神經(jīng)外科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師多途徑聯(lián)合用藥治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染病例分析專題報(bào)告

神經(jīng)外科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師多途徑聯(lián)合用藥治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染病例分析專題報(bào)告多途徑聯(lián)合用藥治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染病例報(bào)告神經(jīng)外科開顱術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染是嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥之一。因有血－腦屏障的存在，腦脊液中不能獲得有效的藥物濃度；而且顱內(nèi)感染致病菌對大多數(shù)抗生素耐藥；故不同于其他部位感染，顱內(nèi)感染的治療較為困難。鮑曼不動桿菌是不發(fā)酵糖的革蘭陰性球桿菌，廣泛分布于水、土壤、醫(yī)院環(huán)境和人體皮膚表面，近年來已成為引起院內(nèi)感染的最重要條件致病菌之一；給臨床治療帶來很多困難。揚(yáng)州市蘇北人民醫(yī)院收治1例顱腦外傷開顱術(shù)后并發(fā)廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者，經(jīng)多途徑聯(lián)合用藥治療取得較好的效果。本研究對患者的診療過程進(jìn)行總結(jié)分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。現(xiàn)報(bào)告如下。1.臨床資料1.1一般資料本例患者男，55歲。因“腦外傷術(shù)后9d，發(fā)熱3d”于2017年12月28日入院。患者9d前車禍致頭部受傷，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診予以手術(shù)治療；術(shù)后意識不清，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院ICU繼續(xù)治療；3d前出現(xiàn)高熱（最高達(dá)39℃）伴咳嗽、咳痰。本院急診頭顱CT檢查示：顱腦術(shù)后改變，左側(cè)額頂顳葉、右側(cè)顳頂葉多發(fā)血腫，右側(cè)顳頂部硬膜外血腫，左側(cè)側(cè)腦室積血，蝶竇積液，顱骨多發(fā)骨折（圖1A）；胸部CT示：兩肺多發(fā)炎癥，兩側(cè)胸腔積液（圖1B）。既往身體健康。圖1患者入院時的頭顱CT及胸部CT檢查。A：頭顱CT；B：胸部CT查體：體溫36.8℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，血壓135/97mmHg，中度昏迷，格拉斯哥昏迷量表（Glasgowcomascale，GCS）評分4T分，左側(cè)額顳部可見長約28cm弧形切口，未見明顯滲液，骨窗壓力偏高；雙側(cè)瞳孔不等大（左側(cè)3mm，右側(cè)4mm），對光反射靈敏，氣管切開狀態(tài)，四肢刺痛過伸，雙側(cè)病理征陰性。診斷：頭部外傷術(shù)后；顱內(nèi)多發(fā)腦挫傷；雙側(cè)肺部感染。1.2實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)檢查：白細(xì)胞17.47×109/L，中性粒細(xì)胞百分比96.7%，中性粒細(xì)胞數(shù)16.89×109/L。C-反應(yīng)蛋白10.20mg/L，降鈣素原0.71ng/mL。入院次日行腰椎穿刺腦脊液常規(guī)及生化檢查，白細(xì)胞數(shù)885.0×106/L，葡萄糖含量6.26mmol/L。1.3治療經(jīng)過入院后經(jīng)驗(yàn)性用頭孢唑肟（2gbid）靜脈注射治療?；颊呷猿掷m(xù)高熱（體溫39℃），3d后痰培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，對頭孢唑肟耐藥；調(diào)整抗生素為亞胺培南（1gq8h）。因腦脊液檢查提示可疑顱內(nèi)感染，遂經(jīng)驗(yàn)性加用萬古霉素500mg靜脈滴注，q8h。此時抗生素方案為亞胺培南1g靜脈滴注q8h+萬古霉素500mg靜脈滴注q8h。治療3d內(nèi)連續(xù)腰穿腦脊液檢查，治療第2d腦脊液白細(xì)胞數(shù)為22860.0×106/L；第3d腦脊液白細(xì)胞數(shù)為38593×106/L，葡萄糖含量為1.61mmol/L，蛋白質(zhì)含量3.61g/L，降鈣素原1.37ng/mL。頭皮分泌物培養(yǎng)示廣泛耐藥鮑曼不動桿菌。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，高度懷疑顱內(nèi)感染，遂行腰大池引流術(shù)。加用替加環(huán)素50mg靜脈滴注，q12h；調(diào)整萬古霉素為1000mg靜脈滴注，q12h。并用慶大霉素8萬IU配入生理鹽水250mL行腰大池引流沖洗，每日2次。沖洗方法：每次向引流管內(nèi)注射10mL配液并回抽等量液體棄之，沖洗完250mL配液后夾閉引流管，2h后開放；以及鞘內(nèi)注射替加環(huán)素5mg和萬古霉素20mg，每日2次。但此時腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)仍為陰性，為明確顱內(nèi)感染，將腦脊液標(biāo)本送檢進(jìn)行感染病原高通量基因檢測（華大基因，武漢華大醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，執(zhí)業(yè)許可證登記號：59105283X42011917P1202）；檢測結(jié)果顯示，鮑曼不動桿菌檢出序列數(shù)為13895，提示腦脊液中檢出序列有大量鮑曼不動桿菌。治療2d后，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌，藥敏試驗(yàn)顯示僅對替加環(huán)素敏感。診斷明確為顱內(nèi)感染，感染較重。調(diào)整抗生素方案為，亞胺培南2g靜脈滴注q8h+替加環(huán)素50mg靜脈滴注q12h+多粘菌素B450000IU靜脈滴注bid；并且繼續(xù)慶大霉素鞘內(nèi)沖洗及鞘內(nèi)注射多粘菌素B50000IUbid+替加環(huán)素5mgbid。持續(xù)治療5d后，患者體溫較前下降，腦脊液白細(xì)胞數(shù)逐漸下降，多次腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性。停用亞胺培南，慶大霉素鞘內(nèi)沖洗改為每日1次，多粘菌素B鞘內(nèi)注射改為隔天1次。繼續(xù)此方案治療8d后，患者體溫正常，血常規(guī)正常，腦脊液白細(xì)胞數(shù)降至30×106/L，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性，顱內(nèi)感染情況好轉(zhuǎn)。于次日拔除腰大池引流管，抗生素方案改為頭孢哌酮舒巴坦3g靜脈滴注，q8h；治療6d后，患者一般情況穩(wěn)定，腦脊液檢查正常。患者住院期間，腦脊液白細(xì)胞數(shù)及葡萄糖和蛋白含量動態(tài)變化見圖2和圖3；細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性?；颊叱鲈汉蟮娇祻?fù)醫(yī)院行康復(fù)治療。出院半個月后復(fù)查，患者意識反應(yīng)好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)、體溫正常，各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果無明顯異常，顱內(nèi)情況穩(wěn)定，未見明顯并發(fā)癥。圖2患者腦脊液白細(xì)胞數(shù)的動態(tài)變化圖3患者腦脊液葡萄糖和蛋白含量動態(tài)變化2.討論鮑曼不動桿菌具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌呈世界性流行，已成為中國院內(nèi)感染最重要的病原菌之一?？股啬退庻U曼不動桿菌分為3類：耐多藥（MDＲ）、廣泛耐藥（XDＲ）和全耐藥（PDＲ）。廣泛耐藥鮑曼不動桿菌是指僅對1～2種潛在有抗不動桿菌活性的藥物（主要指替加環(huán)素和/或多黏菌素）敏感的菌株。本例患者顱腦外傷術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)高熱，腦脊液檢測示白細(xì)胞數(shù)增多（885×106/L），痰培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌；即調(diào)整抗生素為亞胺培南，并針對革蘭陽性菌經(jīng)驗(yàn)性使用萬古霉素治療。后頭皮分泌物培養(yǎng)出廣泛耐藥鮑曼不動桿菌時，立即行腰大池引流術(shù)；并且根據(jù)2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》，對于多重耐藥鮑曼不動桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染推薦聯(lián)合用藥；遂調(diào)整抗生素方案為，亞胺培南+萬古霉素+替加環(huán)素靜脈用藥，聯(lián)合鞘內(nèi)注射及進(jìn)行慶大霉素沖洗。腰大池持續(xù)引流術(shù)主要通過開放腰大池引流管，建立沖洗引流通道，及時清除腦室及蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的炎性物質(zhì)及病原菌，避免其滯留所致繼發(fā)性損害；同時該方法有利于動態(tài)觀察腦脊液，隨時行常規(guī)、生化檢查和細(xì)菌培養(yǎng)，了解感染控制情況，指導(dǎo)鞘內(nèi)注射抗菌藥。腰大池引流加慶大霉素沖洗治療鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染被認(rèn)為具有較好的臨床療效。張新華等對30例顱腦外傷術(shù)后鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者的研究結(jié)果顯示，給予腰大池引流加慶大霉素沖洗治療組的療效明顯優(yōu)于對照組，總有效率分別為86.7%及66.7%。替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物的第一個品種，對廣泛耐藥鮑曼不動桿菌有較好的抗菌活性，但是由于其組織分布廣泛、血藥濃度低、穿透血－腦屏障的能力較差，在腦脊液中難以達(dá)到有效的抑菌濃度，常需與其他抗菌藥物聯(lián)用；其藥代動力學(xué)并不十分支持治療鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染。故對本例患者靜脈用藥的同時，聯(lián)合鞘內(nèi)注射替加環(huán)素。有學(xué)者報(bào)道1例使用替加環(huán)素鞘內(nèi)注射治愈神經(jīng)外科術(shù)后廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的病例，隨訪預(yù)后良好。Falagas等進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評價研究，對于嚴(yán)重細(xì)菌感染患者靜脈應(yīng)用高劑量替加環(huán)素（100mgq12h）比低劑量（50mgq12h）有著更低的死亡率，且其藥代動力學(xué)也顯示出高劑量方案比低劑量有著更好的效果。鮑曼不動桿菌很少導(dǎo)致社區(qū)獲得性腦膜炎，但卻與神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的關(guān)系日益密切，已經(jīng)成為院內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染主要的致病病原體；其引起的顱內(nèi)感染的死亡率為15%～71%。術(shù)前GCS評分＜5分、腦脊液漏、放置腦室外引流、手術(shù)切口污染、手術(shù)持續(xù)時間長（＞4h）、手術(shù)次數(shù)＞1次、伴有其他部位感染等是神經(jīng)外科術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險因素。本例患者術(shù)后持續(xù)高熱，腦脊液白細(xì)胞數(shù)達(dá)38593×106/L，蛋白含量增高及糖含量降低，頭皮分泌物細(xì)菌培養(yǎng)為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌，但此時腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)仍為陰性；為明確診斷，行腦脊液降鈣素原檢測，結(jié)果為1.37μg/L；同時送腦脊液標(biāo)本至華大醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所行感染病原高通量基因檢測（NGS技術(shù)），結(jié)果顯示腦脊液中鮑曼不動桿菌檢出序列數(shù)高，是主要的感染細(xì)菌；遂高度懷疑鮑曼不動桿菌感染。傳統(tǒng)的微生物檢測方法涉及的實(shí)驗(yàn)較多、操作繁瑣、培養(yǎng)需要時間較長、準(zhǔn)備和收尾工作繁多，且分辨率低；而微生物繁殖速度快，新毒株不斷出現(xiàn)，也使傳統(tǒng)檢測方法的效率大打折扣。使用新一代基因測序平臺，對病原微生物群體不再逐一分離，而是提取DNA后進(jìn)行測序，通過得到的大量序列信息，從整體上把握病原微生物群體的組成情況，也可獲得含量低的病原序列，并通過未知序列鑒定新的物種。更進(jìn)一步，若預(yù)先定義每種病原微生物的特征序列譜，在測序結(jié)果中逐一比對，可以迅速識別各類病原微生物，使診斷時間縮短，診斷結(jié)果更加精確。有研究顯示，與病毒性腦膜炎或無腦膜炎的患者相比，細(xì)菌性腦膜炎患者腦脊液中的降鈣素原含量顯著升高。腦脊液中的降鈣素原可能是診斷細(xì)菌性腦膜炎的有價值的標(biāo)志物，特別是對于神經(jīng)外科術(shù)后的患者。有學(xué)者對178例顱內(nèi)感染患者研究顯示，術(shù)后細(xì)菌性腦膜炎患者腦脊液降鈣素原的水平高于非感染者，且二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；表明腦脊液降鈣素原含量可以用于輔助鑒別診斷術(shù)后顱內(nèi)細(xì)菌性感染患者，其診斷臨界值為0.075ng/ml；并且腦脊液降鈣素原與其他腦脊液傳統(tǒng)指標(biāo)（白細(xì)胞、糖、蛋白等）在細(xì)菌性腦膜炎時有相同的變化趨勢。所以腦脊液降鈣素原檢測可以在細(xì)菌培養(yǎng)及NGS技術(shù)結(jié)果之前，早期提示可疑顱內(nèi)細(xì)菌感染指導(dǎo)用藥；NGS技術(shù)可以縮短診斷時間，并精確診斷結(jié)果，給細(xì)菌性感染疾病的診斷及治療帶來巨大幫助，實(shí)現(xiàn)早期診斷防和治療。本例患者治療2d后腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌，藥敏試驗(yàn)顯示僅對替加環(huán)素敏感。因顱內(nèi)感染診斷明確，原方案治療效果不佳，腦脊液白細(xì)胞數(shù)仍很高；更換抗生素方案，停用萬古霉素，加入多粘菌素B450000IU靜脈注射聯(lián)合鞘內(nèi)注射50000IU，余治療同前。多粘菌素對鮑曼不動桿菌有著較高的殺菌活性，且此藥物的耐藥率在耐多藥和碳青霉烯耐藥的菌株中也很低。有新的研究證據(jù)表明，對于廣泛耐藥鮑曼不動桿菌腦膜炎，鞘內(nèi)或腦室內(nèi)多粘菌素給藥是安全有效的治療。在一項(xiàng)回顧性研究中，51例接受多種治療方案的多耐藥鮑曼不動桿菌引起的院內(nèi)手術(shù)后腦膜炎患者中，單變量分析顯示多黏菌素靜脈與鞘內(nèi)聯(lián)合治療可提高生存率；盡管這一結(jié)果沒有在多元模型中持續(xù)存在。Karaiskos等總結(jié)了36項(xiàng)研究和總共81例被診斷為神經(jīng)外科術(shù)后腦膜炎的患者，總共有89%（72/81）鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射多粘菌素治療的病例最終治愈，并且達(dá)到腦脊液無菌的中位時間為4d。Piparsania等報(bào)道，腦室內(nèi)注射多粘菌素B聯(lián)合靜脈用奈替米星和多粘菌素B成功治療多藥耐藥鮑曼不動桿菌新生兒腦膜－腦室炎；其腦室內(nèi)注射多粘菌素B的方案為：40000IU隔天給藥，連用4周。Guo等報(bào)道了1例顱腦外傷術(shù)后廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者，經(jīng)使用腦室內(nèi)注射多粘菌素B聯(lián)合靜脈用多粘菌素B和替加環(huán)素治療痊愈；其腦室內(nèi)注射多粘菌素B方案為50000IUq24h，患者治療5d后腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性，且并未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。根據(jù)以上研究結(jié)果，并結(jié)合本例患者的病情，最終將鞘內(nèi)注射方案制定為多粘菌素B（50000IUbid）+替加環(huán)素（5mgbid）及慶大霉素沖洗（每日2次）；持續(xù)此方案治療5d后，患者的體溫正常，腦脊液白細(xì)胞數(shù)降至30×106/L、葡萄糖8.63mmol/L、蛋白3.26g/L、細(xì)菌培養(yǎng)陰性，顱內(nèi)感染得到有效控制。后多次腦脊液檢查結(jié)果均正常，多次腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性；患者的顱內(nèi)感染及肺部感染均得到治愈。神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染是嚴(yán)重、常見的并發(fā)癥之一，并且因?yàn)檠X屏障的存在，抗菌藥物難以通過血－腦屏障，在顱內(nèi)的藥物濃度相對較低；所以當(dāng)顱內(nèi)感染廣泛耐藥菌時，其治療就成為了臨床的一大難題。本例患者顱腦外傷術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染，且病情危重、持續(xù)高熱，腦脊液白細(xì)