金博瑞(艾地苯醌片)臨床研究論文匯編

PAGEPAGE25目錄綜述艾地苯醒臨床研究綜述國外部分1．艾地苯醌是最終極的抗衰老藥物嗎?2．艾地苯醌為一個(gè)具有抗衰老效應(yīng)的藥品3．對治療阿爾茨海默氏病長期使用艾地苯醌時(shí)的臨床評價(jià)4．艾地苯醌與他克林治療阿爾茨海默病的有效性與安全性比較5．艾地苯醌兩種劑量治療阿爾茨海默病的對照研究6．艾地苯醌可有效控制共濟(jì)失調(diào)引起的心肌肥大7．艾地苯醌對共濟(jì)失調(diào)引起的心肌癥療效的初步研究8．大劑量應(yīng)用艾地苯醌于共濟(jì)失調(diào)患者中的藥物安全性、耐受性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)情況9．維生素E和艾地苯醌可防止β淀粉樣蛋白所導(dǎo)致的學(xué)習(xí)和記憶障礙：表明抗氧化劑可延緩β淀粉樣蛋白導(dǎo)致的體內(nèi)神經(jīng)毒性10．口服NGF（神經(jīng)生長因子）合成誘導(dǎo)劑艾地苯醌，能顯著恢復(fù)老年大鼠大腦NGF降低的含量11．艾地苯醌可改善MELAS（線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作）患者大腦線粒體氧化代謝12．抗氧化劑維生素E和艾地苯醌可改善化學(xué)局部貧血、低血糖、氧化應(yīng)激引起的視網(wǎng)膜細(xì)胞受損13．對1例患Leber遺傳性視神經(jīng)病變的患者使用艾地苯醌后的臨床和生物能量的改善：臨床31P活體核磁共振研究國內(nèi)部分1．艾地苯醌——腦代謝改善藥2．艾地苯醌、維腦路通與腦復(fù)明對腦缺血及腦卒中作用的比較3．艾地苯醌治療缺血性腦血管疾病的藥理作用及臨床應(yīng)用4．雅伴對兔腦缺血腦水腫的治療作用5．線粒體病的治療學(xué)進(jìn)展艾地苯醒臨床研究綜述1．IDBN現(xiàn)狀艾地苯酮(Idebenone，IDBN)，化學(xué)名為6-(10-羥癸基)2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，分子式如式(1-2)。IDBN由日本武田公司研究開發(fā)，1986年12月首次在日本上市，在臨床上為腦代謝、精神癥狀改善藥，激活腦線粒體呼吸活性，改善腦缺血的腦能量代謝，改善腦內(nèi)葡萄糖利用率，改善線粒體功能和減少肌細(xì)胞、心臟細(xì)胞和神經(jīng)元的氧化應(yīng)激，防止RDA患者心臟肌細(xì)胞的退化，使腦內(nèi)ATP產(chǎn)生增加，抑制腦線粒體生成過氧化脂質(zhì)，抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過氧化作用所致的膜障礙，治療由血管受損和神經(jīng)變性過程而引起的腦損傷、腦缺血等方面是有效的，并且在減緩降低腦中三磷酸酷和增加乳酸方面的作用均令人關(guān)注，特別是在加速ATP的生物合成降低非呼吸氧化、抑制脂肪過氧化、修復(fù)學(xué)習(xí)記憶損傷等方面的作用更為顯著，為弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)(Friedreich’sataxia，F(xiàn)RDA)和AD有效治療藥。瑞士Santhera制藥公司和日本武田制藥株式會(huì)社(Takeda)于2005年8月3日宣布，雙方將共同進(jìn)行IDBN的研發(fā)和銷售。Santhera制藥是一家總部位于瑞士的生物制藥企業(yè)，致力于研究神經(jīng)肌肉疾病治療藥，于2004年經(jīng)德國Graffinity制藥和瑞士MyoContract公司合并而成立。根據(jù)協(xié)議規(guī)定，Santhera將負(fù)責(zé)完成本品在歐洲和美國審批所需的臨床研究。武田則對研發(fā)工作給予支持，同時(shí)武田將獲得IDBN在歐盟和瑞士的上市許可。Santhera則將得到一筆500萬歐元的首付款，以及研發(fā)資金和版稅收入。Santhera將在歐洲為武田提供本品的供貨，Santhera打算獨(dú)自進(jìn)行本品在美國地區(qū)的銷售。IDBN沒有很好的水溶性，所以市場上僅以口服藥劑型出現(xiàn)。增加藥物的水溶性可以在口服之后更快更完全的被吸收，有報(bào)道稱IDBN與改性的環(huán)糊精絡(luò)合成為新劑型有利于增加其水溶性。腦中的脂質(zhì)體也是一種載體，事實(shí)上當(dāng)腦局部缺血的時(shí)候脂質(zhì)體可以增加腦中親水性藥物的溶量。視差掃描熱量法系統(tǒng)地研究了藥物對磷脂膜在相轉(zhuǎn)移中的影響，這種研究不但對前期數(shù)字描述的脂質(zhì)體很重要，而為弄清藥物和磷脂相互作用提供線索。藥物可以和膜相互作用，特別是在富有負(fù)電荷磷酯體膜的環(huán)境中，而在大腦中這種負(fù)電荷的磷脂還是很豐富的。IDBN和中樞生物膜相互作用，而且中樞生物膜為治療的目標(biāo)位置。動(dòng)力學(xué)表明，藥物與磷酯體相互作用比較慢是因?yàn)樗幬锏乃苄圆缓盟?，這些證明了IDBN低生物利用率，而醋質(zhì)可以促進(jìn)藥物生物利用率，有選擇性的向治療目標(biāo)位轉(zhuǎn)移。有報(bào)道稱酯質(zhì)膠態(tài)的形成使靜脈注射成為可能，促進(jìn)IDBN的治療特性引起人研究者極大的興趣，在一些特別情況下擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，如在腦出血、腦水腫，腦部外傷及腦血管損傷的情況下。IDBN主要治療Friedreich共濟(jì)失調(diào)(Friedreich’sataxia，F(xiàn)RDA)，F(xiàn)RDA系由Friedreich1863年首先報(bào)道，在國外是一種最常見的常染色體隱性遺傳性共濟(jì)失調(diào)，據(jù)報(bào)道其發(fā)病率為4.9×10-5了，攜帶者頻率為1/70~110，國內(nèi)以小腦性共濟(jì)失調(diào)為最多。FRDA是一種遺傳性神經(jīng)肌肉障礙疾病，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。盡管FRDA主要是神經(jīng)疾病，但會(huì)引起心臟并發(fā)癥，最常見的是肥大性心肌病，這導(dǎo)致大多數(shù)FRDA患者死亡主要病發(fā)癥。本病主要以青春期起病，呈進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)伴鍵反射消失、深感覺障礙等為特征，并可累及多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，早期表現(xiàn)不典型，極易與遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)病(hereditarymotorsensoryneurovathies)混淆，尤其一些散發(fā)的病例，臨床確診更加困難。隨著FRDA基因(X25基因)定位并于1996年被克隆，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)FRDA患者具有X25基因1號內(nèi)含子中不穩(wěn)定的(GAA)n三核苷酸重復(fù)的擴(kuò)展，從而給解決臨床確診問題帶來了新希望。2．DBN藥理作用腦血管疾病引起的腦血流動(dòng)力學(xué)改變，勢必減少神經(jīng)細(xì)胞所需糖和氧的供應(yīng)，從而干擾腦的能量代謝，導(dǎo)致記憶減退腦功能障礙。大腦線粒體對缺血最敏感，可迅速減少ATP產(chǎn)量、降低腦細(xì)胞功能，造成一系列后遺癥。對腦線粒體功能激活作用：1)對發(fā)生了腦卒中2d后的4只大鼠靜注艾地苯醒10mg/kg，10min再處死，調(diào)制大腦10%勻漿，細(xì)胞部分中的IDBN及其代謝物用2次薄層層析譜分離、測定，并與4只正常大鼠作比較，測定結(jié)果表明：腦卒中大鼠比正常大鼠攝取的IDBN及其代謝物明顯增多，IDBN能良好地向腦線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)；2)6只正常大鼠給IDBN100～300mg/kg.d)，經(jīng)口給藥3d后，在最后一次給藥的lh后處死，將腦線粒體分離出，谷氨酸和唬拍酸為基質(zhì)，通過血氧計(jì)測定耗氧量，再從耗氧速度算出了呼吸活性和ATP合成功能，并與6只未用IDBN的大鼠作對照比較，結(jié)果IDBN組有促進(jìn)呼吸活性、激活A(yù)TP合成功能，提高呼吸調(diào)節(jié)功能；3)腦線粒體膜脂質(zhì)受到過氧化時(shí)會(huì)引起腦線粒體膜障礙，經(jīng)添加了不同濃度的IDBN(每種濃度各用5只大鼠)，并與未給藥的5只大鼠比較，發(fā)現(xiàn)IDBN確有抑制腦線粒體膜障礙的作用，并能抑制腦線粒體生成過氧化脂質(zhì)。對腦代謝障礙的改善作用：l)腦卒中大鼠的腦內(nèi)葡萄糖利用率平均降低到正常大鼠的43%，對4只大鼠在腦卒中前用IDBN30m/(kg·d)，3d，腹腔內(nèi)給藥者，與未給藥的4只大鼠比較，結(jié)果給藥組的腦卒中大鼠可改善至正常大鼠的65%，這表明腦內(nèi)葡萄糖利用率得到改善；2)8只大鼠給IDBN100mg/kg·d，3d，經(jīng)口給藥，最后1次藥服后lh做頸總動(dòng)脈結(jié)扎造成腦缺血，并與未給藥的8只大鼠比較，測定ATP、乳酸、丙酮酸，結(jié)果給藥組ATP產(chǎn)生的降低和乳酸的增高都得到了抑制，乳酸/丙酮酸比值也得到改善，從而改善了其腦能量代謝障礙。對腦功能障礙的改善作用：1)IDBN(30mg/kg)×21d，po，使腦卒中大鼠：n=12～14)后遺癥癥狀(自發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙、情感障礙)得到減輕，增加劑量至100mg/kg則癥狀改善程度更顯著，而對照組采用高泛酸鈣500mg/kg，po×21d，則未見有意義的改善。另外對其飼料攝取量增加來看，也說明原先攝取量低下得到改善P＜0.05)；2）IDBN300mg/kg·d)，腹腔內(nèi)給藥，8d，對實(shí)驗(yàn)性多發(fā)性腦梗死大鼠8～10只(表現(xiàn)記憶力明顯減低者)使其從明室向暗室的移動(dòng)時(shí)間明顯延長，表明大鼠記得進(jìn)入暗室會(huì)受到電擊，腦功能記憶得到改善；3)腦缺血的保護(hù)作用：對腦卒中高發(fā)系大鼠兩側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎時(shí)可出現(xiàn)痙攣而死亡，但事先給予IDBN100mg/(kg·d)，po×3d及給IDBN30mg/(kg·d)或100mg/kg·d)po×10d(各組均8只大鼠)可使其存活時(shí)間明顯延長P值各＜0.05，0.01，0.01)。然而給予對照的高泛酸鈣3d，10d均無上述作用；另外對各8只小鼠置于100%CO2或98%N2的缺氧狀態(tài)下(一般30s5或80s后死亡)，事先若給予IDBN20mg/kg，50mmg/kg，100mg/kg3種劑量，腹腔內(nèi)給藥，其存活時(shí)間按用量依存性在統(tǒng)計(jì)學(xué)上得到有意義的延長P值各＜0.05，0.01，0.01)。表明IDBN對腦缺血、缺氧確有保護(hù)作用；4)腦缺血大鼠因其乙酞膽堿合成功能降低，在預(yù)先給予IDBN10mg/kg后，腦內(nèi)乙酞膽堿的減少得到抑制，同時(shí)5-羥色胺的代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸含量也受抑制，顯示IDBN能改善腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，使腦功能低下癥狀得到改善。IDBN的作用部位及腦內(nèi)分布的IDBN能迅速地、均一地被全腦吸收。大腦皮質(zhì)、小腦、丘腦、聽神經(jīng)核吸收得更好。實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，腦卒中大鼠的腦吸收高于正常大鼠且能增加腦內(nèi)葡萄糖利用率。IDBN對受損線粒體呼吸活性降低時(shí)的作用，應(yīng)用維持量(0～15.0nmol/mg蛋白)可阻止大腦線粒體中琥珀酸氧化(呼吸活性)的下降，高濃度時(shí)這種恢復(fù)更趨完全。但是這種逆轉(zhuǎn)是受電子傳遞2.2與15.4h。血漿中大部分為本品的代謝物和小量為未變化原藥或是與蛋白結(jié)合物。IDBN口服后在大鼠有91%、狗有62%被吸收。經(jīng)大鼠口服或靜注14C-IDBN后即廣泛分布于組織，線粒體中有一定量的IDBM。大鼠尿中排泄量較之糞便中為多，而狗的尿，糞中排泄量是相等的。通過薄層色譜等測定法研究IDBN的代謝，發(fā)現(xiàn)藥物是先經(jīng)過側(cè)鏈氧化及β氧化、醌環(huán)還原，然后與母藥結(jié)合成氫醌衍生物或葡萄糖醛酸鹽或硫酸鹽結(jié)合物?？诜蘒DBN(10~100mg后，可迅速吸收，經(jīng)1~2h達(dá)到峰濃度，其與所給劑量相關(guān)。在早餐前、后口服本品100mg，平均峰濃度分別為439和787ng/mL，T1/2和藥時(shí)曲線下面積分別為13.lh和21.7h及2795h和4158h·ng/mL。連續(xù)用藥后血中藥物不致蓄積。本品在人體內(nèi)的代謝途徑，與動(dòng)物(狗)代謝途徑相似。3．IDBN的藥代動(dòng)力學(xué)IDBN通過其側(cè)鏈的β-氧化和醌環(huán)的還原進(jìn)行代謝，最后還原型結(jié)合成硫酸酯和葡萄糖苷。IDBN代謝物的分布通過同位素14C標(biāo)記跟蹤的方法在大鼠和狗體內(nèi)進(jìn)行分析。其結(jié)果為大鼠經(jīng)口服給藥后，血漿中14C在15min內(nèi)達(dá)峰濃度，持續(xù)8h，T1/2為4.5h，Tmax3.31h，Cmax為290ng/mL，24h屎中排泄率為32%。在狗體內(nèi)，也在15min內(nèi)達(dá)峰濃度，兩相生物T1/2為2.2h和15.4h，血漿中IDBN的代謝物只有一小部分未變化的分子，而大多數(shù)與蛋白結(jié)合，在肺、肝和腎中發(fā)現(xiàn)了相對高濃度的14C，IDBN進(jìn)入腦部后，在大腦勻漿的線粒體部位回收出大部分的放射活性成分，但還有大量放射活性成分存在于上清液中。而在核和微粒體部位也含有絕大部分的IDBN?？诜?biāo)記的IDBN在48h內(nèi)以代謝物形式被排出。對正常大鼠和SHRsP大鼠應(yīng)用14C標(biāo)記的IDBN靜脈、口服或腹腔給藥進(jìn)行了更細(xì)致的研究，表明放射標(biāo)記物很快透入到大腦，靜脈給藥10mg/kg5min，在正常大鼠腦中含有8.17mg/kg這種藥物。這說明ID在體內(nèi)的分布是迅速而均勻的，但是腦內(nèi)的這種藥傾向于快速的消失，30min后發(fā)現(xiàn)濃度僅為0.62mg/kg，當(dāng)口服給藥100mg/kg時(shí)，15min后在大腦的不同區(qū)域IDBN的分布范圍為0.17~0.39mg/kg，即僅有給藥劑量的一小部分(＜0.4%)存在。這一事實(shí)可解釋為該藥在腸道吸收較慢，并伴隨著較快的代謝。在人體內(nèi)，IDBN很快被吸收，口服10~100mg劑量1~2h后達(dá)到峰濃度，并且與劑量成比例，餐前或餐后用藥時(shí)，100mg的劑量分別達(dá)到439和787μg/mL的平均最大血漿濃度，更高濃度值約相當(dāng)于2μM。把這個(gè)值作為整個(gè)體液的濃度，假定體液總最為40kg，這樣就可計(jì)算出餐前餐后應(yīng)用后全部吸收量分別為17.5和31.5mg，其含意就是對人體來說通過胃腸系統(tǒng)被吸收的僅是總量中的一小部分，實(shí)際上通過排泄血藥濃度迅速降低。動(dòng)物尸檢發(fā)現(xiàn)，胃粘膜增厚和胃擴(kuò)張。服用高劑量IDBN的狗引起腹瀉和嘔吐。實(shí)驗(yàn)證明，口服大劑量IDBN對大鼠和兔均無致畸、致死胎或基因突變作用。IDBN治療腦動(dòng)脈硬化癥和腦梗死后遺癥30例(男24例，女6例4．IDBN的毒理學(xué)毒理學(xué)大鼠與小鼠的急性毒性研究，用3種給藥途徑，即腹腔、口服與皮下注射給藥，有報(bào)道稱小鼠雄的LD50分別為788（雄）mg/kg（雌：757mg/kg），超過10000mg/kg，超過10000mg/kg，大鼠的LD50分別為830(雄)mg/kg(雌：886mg/kg，超過10000mg/kg，超過10000mg/kg。給大鼠和狗每天服IDBN20，100和500mg/kg，26wk及12m（狗)作慢性毒性研究，最大劑量均未引起死亡。接受藥物的雌鼠500mg/kg（kg·d)食量減少，血漿甘油三酯和鈣輕微下降。另有報(bào)道圈，IDBN的急性毒性是通過腹腔、皮下注射和口服在鼠和小鼠體內(nèi)進(jìn)行研究，腹腔注射LD50為757~886mg/kg，而另外兩種給藥方法LD50超過10000mg/kg。對于嚙齒動(dòng)物腹膜內(nèi)的LD50大約為800mg/kg，而皮下注射和口服為10g/kg，對于嚙齒性動(dòng)物可逆的亞極性毒性劑量是2.5g/kg/d，對于狗來說當(dāng)500mg/kg/d時(shí)就會(huì)引起腹瀉。對于治療老年的病人來說，長期(2a)服用IDBN是安全用量(60～300mg)的，并沒有副反應(yīng)。這表明這些作用是通過細(xì)胞色素系統(tǒng)在線粒體內(nèi)發(fā)生的。IDBN還可改變受損線粒體還原型輔酶I的氧化。IDBN激活線粒體中ATP的生成、增加呼吸控制指數(shù)、抑制維生素C和二價(jià)鐵離子誘發(fā)的非呼吸性氧耗，均顯示IDBN可改善大鼠腦內(nèi)線粒體中ATP產(chǎn)生的效用、節(jié)省非呼吸性氧耗，增加氧的有效利用而促進(jìn)線粒體功能。在還原型輔酶I、FeCl3和ADP存在下用IDBNS80μΜ可取得50%抑制濃度，即能抑制大腦(鼠)線粒體脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生。如以玻拍酸、谷氨酸或兩者合并作為底物，則IDBN的50%抑制濃度，可分別降低為1.0，10.0，0.55．IDBN的臨床應(yīng)用用雙盲法給179例腦血管疾患病人口服IDBN(30mg，tid)swk，病人精神及主觀癥狀、神經(jīng)癥狀以及日常生活能力等障礙均有所改善；對癡呆病人同樣有效。IDBN副作用少(＜4%)，僅有輕微的胃腸道反應(yīng)及血清GPT、GOT輕微升高等。IDBN還有抗抑郁作用，改善老年病人消沉的意志和自主能力。每天給IDBN90mg也能增加EEG的平均快波頻率。上述研究表明IDBN作為腦代謝激活劑，在治療腦血管疾病方面(不論有無癡呆)的確有廣泛的療效，副作用也相對較少，IDBN將成為治療各種老年精神神經(jīng)障礙的基礎(chǔ)藥物。有報(bào)道稱IDBN可以治療由酒精引起的大腦損傷。在治療AD方面，IDBN的多中心隨機(jī)雙盲臨床測試，對102個(gè)輕的或中等程度的AD型癡呆病人進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。每天兩次口服，每次45mg.連續(xù)4個(gè)月每天兩次服用IDBN。最終結(jié)果表明IDBN治療效果很好，能夠明顯改善記憶力、注意力、行動(dòng)能力。值得注意的是服藥后一個(gè)月后其行為和認(rèn)知能力都有所提高，接下來的時(shí)期效果就更加明顯。IDBN通過醫(yī)學(xué)測試被證明能有效修復(fù)及保護(hù)肌膚的抗氧化因子，可有效中和及抑制自由基的形成，有除皺，還具備提升肌膚光滑度、均勻膚色、淡化斑點(diǎn)、修正暗沉、淡化細(xì)紋等功效。資料來源：《云南化工》2007年2月第34卷第1期；《北京化工大學(xué)碩士研究生學(xué)術(shù)論文》2007年5月21日陳冬恩、楊超文（綜述）國外部分一、艾地苯醌是最終極的抗衰老藥物嗎?JamesSouthMACustomNutritionTechnologies(Pty)Ltd；LastUpdatedThursday,20March2008；艾地苯醌是作為生命最主要生化物質(zhì)輔酶CoQ10的一個(gè)合成變異物。CoQ10是一個(gè)環(huán)繞所有細(xì)胞以及各種細(xì)胞器(即小器官)周圍的類脂(脂肪)膜的抗衰老成分，諸如細(xì)胞內(nèi)的線粒體和微粒體等。CoQ10亦為細(xì)胞“能量工廠”線粒體內(nèi)的一個(gè)重要的“電子傳遞鏈”(ETC)。大部分人類所呼吸的氧氣都是被電子傳遞鏈用來生產(chǎn)大量的ATP生物能量，對人類的細(xì)胞和身體的活動(dòng)進(jìn)行實(shí)質(zhì)上的激活。沒有CoQ10，或是沒有一個(gè)好的替代物，人類的生命很快就會(huì)結(jié)束，而艾地苯醌就是這樣一個(gè)“更好的CoQ10”,當(dāng)血流量在人體內(nèi)的任何一部分嚴(yán)重地減少時(shí)，如心臟病發(fā)作，中風(fēng)、創(chuàng)傷、休克或慢性血液循環(huán)不良等，細(xì)胞內(nèi)的線粒體的含氧(O2)水平訊速在受損區(qū)內(nèi)下降。但是由于氧氣在細(xì)胞膜的脂質(zhì)區(qū)內(nèi)的溶解度，以之與細(xì)胞內(nèi)的水溶部分相比，可7-8倍高地溶解，因此仍有足夠的氧氣存留在細(xì)胞和細(xì)胞器的膜上以及電子傳遞鏈內(nèi)來自動(dòng)氧化CoQ10。一旦當(dāng)CoQ10得到自動(dòng)氧化時(shí)，過氧化氫、超氧化物和氫氧自由基即大量地迅速形成。這些自由基迅速地?fù)p害細(xì)胞/細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)和功能，同時(shí)迅速地使電子傳遞鏈停止生產(chǎn)ATP能量。大腦和脊髓特別易于遭受這種損害，或者這種損害是不可修復(fù)的，甚至在幾分鐘內(nèi)即被破壞。1．為什么艾地苯醌優(yōu)于CoQ10?請把艾地苯醌引入急救中來吧！一些研究曾顯示，在相似低氧條件下，CoQ10對于具有損害性自由基是助氧化劑，而艾地苯醌卻能阻止自由基損害并維持細(xì)胞ATP水平相對正常?？偠灾喊乇锦軌蛴行Т鍯oQ10的正性生命重要功能，但卻沒有CoQ10在低氧條件下產(chǎn)生自由基和造成能量崩潰的“陰暗面”。艾地苯醌的潛在效益可分為五類：抗衰老、強(qiáng)化能量、強(qiáng)化認(rèn)知、器官保護(hù)者以及對抗興奮性氨基酸神經(jīng)毒性保護(hù)者。2．艾地苯醌具有抗衰老的效益嗎?線粒體能量工廠產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)ATP生物能量的90%。它們一般也是最多的CoQ10的(或艾地苯醌)聚集地。線粒體的DNA(mtDNA)允許它們自己生產(chǎn)這類物質(zhì)。細(xì)胞核內(nèi)的DNA來自人類的父母，而mtDNA卻額外單獨(dú)地來自母體的mtDNA。在每一個(gè)線粒體內(nèi)有二到三個(gè)典型的mtDNA復(fù)制本，每一個(gè)細(xì)胞平均有1000個(gè)線粒體。因?yàn)閙tDNA存在于火爐的中心，在哪兒當(dāng)ATP在電子傳遞鏈中產(chǎn)生時(shí)，常發(fā)生“電火花”泄露的現(xiàn)象，而mtDNA遠(yuǎn)較含有整個(gè)人類“藍(lán)圖”的細(xì)胞核內(nèi)的DNA更容易受到自由基電子的損害。與此同時(shí)，mtDNA的修復(fù)能力較細(xì)胞核DNA者小得多。人類一生中的mtDNA有可能受到較多損害，因而線粒體能量生產(chǎn)方面就更為低效。在年輕和老年人的心臟組織進(jìn)行對比的研究中，幾乎所有年輕人的心臟都顯示沒有線粒體的功能障礙，而在老年人心臟中卻經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的線粒體功能障礙。因年齡增長而易患線粒體能量減低的細(xì)胞大多為老年人骨骼基和心肌的細(xì)胞，這樣一來艾地苯醌就在幾種方式下提供了基本的抗衰老效應(yīng)。與CoQ10不同，即使可能一生中定期發(fā)生的低氧條件下，艾地苯醌將作為強(qiáng)有力的線粒體自由基淬滅劑，從而減低因年齡而增長發(fā)生的損害。艾地苯醌在電子傳遞鏈中比CoQ10更好的保護(hù)能量高度生產(chǎn)，即使在低氧條件下也是如此。這對腦和心臟細(xì)胞特別重要，因?yàn)樗鼈冊诘虯TP生產(chǎn)的場合下，由于組織供氧不良而很快受到損害。3．艾地苯醌能加強(qiáng)能量嗎?鐵離子是一把“雙刃劍”。它對生命具有絕對的重要性。對于電子傳遞鏈中的ATP產(chǎn)生而言，鐵離子是一個(gè)中心角色。然而鐵離子也是一個(gè)產(chǎn)生自由基并損害細(xì)胞的強(qiáng)勁發(fā)動(dòng)者，特別在低氧條件下更是如此。舉例來說：在心臟病發(fā)作時(shí)，以及在帕金森氏病漸進(jìn)性發(fā)作的過程中，這種現(xiàn)象就會(huì)發(fā)生。一些研究已顯示艾地苯醌能夠緊密地把能量生成與氧化作用結(jié)合在一起。這樣就可阻止鐵離子的浪費(fèi)和將有毒性的氧氣從線粒體內(nèi)引開而不產(chǎn)生自由基，代之以產(chǎn)生能量。一些研究已顯示艾地苯醌幾乎能完全將這一物質(zhì)淘汰，而使10%細(xì)胞內(nèi)的氧氣離開由毒性鐵鐵離子所誘發(fā)的自由基生成，從而有利于在低氧條件下產(chǎn)生ATP能量。輕度的細(xì)胞低氧情況可因強(qiáng)烈運(yùn)動(dòng)，也可因隨意而不拘形態(tài)地踡在沙發(fā)上看電視的輕微運(yùn)動(dòng)而發(fā)生。4．艾地苯醌可以增加認(rèn)知力嗎？一些腦細(xì)胞（動(dòng)物或人類的）的研究已顯示艾地苯醌能夠加強(qiáng)腦結(jié)構(gòu)功能。在人類和動(dòng)物的一些研究中已顯示：即使在極其不佳的情況下,艾地苯醌能加強(qiáng)血液中5-羥色胺的產(chǎn)生，諸如：在食用含色氨酸很低的食物，或在患有腦血管癡呆的患者中。艾地苯醌即使在低氧情況下，或在使用抗類膽堿藥物（東莨菪堿）時(shí)，都能加強(qiáng)和增加類膽堿神對神經(jīng)的功能，以及隨后出現(xiàn)的學(xué)習(xí)本領(lǐng)。艾地苯醌通過增加細(xì)胞攝取氨基酸的前體酪氨酸，而增加細(xì)胞的兒茶酚胺（多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素）的生成。加強(qiáng)海馬回神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的長時(shí)程增強(qiáng)(LPT)，這是形成和鞏固記憶力的一個(gè)關(guān)鍵部分。艾地苯醌能在缺血性（血流量不良）的大鼠腦內(nèi)恢復(fù)其葡萄糖（大腦燃料）的利用和ATP的生產(chǎn)。如同最初的促智劑吡拉西坦一樣，艾地苯醌能促進(jìn)信息穿越胼胝體膜，該膜分隔大腦左右半球。研究顯示艾地苯醌能加強(qiáng)大腦的總體新陳代謝，減少卒中損害，同時(shí)也用來治療阿爾茨海默氏和其它類型的癡呆癥。這一推論可促進(jìn)腦/心邏輯（陽）和直觀（陰）兩半球部分聯(lián)接整合在一起。5．艾地苯醌能否作為器官保護(hù)物？當(dāng)人們的器官老化或受到損害時(shí)，我們整個(gè)人也會(huì)老化和受到了損壞。整個(gè)一生的時(shí)間里，流經(jīng)器官的血流量，由于動(dòng)脈粥樣硬化和心臟排出力逐漸減弱而漸次減少。這就使得器官細(xì)胞在修復(fù)、復(fù)制時(shí)和進(jìn)行器官正常功能時(shí)所依靠的氧氣量減低。自由基的損傷隨著時(shí)間的推移而堆積，從而遺留下更多已死亡的，正在死亡的和有功能障礙的細(xì)胞在器官內(nèi)。在某一點(diǎn)上，當(dāng)太多的細(xì)胞在一個(gè)器官內(nèi)出現(xiàn)功能失調(diào)而達(dá)到臨界閾值時(shí)，它們再也不能維持器官的生命和功能。然后器官中的心臟，腦，肝等即出現(xiàn)衰竭。艾地苯醌以許多方式對一些器官進(jìn)行保護(hù)，他們對這些器官進(jìn)行支持以對抗缺氧（超低氧）和/或缺血性（血流量不足）的損害。艾地苯醌對在正常的和缺氧情況下的ATP能量的產(chǎn)生都有加強(qiáng)的作用。在我們的器官中，每個(gè)細(xì)胞都必須產(chǎn)生它本身所需要的維持自身生命和健康的能量，因?yàn)榧?xì)胞之間不能相互“借用”能量。6．艾地苯醌是自由基的淬滅劑嗎？艾地苯醌是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，作用較強(qiáng)于CoQ10。在有些研究中，在腦細(xì)胞中作為一個(gè)自由基淬滅劑，其強(qiáng)度比維生素E或長春西汀的有效度要強(qiáng)30至100倍。由于mtDNA損害在一生中是加速堆積的，艾地苯醌能減少由自由基引發(fā)的這種損害，從而可減緩器官損害和老化。在移植雜志1995年的研究中，對CoQ10與艾地苯醌對器官保存的效應(yīng)進(jìn)行了比較。該研究對各種因素進(jìn)行測量，諸如自由基對膜脂的破壞、對細(xì)胞蛋白的破壞和在缺氧條件下細(xì)胞能量的生產(chǎn)等。結(jié)果表明，在肝臟被移植給另一個(gè)人之前的相同情況下，在保存肝組織時(shí)，忍受整個(gè)肝臟的“收獲”及（短暫的）儲(chǔ)存期方面，艾地苯醌顯著地比CoQ10的效應(yīng)為好。該結(jié)果推薦應(yīng)用艾地苯醌提高人供肝移植存活率。你為何不用艾地苯醌增加器官存活率，你應(yīng)該一直服用它！7．對抗興奮性氨基酸(EAA)的神經(jīng)毒性的保護(hù)谷氨酸和天門冬氨酸是人腦內(nèi)兩個(gè)主要的興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。要是沒有它們，我們將會(huì)成為“精神上的植物”。然而，在某些條件下，如中風(fēng)或創(chuàng)傷性腦損傷中，過量的興奮性氨基酸積聚在腦細(xì)胞周圍的流體中，從而對神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過自由基的作用機(jī)制而造成損害和甚至死亡。興奮性氨基酸毒性至少要部分地對娛樂毒品“搖頭丸或搖頭丸”的神經(jīng)毒性負(fù)責(zé)。在過去30年中的研究還表明，過量在飲食中攝取的興奮性氨基酸也可能損害大腦的結(jié)構(gòu)/功能，尤其是在兒童或?qū)εd奮性氨基酸敏感的成人中。興奮性氨基酸的兩個(gè)主要膳食來源為味覺增強(qiáng)劑的味精（谷氨酸鈉）和人工甜味劑阿斯巴甜（nutrasweet）。也有許多加工食品（如罐頭湯、干烤五香花生、牛肉/雞肉湯、金槍魚罐頭、香料等）,其中含有“水解植物蛋白、酵母提取物、大豆分離蛋白”以及類似成分等，這些大多是興奮性氨基酸。在對各種類型的神經(jīng)細(xì)胞，以及少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（即彌補(bǔ)所謂的“腦白質(zhì)”的許多神經(jīng)周圍的保護(hù)髓鞘）,研究顯示艾地苯醌對抗保護(hù)谷氨酸鹽毒性具有特別顯著的保護(hù)作用?？偨Y(jié)有了這些能力，艾地苯醌現(xiàn)在應(yīng)該理所當(dāng)然地應(yīng)與一線抗衰老/促智的藥物一起，隨著喜得鎮(zhèn)、吡拉西坦、長春西汀、司來吉蘭（丙炔苯丙胺，多巴胺促進(jìn)釋放藥）和gh3/kh3（益康寧，維生素H3，抗大腦衰老類藥，GH3羅馬尼亞制品；KH3法國制品）等獲得其應(yīng)有的地位（這是我個(gè)人最喜愛藥物中的一種?。?。所以誰能從艾地苯醌中獲得效益？答案如下：（1）希望提高認(rèn)知力和腦能量劑的效應(yīng)的健康人（與吡拉西坦、長春西汀和喜得鎮(zhèn)的協(xié)同作用良好）,每日可服用2片或3片（每片45mg）。（2）希望改善記憶、情緒或言語紊亂的中風(fēng)患者。每日3片至6片（每片45mg）。（3）阿爾茨海默氏癥和腦血管性癡呆癥等的患者。每日４片至6片（每片45mg）。（4）一些準(zhǔn)備行大手術(shù)的患者，尤其是腦、心臟、肝臟或腎臟者,與喜得鎮(zhèn)協(xié)同作用良好的人們。每日４片至6片（每片45mg）。（5）心臟能量問題的人，如心肌病變、缺血性心臟病、充血性心力衰竭者,每日3片至6片（每片45mg）。髓鞘問題的患者，例如多發(fā)性硬化癥或“白質(zhì)”中風(fēng)損傷者,每日3片至6片（每片45mg）。（6）一些尋求增加其一般能量和活力的水平的人。每日２片至３片（每片45mg）。（7）特別需要高耐力能量的人，例如：跨國滑雪者、長跑運(yùn)動(dòng)員、自行車運(yùn)動(dòng)員和游泳者等，每日3片至４片（每片45mg）。（8）一些有興奮性氨基酸腦損傷風(fēng)險(xiǎn)的人，如：常規(guī)食用大量的阿斯巴甜的甜食品/飲料，或那些常規(guī)在供應(yīng)含味精或“水解植物蛋白”的餐廳內(nèi)食用其準(zhǔn)備的食品者。每日２片至３片（每片45mg）。（9）希望加強(qiáng)腦血清素水平而服用色氨酸，5羥色胺補(bǔ)充物或SSRI藥物如百憂解、帕羅西汀、左洛復(fù)或蘭釋等的人，每日２片至４片（每片45mg）。（10）一些由于食用毒性蘑菇，有毒化學(xué)物質(zhì)，而患有急性或慢性肝損傷，肝炎等的人，每日２片至４片（每片45mg）。（11）渴望得到一個(gè)“長線”廣譜抗衰老的藥物的人，與（促智性藥物deprenyl），喜得鎮(zhèn)，GH3/KH3等協(xié)同作用良好。每日２片至４片（每片45mg）。由于與其它延壽藥物能夠協(xié)同作用，因此那些正在服用所有喜得鎮(zhèn)、吡拉西坦（及其類似物），長春西汀、促智藥物deprenyl,gh3/kh3中任何一種藥物的人，都可以受益，即使每天只服用45mg片，特別是那些定期在長期服用基礎(chǔ)上的人。因?yàn)榘乇锦侵苄?，最好是食用脂肪豐富的膳食，或脂質(zhì)的吸收提高劑，如卵磷脂或磷脂酰膽堿共同服用時(shí)，效果最好。眾多的研究已顯示艾地苯醌在吸收后，完好地分配于全身。聚集在細(xì)胞和細(xì)胞器膜內(nèi)以及電子傳遞鏈內(nèi)，在這些地方它能真正發(fā)揮最好的作用。二、艾地苯醌為一個(gè)具有抗衰老效應(yīng)的藥品RobertMasonPh.D./idebenone-Mason.htm當(dāng)輔酶Q10被發(fā)現(xiàn)能產(chǎn)生心臟與能量的改善時(shí)，該物質(zhì)立即明顯地成為一個(gè)最重要的補(bǔ)充物了。現(xiàn)在也可以獲得一個(gè)合成的變量物，稱為艾地苯醌，它具有CoQ10的性能，但是其保護(hù)范圍和深度則大大地超過了后者。它可以保護(hù)寶貴的但體積極小的線粒體（產(chǎn)生能量的細(xì)胞）同時(shí)還具有加強(qiáng)大腦的性能。若你喜歡，“終極物”CoQ10即為一個(gè)重要具有抗衰老補(bǔ)充的終級性能的物質(zhì)。1．線粒體、氧與能量的產(chǎn)生在人體的每個(gè)細(xì)胞內(nèi)都有成千上萬的線粒體存在。它們的主要作用是產(chǎn)生孕烯醇酮，此物質(zhì)為甾體的前體,並產(chǎn)生ATP（三磷酸腺苷），此物質(zhì)事實(shí)上為激動(dòng)人體每一個(gè)活動(dòng)的“能量的原料物質(zhì)”。在產(chǎn)生ATP過程中，線粒體利用氧與CoQ10形成一個(gè)能量生產(chǎn)的過程，被稱為“電子傳遞鏈”。不幸的是氧氣也能夠成為一個(gè)強(qiáng)力的自由基（不穩(wěn)定的、難以控制的分子），由于使用了在線粒體內(nèi)大多數(shù)氧氣量的結(jié)果（事實(shí)上我們呼吸的大部分氧氣是被用來在電子傳遞鏈內(nèi)生產(chǎn)ATP的），即可發(fā)生大量的自由基損害因此、自由基不得不被自由基清道夫運(yùn)走，而由抗氧化物給予保護(hù)，使其不再產(chǎn)生。假若任之不管，線粒體內(nèi)的自由基損害最后將會(huì)導(dǎo)致其功能故障，終至最后功能停頓。由于細(xì)胞不能相互之間借用能量，它們所供應(yīng)的器官就會(huì)受到損害，最后終于導(dǎo)致器官衰竭而有可能死亡。當(dāng)在“正?！鼻闆r下CoQ10提供了保護(hù)和清除了自由基，這一過程卻能在缺血的條件下（血流不良）而產(chǎn)生變化。這一情況能在心臟病發(fā)作、卒中、創(chuàng)傷或休克發(fā)生，甚至于在由于“老化”影響了心臟排血能力的情況下所造成的全身血供應(yīng)不良而受到影響。由于血供應(yīng)不良的結(jié)果，造成氧氣水平下降，同時(shí)造成CoQ10本身自行氧化，最后卻將其本身有效地轉(zhuǎn)化成為另一個(gè)自由基！在更多的極端的條件下，大量的自由基的存在也能停止ATP的生產(chǎn)，從而造成威脅生命的狀況。這是一個(gè)關(guān)鍵性的領(lǐng)域，在這里艾地苯醌曾被顯示在效應(yīng)上大大的優(yōu)于CoQ10。在相同的條件下低氧使CoQ10成為氧化艾地苯醌來阻止自由基損害，同時(shí)維持相當(dāng)正常的ATP的生產(chǎn)。因此對那些涉及卒中、心臟病情、休克、創(chuàng)傷和線粒體衰竭等情況的人，艾地苯醌應(yīng)是被選用的補(bǔ)充物。2．延緩衰老線粒體產(chǎn)生人體ATP生物能量的90%以上，它們是關(guān)鍵的生命維持細(xì)胞。因?yàn)槲覀冎?，由于氧氣的大量地被使用掉，使這些細(xì)胞被暴露在自由基中，因而在整個(gè)一生中常被損害而變得無效。線粒體大多數(shù)是在承受著老化自由基所引起的損傷，通常為心臟、大腦和骨骼肌內(nèi)的線粒體。因此、當(dāng)前在抗老化觀念中的一個(gè)關(guān)鍵方面為延緩/阻止線粒體功能損害。根據(jù)研究艾地苯醌是當(dāng)前能夠執(zhí)行這一任務(wù)的最有效的藥物。3．癡呆癥、記憶力和認(rèn)知力神經(jīng)生長因子對存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元的存活與維護(hù)負(fù)有重要的責(zé)任在癡呆癥中，如阿爾茨海默癥中，據(jù)知系由于大腦中被稱為巨細(xì)胞膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)內(nèi)的一個(gè)區(qū)域的神經(jīng)元喪失而引起學(xué)習(xí)和記憶的障礙。神經(jīng)生長因子(NGF)不能夠跨越血腦屏障，同時(shí)在科學(xué)實(shí)驗(yàn)中只有通過直接注入到大腦內(nèi)時(shí)，才有可能被利用。然而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已顯示口服艾地苯醌片劑時(shí)能引起NGF的增加，同時(shí)改善膽堿乙烯轉(zhuǎn)化酶的活性。在一個(gè)鼠體內(nèi)的研究中，顯示出艾地苯醌激發(fā)了神經(jīng)生長因子的合成，同時(shí)也能誘發(fā)老年鼠腦內(nèi)已減少的神經(jīng)生長因子得以恢復(fù)。在連續(xù)使用艾地苯醌補(bǔ)充21天后，老年鼠內(nèi)的腦神經(jīng)生長因子被增加到與年輕鼠體內(nèi)的相似的數(shù)量。由于這類研究的結(jié)果,艾地苯醌即被用來治療老年性癡呆癥，特別是來治療阿爾茨海默氏病。在一個(gè)德國的臨床研究中，使用艾地苯醌90mg６個(gè)月，阿爾茨海默氏患者隨后即顯示滿意的顯著改善。發(fā)現(xiàn)艾地苯醌治療對記憶注意力和定向能力等均有效。獲許最重要的是艾地苯醌延緩了本病的自然進(jìn)展。加之艾地苯醌的少數(shù)（和輕度）副作用，而使研究證實(shí)艾地苯醌在治療阿爾茨海默癥患者中的效應(yīng)和安全度。再者與大多數(shù)智能藥物（nootropics）相比，臨床試用指出，對于輕度癡呆癥的患者的療效比較大功能下降的患者似乎更好。一個(gè)古老說法認(rèn)為，在病情變成大問題以前抓住不放，并且治療。4．CoQ10與艾地苯醌對比(1)艾地苯醌比CoQ10在抗氧化劑的能力上大大地強(qiáng)于CoQ10。事實(shí)上一些研究指明艾地苯醌比維生素Ｅ或長春西汀作為一個(gè)自由基淬滅劑的效應(yīng)要強(qiáng)過其30-100倍。(2)在低氧條件下艾地苯醌有保護(hù)作用，而在這種情況下CoQ10的作用則剛剛相反。(3)艾地苯醌（與CoQ10不同）曾被顯示增加神經(jīng)生長因子和加強(qiáng)類膽堿能活性，因此顯示本藥物具有加強(qiáng)認(rèn)知力的能力。(4)艾地苯醌在保護(hù)所有的重要的線粒體方面，通過“掃除”自由基的活動(dòng)和保護(hù)唯一的線粒體DNA(mtDNA)等方面是一個(gè)超級的抗氧化劑。因?yàn)樗俏ㄒ坏膹娜祟惸阁w基因衍化而來的。事實(shí)上當(dāng)器官被收集而移植到另一個(gè)患者體內(nèi)時(shí)，很多時(shí)候是使用艾地苯醌來保護(hù)它不受損害。這就是艾地苯醌所提供的自由基的保護(hù)水平。然而有些研究建議與其將CoQ10轉(zhuǎn)換使用艾地苯醌，不如直接將艾地苯醌加進(jìn)CoQ10，以便成為對所有基本需要進(jìn)行補(bǔ)充的最好方式。5．副作用和禁忌癥副作用少見，即使發(fā)生，程度也極輕微。常見的有失眠、胃痛和煩躁不安。至今還沒有禁忌癥，但最近同時(shí)使用抗痙孿藥物時(shí)，將會(huì)影響/降低其藥物動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。6．劑量和使用方法艾地苯醌對下列病癥的治療和預(yù)防均可使用：中風(fēng)阿爾茨海默病肝、腎、心或腦紊亂多發(fā)性硬化癥慢性疲勞需要高能量配額的人抗衰老保護(hù)正?？顾ダ蟿┝靠煽紤]每天使用45mg或90mg，（正常一片到二片）作特殊治療時(shí)，需要45～90mg每天三次，建議晚上，晚一點(diǎn)吃，以避免失眠。三、ClinicalevaluationofIdebenoneinthelong-termtreatmentofAlzheimer'sdisease對治療阿爾茨海默氏病長期使用艾地苯醌時(shí)的臨床評價(jià)HansGutzmann,DietrichHadlerRetzdorffpromenade3D-12161BerlinInternationalAntiagingSystemsLesAuteletsSuiteA,SarkGY90SF,ChannelIslands,UK./ias-idebenone.htm；/ias-debenone.htmThe2-yearefficacyandsafetyofidebenonewerestudiedinaprospective,randomized,double-blindmulticentrestudyin3parallelgroupsofpatientswithdementiaoftheAlzheimertype(DAT)ofmildtomoderatedegree.Atotalof450patientswererandomizedtoeitherplacebofor12monthsfollowedbyidebenone90mgtidforanother12months(n=153)oridebenone90mgtidfor24months(n=148)oridebenone120mgtidfor24months(n=149).TheprimaryoutcomemeasurewasthetotalscoreoftheAlzheimer'sDiseaseAssessmentScale(ADASTotal)atmonth6.SecondaryoutcomemeasuresweretheADAScognitive(ADAS-Cog)andnoncognitivescore(ADAS-Noncog),theclinicalglobalresponse(CGI-Improvement),theSKTneuropsychologicaltestbattery,andtheNurses'ObservationScaleforGeriatricPatients(NOSGER-TotalandIADLsubscale).Safetyparameterswereadverseevents,vitalsigns,ECGandclinicallaboratoryparameters.Duringtheplacebocontrolledperiod(thefirstyearoftreatment),idebenoneshowedstatisticallysignificantdose-dependentimprovementintheprimaryefficacyvariableADAS-Totalandinallthesecondaryefficacyvariables.Therewasnoevidenceforalossofefficacyduringthesecondyearoftreatment,asafurtherimprovementofmostefficacyvariableswasfoundinthesecondyearincomparisontotheresultsofthe12monthsvisit.Also,acleardoseeffectrelationshipwasmaintainedthroughoutthesecondyearoftreatment.Thissuggeststhatidebenoneexertsitsbeneficialtherapeuticeffectsonthecourseofthediseasebyslowingdownitsprogression.Safetyandtolerabilityofidebenoneweregoodandsimilartoplaceboduringthefirstyearoftreatmentanddidnotchangeduringthesecondyear.在三個(gè)平行組內(nèi)患有阿爾茨海默氏病類型(DAT)的癡呆癥輕度至中度患者中進(jìn)行了一次前瞻性隨機(jī)的雙盲多中心研究。對艾地苯醌二年效應(yīng)與安全度進(jìn)行了研究。共有450個(gè)患者隨機(jī)編入服用安慰劑組12個(gè)月，隨后繼之以艾地苯醌90mg，一天三次，共計(jì)12月(n=153)或艾地苯醌90mg，一天三次，共計(jì)24月(n=148)。或者使用艾地苯醌120mg一天三次，共計(jì)24個(gè)月(n=149)。最初測量的結(jié)果為阿爾茨海默氏病在６個(gè)月時(shí)的檢測等級的(ADAS總數(shù))的總分。第二次結(jié)果測量為ADAS認(rèn)知（ADAS-Cog）與非認(rèn)知記分(ADAS-Noncog)，以及臨床總體印象改善（CGI-I）積分(CGI-改進(jìn))。SKT成套神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)與護(hù)士用住院病人觀察量表(NOSGER-總數(shù)和IADL亞評分)。對安全度參數(shù)不利的事件為出現(xiàn)了一些不良事件；一些重大的征候，心電圖和臨床化驗(yàn)室參數(shù)等，在安慰劑對照的時(shí)期內(nèi)（治療第一年），艾地苯醌在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示在第一效應(yīng)變數(shù)ADAS-總數(shù)，以及在所有的第二效應(yīng)變數(shù)都有顯著的劑量依賴性的改進(jìn)。在第二治療年內(nèi)沒有喪失效應(yīng)的依據(jù)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)作為更進(jìn)一步的改進(jìn)的效應(yīng)變數(shù)，在第二年內(nèi)與12個(gè)月相對比時(shí)，同樣的一個(gè)很明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系仍在治療第二年內(nèi)持續(xù)存在。這樣就提示艾地苯醌能夠通過延緩疾病進(jìn)展的有益療效來施展其有益的治療效應(yīng)。在治療第一年內(nèi)艾地苯醌的安全度和耐受性都很好，而且與安慰劑組內(nèi)的相似，同時(shí)在第二年內(nèi)也沒有發(fā)現(xiàn)變化。四、SafetyandEfficacyofIdebenoneversusTacrineinPatientswithAlzheimer'sDisease艾地苯醌與他克林治療阿爾茨海默病的有效性與安全性比較GutzmannH,KuhlKP,HadlerD,RappMA.WilhelmGriesingerHospital,DepartmentofGerontopsychiatryPharmacopsychiatry2002Jan;35(1):12-18Abstract：Thisstudyevaluatedthesafetyandefficacyofidebenonevs.tacrineinaprospective,randomized,double-blind,parallel-groupmulticenterstudyinpatientssufferingfromdementiaoftheAlzheimertype(DAT)ofmildtomoderatedegree.DiagnosiswasbasedonDSM-III-R(primarydegenerativedementia)andNINCDS-ADRDAcriteria(probableAlzheimer'sdisease).Atotalof203patientsofbothsexesagedbetween40and90yearswererandomizedtoeitheridebenone360mg/day(n=104)ortacrineupto160mg/day(n=99)andtreatedfor60weeks.TheprimaryoutcomemeasurewastheEfficacyIndexScore(EIS).TheEIScombinesdropoutaswellastherelevantimprovementsindividuallyacrossthethreelevelsofassessment(cognitivefunction,activitiesofdailyliving,globalfunction).SecondaryoutcomemeasuresweretheADAS-Cogscore,theNOSGER-IADLscoreandtheclinicalglobalresponse(CGI-Improvement).After60weeksoftreatment,28.8%ofthepatientsrandomizedtoidebenone,butonly9.1%ofthepatientsrandomizedtotacrinewerestillonthedrug.IntheLOCFanalysis,50%ofthepatientsrandomizedtoidebenonebutonly39.4%ofthepatientsrandomizedtotacrineshowedanimprovementintheEfficacyIndexScoreoratleastoneofthesecondaryoutcomevariables.TheprimaryefficacymeasurementwasthechangeoftheEfficacyIndexScorefrombaselinetotheassessmentafter60weekstreatment.Theanalysiswasdoneonintention-to-treat(ITT)inabefore-and-aftertestdesign.Patientsrandomizedtoidebenoneshowedahigherbenefitfromtreatmentthanpatientsrandomizedtotacrine.Weconcludethatthebenefit-riskratioisfavorableforidebenonecomparedtotacrine,andfurthermore,thatthisratioislikelytobesimilarwhencomparingidebenonetoothercholinesteraseinhibitors.摘要：本研究系在患有輕至中度阿爾茨海默?。―AT）的患者中進(jìn)行的一次前瞻性、隨機(jī)、雙盲和平行組多中心性的研究，以便對使用艾地苯醌與他克林的安全及功效進(jìn)行比較。對203名男、女，年齡位于40至90歲之間的患者隨機(jī)地編入每天服用360mg艾地苯醌組（n=104）和使用每天160mg的他克林組（n=99），共治療60周。首次結(jié)果測定系為功效指數(shù)計(jì)分（EfficacyIndexScore(EIS)）。EIS系按（治療失敗后）剔除與病情（經(jīng)治療后）相對好轉(zhuǎn)的個(gè)例中在三個(gè)檢測平面（認(rèn)識功能；日常生活能力；全身功能）混合制定的。第二次結(jié)果測定系以ADAS-Cog計(jì)分與NOSGER-IADL計(jì)分以及臨床全身反應(yīng)（CGI－改善）為依據(jù)。經(jīng)過６周的治療后，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)編入艾地苯醌組的患者中有28.8%的人，而在隨機(jī)編入他克林組內(nèi)者則僅9.1%人仍在服藥。在用LOCF分析中，隨機(jī)編入艾地苯醌組的患者中50%的患者在功效指數(shù)計(jì)分中顯示病情好轉(zhuǎn)，而在隨機(jī)編入他克林組內(nèi)者則僅39.4%的患者顯示好轉(zhuǎn)，或者至少在第二次結(jié)果變數(shù)里出現(xiàn)有這樣的差異。首次的功效測算是功效指數(shù)計(jì)分從基線到治療６周后檢測的一個(gè)變化。這個(gè)分析是在試驗(yàn)設(shè)計(jì)前后內(nèi)按意圖-治療的方式（ITT）進(jìn)行的，隨機(jī)編入艾地苯醌組的患者從治療中顯示出比隨機(jī)編入他克林組內(nèi)者獲得了較高的效益。由此我們得出結(jié)論：按風(fēng)險(xiǎn)-效益比率來看，艾地苯醌與他克林對比，結(jié)果是有利于艾地苯醌組的；進(jìn)而該比率似乎與艾地苯醌與其它膽堿酶抑制劑結(jié)果相同。五、Acontrolledstudyof2dosesofidebenoneinthetreatmentofAlzheimer'sdisease艾地苯醌兩種劑量治療阿爾茨海默病的對照研究WeyerG,Babej-DolleRM,HadlerD,HofmannS,HerrmannWMInstituteofPsychology,JohannWolfgangGoetheUniversity,Frankfurt/Main,Neuropsychobiology1997;36(2):73-82Abstract：Twodosesofidebenonewerestudiedinaprospective,randomized,double-blind,placebo-controlledmulticentrestudyinpatientssufferingfromdementiaoftheAlzheimertype(DAT)ofmildtomoderatedegree.DiagnosiswasbasedonDSM-III-R(primarydegenerativedementia)andNINCDS-ADRDAcriteria(probableAlzheimer'sdisease).Atotalof300patientswererandomizedtoeitherplacebo,idebenone30mgt.i.d.or90mgt.i.d.(n=100,each)andtreatedfor6months.TheprimaryoutcomemeasurewasthetotalscoreoftheAlzheimer'sDiseaseAssessmentScale(ADAS-Total)atmonth6.SecondaryoutcomemeasuresweretheADAScognitive(ADAS-Cog)andnoncognitivescores(ADAS-Noncog),theclinicalglobalresponse(CGI-Improvement),theMMSE,theDigitSymbolSubstitutiontest(DSS)andseveralscalesfortheassessmentofdailyactivities(theself-andobserver-ratingscalesNAAandNABoftheNurembergAgeInventoryNAIandGreene'sAssessment).Safetyparameterswereadverseevents,vitalsigns,ECGandclinicallaboratoryparameters.Clinicalandpsychometricevaluationswereperformedatbaseline,andafter1,3and6monthsoftreatment.Aftermonth6idebenone90mgt.i.d.showedstatisticallysignificantimprovementintheprimaryefficacyvariableADAS-TotalandinADAS-Cog.Ananalysisoftherapyrespondersperformedfor3outcomemeasures(CGI-globalimprovement,ADAS-Cog,ADAS-Noncog),selectedtorepresentdifferentdomainsofassessment,revealedsignificantsuperiorityofidebenone90mgt.i.d.withrespecttoplaceboineachofthe3variablesandintheconcordanceofresponsesacrossthe3measures.Exploratoryresultsforasubgroupofpatients(ADAS-Total>or=20)showeddose-relatedsuperiorityofidebenoneadditionallyonADAS-NoncogandtheCGI-Improvementscale.Safetyresultswereinconspicuousforallassessments.ThestudyresultsdemonstratetheefficacyandsafetyofidebenoneinthetreatmentofDATpatients.摘要：在患有輕度和重度阿爾茨海默?。òV呆癥）(DAT)患者中對兩種劑量的艾地苯醌進(jìn)行了預(yù)期、隨機(jī)、雙盲、和安慰劑―對照性的多中心的研究。診斷系以DSM-III-R(初級變性癡呆primarydegenerativedementia)與NINCDS-ADRDAcriteria(可能的Alzheimer's疾病).為依據(jù)?？偣灿?00名患者隨機(jī)編入安慰劑。艾地苯醌，每天三次，一次30mg或90mg，一天二次的分組內(nèi)（每組的n=100），同時(shí)治療６個(gè)月之久。到６個(gè)月時(shí)，初次結(jié)果測算為阿爾茨海默?。òV呆癥）檢測標(biāo)度的總計(jì)分，(ADAS-總分)。第二次結(jié)果計(jì)算為ADAS認(rèn)識ADAS-總分與非認(rèn)識計(jì)分(ADAS-Noncog),臨床全身反應(yīng)(CGI-改善),MMSE數(shù)字符號替代試驗(yàn)(DSS)以及多個(gè)為檢測日?；顒?dòng)用的標(biāo)度（自身-與觀察人員-定出的標(biāo)度，屬于Noncog年齡總數(shù)NAI與格林檢測（Greene'sAssessment）估價(jià)，檢測中的NAA與NAB）。安全參數(shù)為不良事件、重要的體征、ECG與一些臨床化驗(yàn)室參數(shù)。臨床和精神測算的評估在基線與治療1、3、6個(gè)月后進(jìn)行。6個(gè)月后，一天三次服用艾地苯醌的組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示ADAS-Noncog總數(shù)和(ADAS-總分)的初步效果變數(shù)都有顯著的改善。對從３個(gè)經(jīng)選擇代表各不同檢測領(lǐng)域的結(jié)果來測算所進(jìn)行的治療反應(yīng)者的分析（包括(CGI-改善,ADAS-總分和ADAS-Noncog)，顯示出一天二次，一次90mg的艾地苯醌治療的三個(gè)變數(shù)中的每一個(gè)在３個(gè)檢測的同一類反應(yīng)中都顯著優(yōu)于安慰劑。對一個(gè)亞組患者(ADAS-總分>或=20）的探測性結(jié)果另加顯示艾地苯醌在ADAS-Noncog和CGI-改善標(biāo)度上也具有與劑量相關(guān)的優(yōu)勢。安全性結(jié)果在所有檢測中都無特殊發(fā)現(xiàn)。本研究提示艾地苯醌在治療DAT患者時(shí)是有效和安全的。六、IdebenoneandreducedcardiachypertrophyinFriedreich'sataxia艾地苯醌可有效控制共濟(jì)失調(diào)引起的心肌肥大HausseAO,AggounY,BonnetD,SidiD,MunnichA,RotigA,RustinPHeart2002Apr;87(4):346-349Background:Friedreich'sataxiaencodesaproteinofunknownfunction,frataxin.ThelossoffrataxiniscausedbyalargeGAAtrinucleotideexpansioninthefirstintronofthegene,resultingindeficiencyofaKrebscycleenzyme,aconitase,andofthreemitochondrialrespiratorychaincomplexes(I-III).Thiscausesoxidativestress.Idebenone,ashortchainquinoneactingasanantioxidant,hasbeenshowntoprotectheartmuscleagainstoxidativestressinsomepatients.Objective:ToassesstheefficiencyofidebenoneoncardiachypertrophyinFriedreich'sataxia.Design:Prospective,opentrial.Setting:Tertiarycarecentre.Methods:Idebenone(5mg/kg/day)wasgivenorallyto38patientswithFriedreich'sataxiaaged4～22years(20males,18females).Cardiacultrasoundindiceswererecordedbeforeandafteridebenonetreatment.Results:Aftersixmonths,cardiacultrasoundindicatedareductioninleftventricularmassofmorethan20%inabouthalfthepatients(P＜0.001).Theshorteningfractionwasinitiallyreducedinsixofthe38patients(bybetween11～26%)anditimprovedinfiveofthese.Inonepatient,theshorteningfractiononlyrespondedto10mg/kg/dayofidebenone.Nocorrelationwasfoundbetweenresponsivenesstoidebenoneandage,sex,initialultrasoundindices,orthenumberofGAArepeatsinthefrataxingene.Conclusions:IdebenoneiseffectiveatcontrollingcardiachypertrophyinFriedreich'sataxia.Asthedrughasnoserioussideeffects,thereisagoodcaseforgivingitcontinuouslyinadoseof5～10mg/kg/dayinpatientswithFriedreich'sataxiaattheonsetofhypertrophiccardiomyopathy.背景：在弗里德萊希（Friedreich）共濟(jì)失調(diào)癥中曾把一個(gè)功能不明的蛋白質(zhì)以密碼命名為frataxin（線粒體型蛋白，一種可溶性線粒體蛋白）,frataxin的丟失是由于在基因的第一個(gè)基因內(nèi)區(qū)中的GAA三核苷酸擴(kuò)張較大而引起的；結(jié)果造成三羧酸循環(huán)酶系、烏頭酸酶和三種線粒體呼吸鏈復(fù)合體（I-III）等不足，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激出現(xiàn)的結(jié)果。艾地苯醌為一具有抗氧化劑作用的短鏈苯醌類化合物，已顯示對某些氧化應(yīng)激的患者具有保護(hù)心肌效應(yīng)。目的：檢測艾地苯醌在弗里德萊希（Friedreich）共濟(jì)失調(diào)癥中，對心臟肥大的功能。設(shè)計(jì)：前瞻性，開放性試驗(yàn)。地點(diǎn)：第三期治療中心。方法：選用患有弗里德萊希（Friedreich）共濟(jì)失調(diào)癥、年齡4～22歲的患者38名（男20名，女18名），口服艾地苯醌（日服量每公斤體重5mg）；服用艾地苯醌治療前后記錄其心臟超聲指數(shù)。結(jié)果：六個(gè)月后，心超聲檢查顯示在約半數(shù)的患者中，其左心室的塊質(zhì)減少了20%其中有5人得到了改善。在1例患者中，縮短分?jǐn)?shù)僅對10毫克/公斤/日劑量的艾地苯醌有反應(yīng)。在對艾地苯醌與年齡、性別、最初的超聲指數(shù)、或者在frataxin基因中的GAA重復(fù)部份之間的反應(yīng)都未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的關(guān)系。結(jié)論：艾地苯醌對弗里德萊希（Friedreich）共濟(jì)失調(diào)癥中的心臟肥大的控制是有效的。由于艾地苯醌沒有嚴(yán)重副作用，若連續(xù)以5～10mg/kg/天的劑量為患有弗里德萊希（Friedreich）共濟(jì)失調(diào)癥的患者在有肥大性心臟病變的病例中適合使用。七、EffectofidebenoneoncardiomyopathyinFriedreich'sataxia:apreliminarystudy艾地苯醌對共濟(jì)失調(diào)引起的心肌癥療效的初步研究RustinP,vonKleist-RetzowJC,Chantrel-GroussardK,SidiD,MunnichA,RotigAUnitedeRecherchessurlesHandicapsGenetiquesdel'Enfant(INSERMU393),ParisLancet1999Aug7;354(9177):477-479Background:Friedreich'sataxiaiscausedbyadeficiencyoffrataxin,aproteininvolvedinregulationofmitochondrialironcontent.WehavereportedacombineddeficiencyofaKrebs-cycleenzyme,aconitase,andthreemitochondrialrespiratory-chaincomplexesinendomyocardialbiopsysamplesfrompatientswiththisdisorder.Allfourenzymesshareiron-sulphurcluster-containingproteinsthataredamagedbyironoverloadthroughgenerationofoxygenfreeradicals.Weusedanin-vitrosystemtoelucidatethemechanismofiron-inducedinjuryandtotesttheprotectiveeffectsofvarioussubstances.Onthebasisoftheseresults,weassessedtheeffectofidebenone(afree-radicalscavenger)inthreepatientswithFriedreich'sataxia.Methods:Hearthomogenatesfrompatientswithvalvularstenosisweretestedforrespiratory-chaincomplexIIactivity,lipoperoxidation,andaconitaseactivitybyspectrophotometricassays,inthepresenceofreducediron(Fe2+),oxidisediron(Fe3+),desferrioxamine,ascorbicacid,andidebenone.TheFriedreich'sataxiapatients(aged11years,19years,and21years)underwentultrasonographicheartmeasurementsatbaselineandafter4-9monthsofidebenone(5mg/kgdaily).Findings:Fe2+(butnotFe3+)decreasedcomplexIIactivityandincreasedlipoperoxidationinhearthomogenate.Additionofascorbateordesferrioxamineincreasedsomeoftheiron-inducedadverseeffects.Idebenoneprotectedagainsttheseeffects.Inthethreepatients,left-ventricularmassindexdecreasedfrombaselineto4～9monthsofidebenonetreatment(patient1,145gto114g;patient2,215gto151g;patient3,408gto279g).Interpretation:Ourin-vitrodatasuggestthatbothironchelatorsandantioxidantdrugsthatmayreduceironarepotentiallyharmfulinpatientswithFriedreich'sataxia.Conversely,ourpreliminaryfindingsinpatientssuggestthatidebenoneprotectsheartmusclefromiron-inducedinjury.背景：艾地苯醌系由frataxin不足所引起，frataxin是一種調(diào)節(jié)線粒體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的線粒體蛋白。我們在觀測患有本癥的患者心肌活檢標(biāo)本后，已報(bào)告過一種混合缺少三羧酸循環(huán)酶系、烏頭酸酶和三種線粒體呼吸鏈復(fù)合體的情況。所有這四種酶體都共同分享由于通過氧自由基的產(chǎn)生而受鐵質(zhì)超載損害的含鐵-硫族的蛋白質(zhì)。我們于是使用了一個(gè)離體系統(tǒng)來闡明由鐵所引起的損害，同時(shí)研究多種物質(zhì)對此損害的保護(hù)作用。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，我們對艾地苯醌（一種對自由基的清除劑）在三例患弗里德萊希（Friedreich）共濟(jì)失調(diào)癥的患者身上的功效進(jìn)行了檢測。方法：對從患有心瓣膜狹窄的患者心勻漿中的呼吸鏈復(fù)合體II的活性、脂過氧化作用及烏頭酸酶活性等，通過光譜測量法在還原鐵（Fe2+）、氧化鐵（Fe3+）、去鐵胺、抗壞血酸以及艾地苯醌等的存在下進(jìn)行檢測。弗里德萊希（Friedreich）共濟(jì)失調(diào)癥的患者（年齡11歲、19歲與21歲）在服用艾地苯醌4.9個(gè)月后（劑量為5mg