再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識課件

AA是一種骨髓造血衰竭（BMF）綜合征。其年發(fā)病率在我國為0.74/10萬人口，可發(fā)生于各年齡組，老年人發(fā)病率較高，男、女發(fā)病率無明顯差異。AA不僅造成患者身體機能、生活質(zhì)量和社會參與度下降，也給患者家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔。前言1再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024

為進一步提高我國再生障礙性貧血（AA）的診治水平，中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾?。ㄘ氀W組在《再生障礙性貧血診斷治療專家共識》（2010版）的基礎(chǔ)上，參考國外診治指南及近年相關(guān)文獻，廣泛征求專家建議和意見，重新制訂了以下AA診斷與治療新版中國專家共識。本文是對該指南分析解讀，供同行學習再障指南修訂情況2再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/20243一：發(fā)病機制目前認為T淋巴細胞異?；罨⒐δ芸哼M造成骨髓損傷在原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機制中占主要地位。中國專家共識修訂版中除免疫機制外，遺傳背景在AA發(fā)病中也可能發(fā)揮一定作用,如端粒酶基因突變及其他體細胞突變等。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024共識更新4二代測序證實近50%的AA患者存在克隆性造血異常（包括免疫抑制治療前和治療后）。最常見的單基因突變?yōu)镈NMT3A基因突變（約占AA患者基因突變發(fā)生率的8.4%）。細胞遺傳學異常的類型對AA患者的總生存期、免疫抑制治療反應、年齡分布、進展為骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病的風險等均有不同。若伴隨ASXL1突變，與PIGA或BCOR/BCORL1基因突變患者相比，對IST反應更差，且總生存期更差。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024共識更新5目前多數(shù)學者認為AA存在克隆性細胞遺傳學異常并不意味著其演變?yōu)榭寺⌒约膊?。高達12%的“典型”AA存在克隆性細胞遺傳學異常而無MDS的臨床與實驗室特征。治療期間出現(xiàn)累及7號、9號、11號、21號染色體異常的AA患者有高風險進展為MDS/AML的可能。伴有臨床意義克隆性造血的AA患者得到早期識別對于初始治療方式的選擇和預后判斷具有重要意義,故修訂版共識中亦強調(diào)有條件的醫(yī)療單位應在診斷時對患者進行端粒酶基因點突變及體細胞基因突變的檢測。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024二、診斷標準61.血常規(guī)檢查：全血細胞（包括網(wǎng)織紅細胞）減少，淋巴細胞比例增高。至少符合以下三項中兩項：HGB<100g/L；PLT<50×109/L；中性粒細胞絕對值（ANC）<1.5×109/L。2.骨髓穿刺：多部位（不同平面）骨髓增生減低或重度減低；小?？仗?，非造血細胞（淋巴細胞、網(wǎng)狀細胞、漿細胞、肥大細胞等）比例增高；巨核細胞明顯減少或缺如；紅系、粒系細胞均明顯減少。3.骨髓活檢（髂骨）：全切片增生減低，造血組織減少，脂肪組織和（或）非造血細胞增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無異常細胞。4.除外檢查：必須除外先天性和其他獲得性、繼發(fā)性BMF。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024三：AA嚴重程度確定（Camitta標準）71.重型AA診斷標準：（1）骨髓細胞增生程度<正常的25%；如≥正常的25%但<50%，則殘存的造血細胞應<30%。（2）血常規(guī)：需具備下列三項中的兩項：ANC<0.5×109/L；網(wǎng)織紅細胞絕對值<20×109/L；PLT<20×109/L。（3）若ANC<0.2×109/L為極重型AA。2.非重型AA診斷標準：未達到重型標準的AA。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024四：AA鑒別診斷8再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024診斷與鑒別診斷部分的更新9原版共識即重視對于AA患者PNH克隆的檢測,新版共識中在強調(diào)該檢測項目的同時加入了最新的多參數(shù)嗜水氣單胞菌溶素變異體（Flaer）檢測，這樣可更加精準識別PNH克隆及將一部分Flaer陰性的假PNH分離出來。同時新版共識更強調(diào)對于AA免疫指標的檢測，增加了DC1/DC2、調(diào)節(jié)性T細胞、Th1/Th2等項目。更加清楚的輔助臨床醫(yī)師進行鑒別診斷，新版共識中加入了鑒別診斷疾病列表并簡述了與低增生MDS/AML、自身抗體介導的全血細胞減少、分枝桿菌感染等疾病進行鑒別的要點。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024五、再障的治療建議（支持治療部分）101.成分血輸注：紅細胞輸注指征一般為HGB<60g/L。老年、代償反應能力低、需氧量增加（、氧氣供應缺乏加重時紅細胞輸注指征可放寬為HGB≤80g/L），存在血小板消耗危險因素者［感染、出血、使用抗生素或抗胸腺/淋巴細胞球蛋白（ATG/ALG）等］或重型AA預防性血小板輸注指征為PLT<20×109/L，病情穩(wěn)定者為PLT<10×109/L。粒細胞缺乏伴不能控制的細菌和真菌感染，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療無效可以考慮粒細胞輸注治療。新版共識對粒細胞輸注的療程做了說明，粒細胞壽命僅6~8h，建議連續(xù)輸注3d以上。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/202411五、再障的治療建議（支持治療部分）2.其他保護措施：重型AA患者應予保護性隔離；必要的心理護理。需注意飲食衛(wèi)生，可預防性應用抗真菌藥物。欲進行移植及ATG/ALG治療者建議給予預防性應用抗細菌、抗病毒及抗真菌治療。造血干細胞移植后需預防卡氏肺孢子菌感染，如用復方磺胺甲惡唑（SMZco）。3.感染的治療：AA患者發(fā)熱應按“中性粒細胞減少伴發(fā)熱”的治療原則。4.祛鐵治療：長期反復輸血超過20U和（或）血清鐵蛋白水平增高達鐵過載標準的患者，可酌情予祛鐵治療。5.疫苗接種：已有一些報道提示接種疫苗可導致BMF或AA復發(fā)，除非絕對需要否則不主張接種疫苗。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/202412五、再障的治療建議（AA本病治療）重型AA的標準療法是對年齡>35歲或年齡雖≤35歲但無HLA相合同胞供者的患者首選ATG/ALG和環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA）的免疫抑制治療（IST）；對年齡≤35歲且有HLA相合同胞供者的重型AA患者，如無活動性感染和出血，首選HLA相合同胞供者造血干細胞移植。HLA相合無關(guān)供者造血干細胞移植僅用于ATG/ALG和CsA治療無效的年輕重型AA患者。輸血依賴的非重型AA可采用CsA聯(lián)合促造血（雄激素、造血生長因子）治療，如治療6個月無效則按重型AA治療。非輸血依賴的非重型AA，可應用CsA和（或）促造血治療再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/202413五、再障的治療建議（AA本病治療）再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024免疫抑制治療（IST）14（1）ATG/ALG聯(lián)合CsA的IST適用范圍：無HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；輸血依賴的非重型AA患者；CsA治療6個月無效患者。（2）ATG/ALG：兔源ATG/ALG（法國、德國產(chǎn)）劑量為3~4mg·kg-1·d-1，豬源ALG（中國產(chǎn)）劑量為20~30mg·kg-1·d-1。ATG/ALG需連用5d，每日靜脈輸注12~18h。（3）CsA：CsA聯(lián)合ATG/ALG用于重型AA時，CsA口服劑量為3~5mg·kg-1·d-1，可以與ATG/ALG同時應用，或在停用糖皮質(zhì)激素后，即ATG/ALG開始后4周始用。CsA可用于非重型AA的治療。CsA治療AA的確切有效血藥濃度并不明確，有效血藥濃度窗較大，一般目標血藥濃度（谷濃度）為成人100~200μg/L、兒童100~150μg/L。臨床可根據(jù)藥物濃度及療效調(diào)整CsA的應用劑量。CsA減量過快會增加復發(fā)風險，一般建議逐漸緩慢減量，療效達平臺期后持續(xù)服藥至少12個月。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024免疫抑制治療（IST）15（4）IST在老年患者中的應用：ATG治療AA無年齡限制，但老年AA患者治療前要評估合并癥。ATG/ALG治療老年AA患者時，出血、感染和心血管事件發(fā)生風險高于年輕患者，因此需要注意老年患者的心功能、肝功能、血脂、糖耐量等方面問題。鑒于腎毒性和高血壓的風險，建議老年AA患者的CsA治療血藥谷濃度在100~150μg/L。（5）接受ATG/ALG和CsA治療的患者應密切隨訪，定期檢查以便及時評價療效和不良反應。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024免疫抑制治療（IST）16（6）IST療效影響因素：見表2。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024新版共識IST治療部分更新17對于AA的IST，新版共識對不同治療方法作出了詳細說明新版共識放寬了適用ATG/ALG和CsA進行IST的年齡指征，對年齡>35歲或年齡雖年齡<35歲但無人類白細胞抗原HLA相合同胞供者的患者首選IST對于2次ATG/ALG治療的間隔時間，舊版共識建議2次治療應間6個月時間，鑒于ATG/ALG初始獲得治療反應的中位時間多在2-3個月后，綜合國內(nèi)外各中心的情況，新版國內(nèi)共識建議第1次ATG/ALG后3-6個月判斷療效，以決定是否需要進行2次ATG/ALG的治療對于CsA療程，共識強調(diào)CsA減量過快會增加復發(fā)風險，一般推薦療效達平臺期后持續(xù)服藥至少12個月以上新版共識指出了預測IST療效的因素再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024HLA相合同胞供者造血干細胞移植18（1）適用條件：年齡≤35歲、有HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；年齡超過35歲的重型AA患者，在ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗后，也可采用HLA相合同胞供者造血干細胞移植。（2）干細胞數(shù)量：回輸單個核細胞建議至少3×108/kg體重，CD34+細胞至少3×106/kg體重。采用含骨髓移植物。（3）移植預處理和移植后IST：年齡<30歲患者，標準預處理方案是大劑量環(huán)磷酰胺50mg·kg-1·d-1×4d（-5~-2d）和兔源ATG。移植后CsA等基礎(chǔ)免疫抑制劑應用建議1年后緩慢減停。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024HLA相合的無關(guān)供者造血干細胞移植19（1）適用條件：需同時滿足以下條件：①有HLA完全相合（在DNA水平Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原）供者；②年齡<50歲（50~60歲間，須一般狀況良好）；③重型或極重型AA患者；④無HLA相合的同胞供者；⑤至少1次ATG/ALG和CsA治療失敗；⑥造血干細胞移植時無活動性感染和出血。（2）預處理方案：年輕患者推薦使用環(huán)磷酰胺300mg·m-2·d-1×4d；氟達拉濱30mg·m-2·d-1×4d；兔源ATG；CsA1mg·kg-1·d-（1-6~-2d），2mg·kg-1·d-1（-1~+20d），其后改為8mg·kg-1·d-1口服；采用含骨髓移植物。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024其他免疫抑制劑20（1）大劑量環(huán)磷酰胺：由于大劑量環(huán)磷酰胺（45mg·kg-1·d-1×4d）的高致死率和嚴重毒性，不推薦其用于不進行造血干細胞移植的初診患者或ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗的AA患者。（2）霉酚酸酯（MMF）：對于該藥的研究主要集中于治療難治性AA，但多個中心研究表明MMF對難治性AA無效。（3）普樂可復（FK506）：與CsA抑制T細胞活化的信號通路相同但作用更強、腎毒性更小，且無齒齦增生，因此被用來替換CsA用于AA的治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探索。（4）雷帕霉素：在抑制T細胞免疫方面與CsA有協(xié)同作用，但最新研究顯示，在ATG/ALG聯(lián)合CsA基礎(chǔ)上加用雷帕霉素不能提高患者的治療反應率。雷帕霉素聯(lián)合CsA治療難治、復發(fā)AA的臨床研究正在進行。（5）阿倫單抗（抗CD52單抗）：已有部分學者應用CD52單抗治療復發(fā)SAA，但仍缺乏大樣本的臨床研究來肯定該藥物療效，故目前僅推薦考慮作為二線方案，應用于治療復發(fā)SAA。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024促造血治療21雄激素可以刺激骨髓紅系造血，減輕女性患者月經(jīng)期出血過多，是AA治療的基礎(chǔ)促造血用藥。其與CsA配伍，治療非重型AA有一定療效（司坦唑醇、十一酸睪酮或達那唑）。據(jù)報道GM-CSF、G-CSF配合免疫抑制劑使用可發(fā)揮促造血作用。也有人主張加用紅細胞生成素（EPO）。艾曲波帕（Eltrombopag）是血小板受體激動劑，美國FDA已批準用于難治性重型AA的治療。據(jù)報道重組人血小板生成素（TPO）及白細胞介素11（IL-11）也可與IST聯(lián)合有效治療AA。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024出現(xiàn)異?？寺A患者的處理22少部分AA患者在診斷時存在細胞遺傳學克隆異常，常見有+8、+6、13號染色體異常。一般異?？寺H占總分裂象的很小部分，可能為一過性，可以自行消失。一些研究顯示有無上述遺傳學異常的AA患者對IST的反應類似。有異常核型的AA患者應該每隔3~6個月行1次骨髓細胞遺傳學分析，異常分裂象增多提示疾病轉(zhuǎn)化。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024伴有明顯PNH克隆的AA患者的處理23在AA患者中可檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細胞減少但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細胞和中性粒細胞單獨受累，并且僅占很小部分。推薦對這些患者的處理同無PNH克隆的AA患者。伴有明顯PNH克?。?gt;50%）及伴溶血臨床及生化指標的AA患者慎用ATG/ALG治療。AA-PNH或PNH-AA綜合征患者的治療以PNH為主，兼顧AA。推薦對于PNH克隆進行長期監(jiān)測。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024妊娠AA患者的處理24AA可發(fā)生于妊娠過程中，有些患者需要支持治療。對于妊娠AA患者主要是給予支持治療，輸注血小板維持患者PLT≥20×109/L。AA患者妊娠后，疾病可能進展。不推薦妊娠期使用ATG/ALG，可予CsA治療。妊娠期間應該嚴密監(jiān)測患者孕情、血常規(guī)和重要臟器功能。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024肝炎相關(guān)性AA的處理25肝炎相關(guān)性AA大都在肝炎發(fā)生后的2~3個月內(nèi)發(fā)病。如果發(fā)病前有黃疸史（通常為發(fā)病前的2~3個月）則提示可能