老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識(shí)（2024年版）

——老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識(shí)（2024年版）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DiffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）是最常見的惡性淋巴瘤亞型，國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示中位診斷年齡約57歲，近30%的患者診斷時(shí)年齡超過70歲，且發(fā)病率隨年齡的增加而上升。根據(jù)中國社會(huì)保障協(xié)會(huì)公布的《中國老齡化研究報(bào)告2022》，2020年我國65歲以上老齡人口達(dá)到1.91億人，占總?cè)丝诒壤秊?3.5%，預(yù)計(jì)2057年65歲以上人口達(dá)4.25億人的峰值，占總?cè)丝诒壤?2.9%~37.6%。據(jù)此估計(jì)，我國老年DLBCL患者未來占比將會(huì)逐漸增加，亟需重點(diǎn)關(guān)注。盡管20多年來以利妥昔單抗（R）為基石的R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）方案顯著改善DLBCL患者的預(yù)后，但該方案對于老年患者的療效仍不盡如人意。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院回顧2006至2012年349例接受治療的老年DLBCL患者的生存狀況，5年無進(jìn)展生存（PFS）及總生存（OS）率分別為45.8%和51.9%。而同期另一項(xiàng)回顧研究顯示，年齡<60歲患者5年P(guān)FS和OS率分別為65.4%和74.8%，顯著優(yōu)于老年患者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的一項(xiàng)回顧研究也同樣證實(shí)，即使初診接受標(biāo)準(zhǔn)免疫化療患者，PFS和OS率隨著年齡增長也呈下降趨勢，年齡<60歲患者3年P(guān)FS和OS率分別為72.1%和83.2%，而>60歲患者分別為60.8%和71.0%；75歲以上患者則為51.2%和57.6%。此外，因年齡、合并癥等因素，臨床研究通常將這部分患者排除在外，故缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。為規(guī)范我國臨床醫(yī)師對老年DLBCL患者的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液病學(xué)分會(huì)淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組和中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）相關(guān)專家根據(jù)國際上相關(guān)指南及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，討論并制定本共識(shí)。由于DLBCL各亞型的預(yù)后及診療存在差異，本共識(shí)所指疾病亞型為DLBCL非特指型。一、老年患者的定義因不同地區(qū)人均壽命差異，目前"老年"的年齡界限尚無統(tǒng)一。研究表明腫瘤患者的數(shù)字年齡并不能準(zhǔn)確預(yù)測治療的益處，而生物學(xué)年齡才更適合評(píng)估對治療強(qiáng)度的耐受性。結(jié)合既往臨床研究的資料，本共識(shí)將年齡≥60歲患者認(rèn)定為老年DLBCL患者。二、老年DLBCL患者宿主因素評(píng)估老年綜合評(píng)估（Comprehensivegeriatricassessment，CGA）是從老年學(xué)角度出發(fā)，根據(jù)患者年齡、功能狀態(tài)、合并癥、認(rèn)知水平、精神狀態(tài)及營養(yǎng)狀態(tài)，通過定量評(píng)分量表來對患者進(jìn)行全面評(píng)估。CGA可有效預(yù)測老年DLBCL患者治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展和（或）復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)期生存，而且有助于治療決策，提高生存率。因此，老年DLBCL治療前進(jìn)行宿主因素評(píng)估具有非常重要的意義。CGA常用的功能評(píng)估量表有日常生活活動(dòng)能力（Activitiesofdailyliving，ADL）、工具性日常生活活動(dòng)能力（Instrumentalactivitiesofdailyliving，IADL）及評(píng)估合并癥的量表Charlson指數(shù)（CCI）或改良老年疾病累計(jì)評(píng)分表（MCIRS-G）。ADL評(píng)估洗澡、穿衣、如廁、移動(dòng)、進(jìn)食和大小便控制等能力，每項(xiàng)得分1分，總分6分；IADL評(píng)估財(cái)務(wù)管理、使用交通工具、采購、日常家務(wù)、溝通和服用藥物等能力，每項(xiàng)1分，總分8分。目前較成熟的CGA體系有：①意大利淋巴瘤基金會(huì)（LymphomaItalianFoundation，F(xiàn)IL）提出的老年綜合評(píng)估（FIL-CGA），該體系以年齡、ADL、IADL和MCIRS-G為評(píng)估參數(shù)，將老年患者分為適合化療組，不適合化療組和脆弱組；2021年其更新了評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，提出簡化CGA體系（sGA）。②日本淋巴瘤治療學(xué)會(huì)（SocietyoflymphomatreatmentinJapan）提出ACA指數(shù)（Age,Comorbidities,andAlbuminindex），該體系以年齡、血清白蛋白、CCI為評(píng)估參數(shù)，年齡≥75歲、血清白蛋白<0.37g/L、CCI≥3三個(gè)指標(biāo)各積1分，將老年患者分為預(yù)后良好（0分）、預(yù)后較好（1分）、預(yù)后中等（2分）、預(yù)后差（3分）4個(gè)亞組。③北京醫(yī)院2018年對ACA指數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，將IADL加入評(píng)估體系，提出IACA指數(shù)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：年齡、IADL、CCI、血清白蛋白。④其他：老年評(píng)估8項(xiàng)（G8）、虛弱老年人篩查（VES-13）等，國內(nèi)應(yīng)用資料較少。目前尚無隨機(jī)對照研究證實(shí)何種評(píng)估體系更適合老年DLBCL患者評(píng)估及指導(dǎo)分層治療，建議開展相關(guān)研究。國內(nèi)常用的CGA體系為：FIL-CGA、sGA和IACA指數(shù)，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1，表2，表3。三、診斷及鑒別診斷、危險(xiǎn)度評(píng)估老年DLBCL診斷和鑒別診斷參考國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南（2022年版）》。需要重點(diǎn)指出，老年DLBCL患者基因組變異更加復(fù)雜，包括MYC、BCL2表達(dá)顯著上升，不良預(yù)后基因改變增多，且隨著年齡增長，活化B細(xì)胞樣（ABC）亞型比例上升。同時(shí)，老年患者腫瘤微環(huán)境也存在自身的特點(diǎn)，如效應(yīng)免疫細(xì)胞功能減弱等。上述因素是導(dǎo)致老年患者預(yù)后較差的內(nèi)在原因。因此，建議老年DLBCL患者盡可能行二代測序和腫瘤免疫微環(huán)境等分子學(xué)檢查，有助于早期判斷預(yù)后及開展精準(zhǔn)治療研究。老年DLBCL預(yù)后評(píng)估建議采用老年預(yù)后指數(shù)模型，其納入指標(biāo)包括：sGA，淋巴瘤國際預(yù)后評(píng)分（IPI）和HGB，將患者分為低、中、高危，預(yù)測3年生存率分別為87%，69%和42%，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表4。四、老年DLBCL患者治療原則目前，老年DLBCL患者尚無標(biāo)準(zhǔn)的一線治療，優(yōu)先推薦進(jìn)入臨床研究。部分患者接受R-CHOP樣化療可以達(dá)到治愈的目的，但治療決策前需充分考慮療效與安全性的平衡，強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)使用CGA評(píng)估體系。需要特別指出的是部分脆弱患者經(jīng)"預(yù)治療"或支持治療后，臟器功能得以改善，給予恰當(dāng)治療，可獲得最佳療效。老年患者更需重視支持治療，包括營養(yǎng)支持、感染預(yù)防、粒細(xì)胞集落刺激因子的使用等。一線治療流程見圖1。注CGA：老年綜合評(píng)估；R-CHOP：利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松；R-CEOP：利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+長春新堿+潑尼松；R-CDOP：利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+脂質(zhì)體多柔比星+長春新堿+潑尼松；R-CVP：利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松；R-CHO：利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿；R-CHP：利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松；R-GemOx：利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑；R-miniCHOP：利妥昔單抗+減劑量的CHOP；BR：利妥昔單抗+苯達(dá)莫司??；IR2：伊布替尼+利妥昔單抗+來那度胺▲圖1老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者一線治療流程圖1．60~<80歲且適合標(biāo)準(zhǔn)化療，治療以根治為目的：法國成人淋巴瘤協(xié)作組（GELA）開展的LNH98-5研究，入組初診年齡介于60~80歲，疾病分期Ⅱ~Ⅳ期且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及，并且體能狀態(tài)（PS）良好（PS≤2分）的患者，給予8次R-CHOP方案治療，總有效率（ORR）為75.0%，5年P(guān)FS率為54.0%，5年OS率為58.0%，治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)為6.0%；10年P(guān)FS和OS率分別為36.5%和43.5%，診斷5年后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為7.0%。后期研究進(jìn)一步顯示6次R-CHOP方案療效與8次相當(dāng)?；谶@兩項(xiàng)研究，本共識(shí)將6次R-CHOP方案作為60~<80歲適合強(qiáng)治療患者的優(yōu)先選擇。對于疾病分期Ⅰ期且無大包塊的老年患者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的結(jié)果表明4次R-CHOP方案后獲得完全代謝緩解（CMR）患者，序貫單純4次R與其聯(lián)合2次CHOP方案的療效相當(dāng)，有望進(jìn)一步降低化療相關(guān)不良反應(yīng)。基于全球多中心、雙盲、隨機(jī)對照的Ⅲ期POLARIX臨床試驗(yàn)結(jié)果，維泊妥珠單抗（pola）國內(nèi)已獲批聯(lián)合R-CHP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松）用于既往未經(jīng)治療的DLBCL成人患者。探索性亞組分析顯示，60歲以上患者應(yīng)用pola-R-CHP方案較R-CHOP方案可能有更好地改善PFS趨勢，2年P(guān)FS率分別為77.9%和69.5%；主要不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病變及惡心等。2．60歲以上且不適合標(biāo)準(zhǔn)化療，治療盡可能以根治為目的：>60歲老年人的慢性病共病患病率為43.6%，R-CHOP化療導(dǎo)致的心臟事件發(fā)生率近30.0%。早期一項(xiàng)前瞻性研究在R-CHOP基礎(chǔ)上根據(jù)CGA體系進(jìn)行藥物及劑量調(diào)整，不適合標(biāo)準(zhǔn)化療組5年OS率低于標(biāo)準(zhǔn)化療組（53.0%對76.0%）。為降低蒽環(huán)類藥物的心臟不良反應(yīng)，也可采用脂質(zhì)體多柔比星替代多柔比星。提高治療耐受性的另一策略為更換一線治療方案。江蘇省人民醫(yī)院單中心前瞻性研究顯示，年齡>70歲（PS>2分占28%），或年齡在60~70歲且PS>2分但無嚴(yán)重合并癥的患者，接受R-GemOx（利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑）方案治療，ORR為75%，3年P(guān)FS和OS率分別為49.0%和65.0%，主要不良反應(yīng)是骨髓抑制及胃腸道癥狀。綜合療效及安全性特點(diǎn)，本共識(shí)對于老年不適合強(qiáng)治療患者建議根據(jù)CGA個(gè)體化選擇R-CHOP樣或R-GemOx方案。年齡≥80歲，體能狀態(tài)良好（PS≤2分）且無嚴(yán)重合并癥的患者，給予6次R-miniCHOP（利妥昔單抗+減劑量的CHOP）方案治療，ORR為73.0%，2年P(guān)FS和OS率分別為47.0%和59.0%，治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)8.0%，優(yōu)先推薦。R-miniCHOP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑并未帶來生存獲益，本共識(shí)不作常規(guī)推薦。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院一項(xiàng)小樣本前瞻性對照研究納入年齡為70~82歲，經(jīng)CGA評(píng)估為不適合強(qiáng)治療初治患者，對比BR（苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗）與R-miniCHOP方案的療效，結(jié)果顯示兩者相當(dāng)。因此，對于不耐受R-miniCHOP方案治療的患者，BR方案也可做備選。3．60歲以上脆弱患者，治療以癥狀改善為目的，但亦可獲得長期緩解：研究顯示，脆弱患者接受以根治為目的的免疫化療，1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)超過50.0%，但中位生存時(shí)間近3.5年，因此，對這部分患者治療更強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則。如脆弱因腫瘤引起（比如3個(gè)月內(nèi)體能狀態(tài)急劇下降等），建議通過"預(yù)治療"模式，如激素、環(huán)磷酰胺和潑尼松等方案，動(dòng)態(tài)行CGA評(píng)估，制定恰當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療方案。近年隨著抗體類藥物、小分子化合物等在血液腫瘤取得良好臨床效果，無化療方案成為老年脆弱患者治療探索的方向。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院開展的一項(xiàng)單中心Ⅱ期研究入組30例中位年齡80（76~92）歲，經(jīng)CGA評(píng)估為不適合強(qiáng)治療/脆弱初診DLBCL患者（其中脆弱患者比例為80%），評(píng)估IR2（伊布替尼+來那度胺+利妥昔單抗）方案療效及安全性，中位隨訪時(shí)間為27.6個(gè)月，2年P(guān)FS和OS率分別為53.3%和66.7%，亞組顯示IPI評(píng)分為低?；虻椭形；颊忒熜Ц黠@，2年P(guān)FS和OS率分別為88.9%和100%；主要不良反應(yīng)是骨髓抑制、肺部感染及房顫等。因此對于60歲以上脆弱患者，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑聯(lián)合來那度胺、R也可做備選。五、老年DLBCL患者維持治療的問題探索維持治療主要針對獲得部分緩解（PR）且不適合強(qiáng)化療的老年患者。盡管REMARC研究顯示R-CHOP方案治療后達(dá)到完全緩解（CR）或PR的老年DLBCL患者接受來那度胺維持治療2年，2年P(guān)FS率較安慰劑組提高（從75.0%提升到80.0%），但未轉(zhuǎn)化為OS獲益。維持治療能否獲益及哪些患者能獲益依然不明確，本共識(shí)暫不作為常規(guī)推薦，由主管醫(yī)師根據(jù)患者具體情況進(jìn)行選擇。六、難治/復(fù)發(fā)老年DLBCL患者的治療難治DLBCL的定義為符合下述標(biāo)準(zhǔn)之一：①經(jīng)一線免疫化療4個(gè)療程或二線及以上免疫化療2個(gè)療程后，最佳療效未獲得PR及以上療效；②auto-HSCT后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)DLBCL的定義為獲得CR后再次出現(xiàn)新發(fā)病灶，其中自接受治療起2年內(nèi)出現(xiàn)為早期復(fù)發(fā)，2年后為晚期復(fù)發(fā)。上述定義參考年輕患者，其在老年患者中的臨床意義仍有待進(jìn)一步明確。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院牽頭全國多中心開展的一項(xiàng)回顧性研究（REAL-TREND研究），調(diào)研經(jīng)一線接受免疫化療后難治患者的生存狀況，入組2342例患者（>60歲占38.6%），難治發(fā)生比例為14.9%（350/2342），其中一線治療后難治比例為51.7%（181/350）；一線治療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展比例為20.3%（438/2161），移植后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)比例為3.7%（16/438）。難治/復(fù)發(fā)患者的預(yù)后差異較大，復(fù)發(fā)時(shí)IPI評(píng)分為4~5分、中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)及挽救治療未獲得PR以上療效均與不良預(yù)后相關(guān)。國內(nèi)真實(shí)世界難治/復(fù)發(fā)老年DLBCL患者的生存狀況亟待調(diào)研。盡管關(guān)于CGA評(píng)分臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)主要來自初始治療，但本共識(shí)仍推薦老年難治/復(fù)發(fā)DLBCL患者治療前進(jìn)行CGA評(píng)分，有助于臨床決策。以下僅列舉部分證據(jù)相對充分的難治/復(fù)發(fā)老年DLBCL治療方案，但不限于此：1．a(chǎn)uto-HSCT是挽救治療敏感DLBCL患者爭取再次治愈機(jī)會(huì)的有效治療手段，是當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。挽救治療獲得CR患者接受auto-HSCT，中位OS期為50.4個(gè)月；獲得PR患者，中位OS期僅為12.2個(gè)月。但隨年齡增長，治療相關(guān)不良反應(yīng)也隨之增加。因此，對于年齡<75歲患者，充分評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn)及生存獲益后可選擇接受auto-HSCT。2．嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞治療是治療難治/復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤的新療法，目前獲批適應(yīng)證包括：①一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的DLBCL；②二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性DLBCL。CAR-T細(xì)胞療效，與年齡、臟器功能不全等無相關(guān)性，但PS>1分患者PFS和OS期均顯著縮短。ZUMA-7研究入組51例年齡≥65歲難治DLBCL患者，CR率高于對照組（75.0%對33.0%），2年無事件生存（EFS）率高于對照組（47.8%對15.1%）；3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生比例與對照組相似。本共識(shí)對于美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分<2分，或經(jīng)過橋接治療體能狀況改善的難治/復(fù)發(fā)老年DL