胰島素及口服降血糖藥

關(guān)于胰島素及口服降血糖藥教學(xué)目的1、掌握胰島素的作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及防治。2、熟悉磺酰脲類的作用、作用機制、應(yīng)用與不良反應(yīng)。3、了解其他類降血糖藥的作用及應(yīng)用。第2頁,共40頁，星期六，2024年，5月

由于胰島素分泌絕對或相對不足，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，特別以糖代謝紊亂為特征的代謝性內(nèi)分泌疾病。隨病情的發(fā)展并發(fā)一系列心、腎、眼底的微血管病變和神經(jīng)病變、感染及結(jié)核等。臨床特征糖耐量降低，高血糖，糖尿等，表現(xiàn)為多食、多飲、多尿、消瘦等，即“三多一少”癥狀

。糖尿病第3頁,共40頁，星期六，2024年，5月

Ⅰ型糖尿?、蛐吞悄虿?/p>

胰島B細胞發(fā)生細胞介導(dǎo)的自身免疫性損傷而引起——胰島素絕對缺乏。

與遺傳因素有關(guān)，胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷——胰島素相對缺乏。胰島素依賴型IDDM非胰島素依賴型NIDDM胰島素治療飲食、運動、口服降血糖藥分型第4頁,共40頁，星期六，2024年，5月胰島素為酸性蛋白質(zhì)，胰腺β細胞分泌。臨床制劑：牛、豬胰腺提取。人工合成：利用大腸桿菌經(jīng)重組DNA技術(shù)。

第一節(jié)胰島素（insulin）第5頁,共40頁，星期六，2024年，5月胰島素由A、B兩個肽鏈組成。人胰島素(InsulinHuman)A鏈有11種21個氨基酸，B鏈有15種30個氨基酸，共26種51個氨基酸組成。第6頁,共40頁，星期六，2024年，5月Thr第7頁,共40頁，星期六，2024年，5月1958年12月底，研究項目正式啟動后，中國科學(xué)院生物化學(xué)研究所與中國科學(xué)院有機化學(xué)研究所、北京大學(xué)化學(xué)系有機教研室合作。大兵團作戰(zhàn)

1965年9月17日，經(jīng)過6年多的艱苦工作，第一次用人工方法合成了一種具有生物活力的蛋白質(zhì)———結(jié)晶牛胰島素。1966年12月27日，是毛澤東73歲生日的第二天，《人民日報》發(fā)表了一篇社論，宣布“我國在世界上第一次人工合成結(jié)晶胰島素”。瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾獎評審委員會化學(xué)組主席、教授蒂塞劉斯對人工合成胰島素給予很高的評價：“你們可以從教科書中知道怎么造原子彈，但是你們絕不可能從教科書中學(xué)會人工合成胰島素?！毖韵轮猓斯ず铣梢葝u素是一項獨創(chuàng)性的科學(xué)研究成果?；诜N種原因，人工合成胰島素被大家認(rèn)為是中國人獲得諾貝爾獎的最好機會之一。人工合成胰島素合成胰島素為何無緣諾獎：研究方法無創(chuàng)新人工合成胰島素第8頁,共40頁，星期六，2024年，5月口服無效。ih，普通胰島素可iv。

T1/29-10min，作用可持續(xù)數(shù)小時。為延長時間，用堿性蛋白與之結(jié)合，再用少量鋅使之穩(wěn)定，注射后→沉淀→緩慢釋放吸收。體內(nèi)過程：第9頁,共40頁，星期六，2024年，5月常用胰島素制劑作用比較第10頁,共40頁，星期六，2024年，5月1、糖代謝：降血糖（正常、糖尿病人）血糖去路↑：促糖原合成，加速全身組織對葡萄糖的攝取和利用；促氧化和無氧酵解；血糖來源↓：抑制糖原異生、分解。藥理作用：第11頁,共40頁，星期六，2024年，5月食物氧化分解肝糖原糖原合成糖異生轉(zhuǎn)變成脂肪、氨基酸胰島素缺乏時引起血糖升高，如超過腎糖閾（160mg%），從尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，發(fā)生胰島素依賴性糖尿病。血糖80～120mg%糖代謝第12頁,共40頁，星期六，2024年，5月腎糖閾是腎臟的排糖閾，即出現(xiàn)尿糖時的最低血糖值，正常人血糖超過8.9-10.0mmol/L

(160-180mg/dl)時，尿中既可檢出葡萄糖，這一血糖水平稱為腎糖閾值；如血糖很高而尿糖陰性，稱腎糖閾增高；如血糖正?；蛏愿叨蛱顷栃裕Q腎糖閾降低。第13頁,共40頁，星期六，2024年，5月2、脂肪代謝：

促進脂肪合成，抑制分解，↓游離脂肪酸和酮體生成。

3、蛋白質(zhì)代謝：

促進蛋白質(zhì)合成，抑制分解。

4、K+轉(zhuǎn)運

促進K+內(nèi)流，降低血鉀。第14頁,共40頁，星期六，2024年，5月作用機制：第15頁,共40頁，星期六，2024年，5月

1、糖尿病各型糖尿病均有效

1）I型糖尿病

2）II型糖尿病

經(jīng)飲食控制和口服降血糖藥

不能控制的。

3）糖尿病發(fā)生酮癥酸中毒或糖尿病昏迷時。4）合并重度感染、高熱、妊娠及大手術(shù)。

臨床應(yīng)用：第16頁,共40頁，星期六，2024年，5月酮癥酸中毒當(dāng)患者胰島素嚴(yán)重缺乏時，糖代謝紊亂急劇加重，這時，機體不能利用葡萄糖，只好動用脂肪供能，而脂肪燃燒不完全，因而出現(xiàn)繼發(fā)性脂肪代謝嚴(yán)重紊亂：當(dāng)脂肪分解加速，酮體生成增多，超過了組織所能利用的程度時，酮體在體內(nèi)積聚使血酮超過2mg%，即出現(xiàn)酮血癥。第17頁,共40頁，星期六，2024年，5月

2、其他

1）高血鉀癥胰島素與葡萄糖同用促進K+內(nèi)流。

2）糾正細胞內(nèi)缺鉀合用葡萄糖、胰島素和氯化鉀(GIK極化

液)治療心梗早期。

第18頁,共40頁，星期六，2024年，5月1、低血糖：

原因：胰島素過量或未按時進食。

表現(xiàn)：饑餓、虛弱、出汗、心悸、蒼白、頭痛、

震顫、情緒不穩(wěn)等；嚴(yán)重時出現(xiàn)低血糖休克，表現(xiàn)為驚厥、

昏迷甚至死亡。

防治：輕者可飲糖水或進食，重者需立即靜注

高滲（50%）葡萄糖。不良反應(yīng)：第19頁,共40頁，星期六，2024年，5月2、過敏反應(yīng)：牛胰島素發(fā)生率較高。

癥狀：蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，極個別發(fā)生過敏性休克。原因：動物來源胰島素為異體蛋白，有抗原性；胰島素原或其碎片的雜質(zhì)有免疫原性；

預(yù)防與治療：

H1受體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素治療；用人胰島素和提高制劑純度來預(yù)防反應(yīng)。第20頁,共40頁，星期六，2024年，5月3、胰島素耐受：急性耐受；慢性耐受。急性耐受

機體處于應(yīng)激狀態(tài)（創(chuàng)傷、感染、情緒激動等）所致。辦法是消除誘因并加大用量。慢性耐受

產(chǎn)生了抗受體的抗體受體數(shù)目減少靶細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常。第21頁,共40頁，星期六，2024年，5月附：胰島素抵抗

指在較高的胰島素濃度下，胰島素執(zhí)行其生物作用的能力下降。胰島素抵抗經(jīng)常伴隨著較多的其它異常，包括肥胖、高血壓、高血脂及高尿酸血癥，此外胰島素抵抗還多伴隨著久坐的生活方式。

分子生物學(xué)上的異常可致胰島素抵抗

胰島素受體表達的降低；信號傳導(dǎo)途徑的異常；胰島素受體基因的突變少見)第22頁,共40頁，星期六，2024年，5月4．皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮等

應(yīng)有計劃地更換注射部位。第23頁,共40頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)口服降血糖藥一、磺酰脲類二、雙胍類三、α-葡萄糖苷酶抑制劑四、胰島素增效劑口服藥方便，但作用弱，起效慢，不能代替胰島素用于輕、中度病人。

第24頁,共40頁，星期六，2024年，5月甲苯磺丁脲格列本脲(優(yōu)降糖）第一代第二代一、磺酰脲類苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺第25頁,共40頁，星期六，2024年，5月第一代:甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代:格列本脲格列吡嗪第三代:格列齊特副作用大,幾乎不用作用增加數(shù)十倍,副作用少能改變血小板功能第26頁,共40頁，星期六，2024年，5月血糖下降肝對胰島素消除減慢胰島素與靶組織結(jié)合能力刺激胰島B細胞分泌

藥理作用及機制降血糖第27頁,共40頁，星期六，2024年，5月

藥理作用及機制1）刺激胰島B細胞釋放胰島素；2）增強胰島的作用；3)減少胰高血糖素的分泌。第28頁,共40頁，星期六，2024年，5月對水排泄的影響氯磺丙脲有抗利尿作用，是由于促進ADH分泌和增強其作用的結(jié)果格列本脲有輕微利尿作用對凝血功能的影響使血小板粘附力減弱，刺激纖溶酶原的合成第29頁,共40頁，星期六，2024年，5月臨床應(yīng)用1、II型輕、中度病人

胰島功能尚存且單用飲食控制無效者

近期有效率70-80%（喪失胰島分泌功能無效）2、尿崩癥：只用氯磺丙脲3、對胰島素有耐受的病人，減少胰島素用量第30頁,共40頁，星期六，2024年，5月不良反應(yīng)：發(fā)生率較高常見

胃腸道反應(yīng)：惡心、腹痛、腹瀉過敏反應(yīng)：皮疹

嚴(yán)重持久性低血糖：主要氯磺丙脲

少見藥物過量引起肝損壞、粒細胞減少第31頁,共40頁，星期六，2024年，5月甲福明(二甲雙胍，降糖片)苯乙福明(苯乙雙胍，降糖靈)藥理作用：對無論有無胰島B細胞功能的糖尿病人均有降糖作用，對正常人則無。

機制：抑制腸壁細胞吸收葡萄糖促進骨骼肌和脂肪等周圍組織攝取葡萄糖抑制胰高血糖素釋放二、雙胍類第32頁,共40頁，星期六，2024年，5月臨床應(yīng)用:輕癥Ⅱ型糖尿病，尤適用肥胖及飲食控制無效者與磺酰脲類合用于中、重度病人動脈粥樣硬化：二甲雙胍，降低LDL、VLDL水平不良反應(yīng)：

1）乳酸血癥：苯乙福明發(fā)生率50%

由于增加糖的無氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多。2）消化道反應(yīng)第33頁,共40頁，星期六，2024年，5月羅格列酮環(huán)格列酮吡格列酮恩格列酮

作用：增加肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感性

應(yīng)用：其他降血糖藥療效不佳的II型患者

安全性和耐受性較好，低血糖發(fā)生率↓三、胰島素增敏藥第34頁,共40頁，星期六，2024年，5月

阿卡波糖（拜糖平）伏格列波糖餐前服用降低餐后血糖

在小腸中競爭性抑制α-葡萄糖苷酶，減少碳水化合物分解和吸收。不刺激胰島素分泌，不產(chǎn)生低血糖四、α-葡萄糖苷酶抑制藥第35頁,共40頁，星期六，2024年，5月臨床應(yīng)用降低餐后血糖，單用或合用治療各型糖尿病進食第一口食物后服用，限制單糖攝入不良反應(yīng)細菌酵解產(chǎn)氣增加，產(chǎn)生多氣、腹痛、腹瀉等。第36頁,共40頁，星期六，2024年，5月其他類瑞格列奈（repalinide)促胰島素分泌藥，可以模仿胰島素的生理性分泌與磺酰脲類機制相同

用于II型糖尿病患者，適用于糖尿病腎病患者第37頁,共40頁，星期六，2024年，5月IDDM胰島素抵抗刺激胰