研究多種危險(xiǎn)因素；2)所需研究對(duì)象較少，可較快進(jìn)行，尤宜于罕見或潛伏期很長(zhǎng)的ADR的研究；3)可利用已有資料，方法簡(jiǎn)便、快速、費(fèi)用低缺點(diǎn)：難以找到相匹配的合適對(duì)照組；受記憶影響；資料遺漏第63頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月5.隊(duì)列研究(cohortstudies)對(duì)曾暴露于某特殊藥物的人群和未暴露該藥物的人群中發(fā)生一種或多種ADR的頻率進(jìn)行比較所作的研究，可以是前瞻性的或回顧性的或二者兼有優(yōu)點(diǎn)：1)可計(jì)算ADR的發(fā)生率，對(duì)發(fā)生ADR的危險(xiǎn)程度進(jìn)行精確的評(píng)估；2)可對(duì)多種ADR結(jié)果進(jìn)行研究；3)可提供無(wú)偏差的藥物暴露資料；4)病例選擇偏差的可能性較病例對(duì)照研究少缺點(diǎn)：難以收集大量病例；成本較高；前瞻性隊(duì)列研究需若干年才能完成；回顧性研究結(jié)果可能存在偏差第64頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月5.meta分析法(meta-analyses)是系統(tǒng)評(píng)估臨床試驗(yàn)資料的一種極有用的方法，通常主要用于藥物治療療效的評(píng)估，也可用于系統(tǒng)地研究藥品不良反應(yīng)該方法增加了在檢測(cè)不同處理間差異的統(tǒng)計(jì)效率，但在檢出發(fā)生的罕見事件方面仍顯不足第65頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月第66頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月一、藥源性疾病（drug-induceddisease）又稱藥物誘發(fā)性疾病，指人們?cè)趹?yīng)用藥物預(yù)防、治療和診斷疾病時(shí)，由藥物引起的人體組織器官發(fā)生功能性或器質(zhì)性損害，出現(xiàn)生理功能、生化代謝紊亂和組織結(jié)構(gòu)變化等不良反應(yīng)，由此產(chǎn)生臨床過(guò)程(癥狀、體征)的疾病，是藥品不良反應(yīng)在一定條件下產(chǎn)生的較為嚴(yán)重的后果，是醫(yī)源性疾病的主要組成部分包括藥物在正常用法情況下所產(chǎn)生的不良反應(yīng)；由于超量、誤服、錯(cuò)用及不正常用藥引起的疾病但一般不包括藥物過(guò)量導(dǎo)致的急性中毒第5節(jié)藥品不良反應(yīng)與藥源性疾病第67頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月按病因?qū)W分類：A型和B型藥品不良反應(yīng)按病理學(xué)分類：功能性改變、器質(zhì)性改變按量效關(guān)系分類：量效關(guān)系密切型(A型)、量效關(guān)系不密切型(B型)、長(zhǎng)期用藥治病型、藥物后效應(yīng)型按給藥劑量及用藥方法分類：與劑量有關(guān)的、與劑量無(wú)關(guān)的、與用藥方法有關(guān)的(反跳現(xiàn)象、聯(lián)合用藥、給藥途徑及方法不當(dāng))按藥理作用及致病機(jī)制分類：由藥物的藥理作用增強(qiáng)或毒副作用所致者、由藥物的異常性和病人的異常性所致的意外特異性的、由藥物相互作用所致的、由于藥物的雜質(zhì)、異常性及污染所致的藥源性疾病按發(fā)病的快慢或所累及的器官系統(tǒng)分類一、藥源性疾病的分類第68頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月(一)患者因素年齡：嬰幼兒、老年人性別：男、女遺傳：乙?；x異常、G6PD缺陷、紅細(xì)胞生化異常、其他異常遺傳素質(zhì)者基礎(chǔ)疾病：如慢性肝、腎疾病過(guò)敏反應(yīng)不良生活方式，如飲酒、吸煙等二、誘發(fā)藥源性疾病的因素(二)藥物因素與藥理作用有關(guān)的因素：本身的作用、副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、致癌、致畸、致突變藥物相互作用因素：配伍變化、藥動(dòng)學(xué)相互作用、藥效學(xué)相互作用藥物制劑因素：溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、染色劑、降解產(chǎn)物、污染物等藥物的使用：劑量過(guò)大、療程過(guò)長(zhǎng)、用藥途徑及配伍不當(dāng)重復(fù)用藥、忽視注意事項(xiàng)及禁忌癥，如慶大霉素、順鉑第69頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月(一)藥源性疾病的診斷1.追溯用藥史認(rèn)真仔細(xì)詢問(wèn)病情和用藥史2.確定用藥時(shí)間、用藥劑量和臨床癥狀發(fā)生的關(guān)系不同的藥源性疾病其癥狀出現(xiàn)時(shí)間各異，如青霉素過(guò)敏性休克用藥后數(shù)秒即出現(xiàn)，而藥源性肝炎約見于用藥后1個(gè)月多數(shù)情況下癥狀可隨用藥劑量增減而加重或減輕，也要注意特異質(zhì)反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)的癥狀與用藥劑量無(wú)關(guān)系三、藥源性疾病的診斷和治療第70頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月3.詢問(wèn)用藥過(guò)敏史和家族史尤其是特異體質(zhì)的患者甚至其家族成員4.排除藥物以外的因素只有排除原發(fā)病、并發(fā)癥、繼發(fā)癥、患者的營(yíng)養(yǎng)狀況及環(huán)境因素的影響后才能確診為藥源性疾病5.致病藥物的確定從時(shí)間相關(guān)性、文獻(xiàn)合理性、撤藥結(jié)果、再次用藥結(jié)果、影響因素甄別等方面考慮基本做法是根據(jù)用藥順序確定最可疑的致病藥物，并停用最可疑藥物或相互作用的藥物，根據(jù)停藥后的癥狀變化情況等予以確定第71頁(yè),共82頁(yè)，星期六，2024年，5月6.必要的實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)藥源性疾病的臨床特征檢查：嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、皮試、致敏藥的免疫學(xué)檢查、TDM或激發(fā)試驗(yàn)根據(jù)病情檢查受損器官系統(tǒng)及其受損程度，如體格檢查、器官系統(tǒng)功能檢查、生化、心電圖和影像學(xué)檢查7.流行病學(xué)調(diào)查有些藥源性疾病只能通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查方能確診如霍亂患者使用慶大霉素后出現(xiàn)急性腎衰，因使用慶大霉素的患者腎衰發(fā)病率是未用者的5倍第72頁(yè),共82頁(yè)，星期