遺傳性大腸癌綜述

遺傳性大腸癌2005蔡三軍遺傳性大腸癌在大腸癌患者中，約有15%~25%的患者有大腸癌家族史，其中5%~10%的患者的家族史符合孟德爾定律，亦即符合常染色體顯性遺傳的特征。臨床上依據(jù)有無多發(fā)性息肉病，可將遺傳性大腸癌分為遺傳性息肉病和遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌二大類。遺傳性息肉病又可細(xì)分遺傳性腺瘤性息肉病和遺傳性錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉病，前者包括家族性腺瘤病、Turcot綜合征等，后者包括：Peutz-Jeghers綜合征、家族性幼年性息肉病、Cowden綜合征、Bannayan-Ruvalcaba-Riley綜合征等[1,2]。

一、家族性腺瘤病

家族性腺瘤病是一組以結(jié)直腸多發(fā)腺瘤為特征的常染色體顯性遺傳的綜合征，發(fā)病率為1/8000至1/10000，約占大腸癌的1%[3,4]。

（一）臨床特征

1.結(jié)直腸病變典型的FAP的定義為：以遍布整個(gè)大腸、數(shù)目超過100個(gè)以上的腺瘤性息肉和微腺瘤為臨床表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳綜合征?；颊呤畮讱q時(shí)開始出現(xiàn)腺瘤，如不治療，至40歲時(shí)100%的患者會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)直腸癌[4,5]。

2.上消化道病變超過80%的FAP患者上消化道受累。胃體、胃底區(qū)域的腺瘤稱為胃底腺息肉，病理上為增生性息肉，癌變的報(bào)道罕見，因此通常不需特殊處理。與胃底腺息肉不同，胃竇近幽門處息肉大多為腺瘤，屬癌前病變，活檢證實(shí)后應(yīng)給予完整切除，以防癌變[6,7]。

十二指腸息肉為腺瘤性息肉，好發(fā)于十二指腸乳頭處，腺瘤有時(shí)可以很小而難以發(fā)現(xiàn)，有時(shí)可很大，以致覆蓋一部分十二指腸腸段。十二指腸腺瘤容易癌變，文獻(xiàn)報(bào)道FAP患者十二指腸癌的危險(xiǎn)為4%；如果十二指腸腺瘤嚴(yán)重或?yàn)楦呶Ｏ倭?，其癌變率更可高達(dá)25%。因此，即便十二指腸乳頭外觀正常，也應(yīng)定期對(duì)十二指腸乳頭以及較大的或疑有癌變的十二指腸息肉進(jìn)行活檢[6~8]。

3.消化道外病變FAP患者可發(fā)生甲狀腺癌、腹壁韌帶樣瘤（又稱纖維瘤?。┑龋换蚱つw、骨和眼的非腫瘤性生長(zhǎng)如骨瘤病、皮脂囊腫、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大癥等非消化道病變[3~5]。腫瘤性病變以韌帶樣瘤最常見，發(fā)生率為4%~13%[9~12]。Gurbuz報(bào)道，F(xiàn)AP患者伴發(fā)腸系膜或腹壁韌帶樣瘤的相對(duì)危險(xiǎn)度為普通人群的852倍[10]。

Gardner綜合征1953年首先由Gardner和Richard描述，患者除大腸腺瘤病外合并有多發(fā)性骨瘤病、皮膚間葉細(xì)胞源性腫瘤，為常染色體顯性遺傳綜合征?；颊咄蛔兓蛭挥贏PC基因，因此該病屬FAP的一個(gè)變異型。對(duì)于Gardner綜合征文獻(xiàn)報(bào)道中沒有明確的定義，上述的FAP消化道外病變（包括腫瘤性的和非腫瘤性的病變）、以及胃和小腸的多發(fā)性腺瘤都被認(rèn)為是Gardner綜合征的不同表現(xiàn)，并且腸外病變的發(fā)生和癥狀出現(xiàn)常先于大腸腺瘤病。超過50%的Gardner綜合征患者有多發(fā)性骨瘤病，以下頜骨最多見、最具特征性，亦可發(fā)生于顱骨或長(zhǎng)骨。表皮樣囊腫是最常見的皮膚軟組織病變（50%~65%），多位于面部、頭皮和肢端；其他皮膚軟組織病變包括纖維瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、神經(jīng)纖維瘤、皮膚色素沉著等。腸系膜韌帶樣瘤是Gardner綜合征患者主要的死亡原因[3~5,9~12]。

（二）發(fā)病機(jī)理

FAP由APC基因突變?cè)斐?，該基因位?q21-22，屬抑癌基因，突變方式繁多。最常見的APC基因突變?yōu)榛蛐蛄械淖兓鴮?dǎo)致終止密碼提前出現(xiàn)，產(chǎn)生無功能的截縮蛋白。超過80%的FAP患者可檢測(cè)到突變的APC基因，但約20%的患者應(yīng)用現(xiàn)有的基因檢測(cè)技術(shù)未能發(fā)現(xiàn)APC基因的突變[3~5]。

（三）診斷

1.癥狀常見的癥狀包括便血、大便習(xí)慣改變、腹痛、貧血、消瘦等。30%的FAP患者為無家族史的新發(fā)病例，這部分患者往往直到出現(xiàn)息肉或癌變癥狀后才被發(fā)現(xiàn)是FAP患者[5]。

2.檢查當(dāng)腸鏡或鋇劑灌腸檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸內(nèi)有成百上千的息肉時(shí)，應(yīng)當(dāng)首先考慮患者患有FAP的可能性。通過纖維腸鏡了解息肉分布范圍、對(duì)息肉和可疑癌變病灶取活檢、以及切除一些息肉，可以在明確診斷的同時(shí)減輕部分患者的癥狀。

3.家族史60%~70%的家族性腺瘤病患者有明確的結(jié)直腸癌或息肉家族史，攜帶有從上輩遺傳而來的基因突變；另約有30%的FAP患者為沒有家族史的新發(fā)病例。但是，無論新發(fā)病例還是有家族史的患者，其后代都可能通過遺傳而攜帶突變的基因，因此對(duì)FAP患者的后代定期腸道檢查是必要的[3~5]。

（四）治療

1.外科手術(shù)由于FAP患者腺瘤數(shù)目眾多，不可能通過腸鏡將腺瘤一一切除，而100%的患者最終將轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)直腸癌，因此，外科手術(shù)切除整個(gè)結(jié)腸是預(yù)防FAP患者腺瘤癌變的唯一手段。常用的外科術(shù)式包括[5]：（1）全結(jié)腸切除、回直腸吻合術(shù)。（2）全結(jié)腸切除、回腸肛管吻合術(shù)。（3）結(jié)腸直腸切除術(shù)、回腸造瘺術(shù)。

2.藥物治療八十年代起，NSAID在大腸癌和大腸腺瘤，尤其家族性腺瘤?。‵AP）腺瘤防治中的地位逐漸為人們所重視。其調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)的分子機(jī)理主要在于抑制了環(huán)氧化酶-2（Cyclooxygenase-2,COX-2）的活性。但是傳統(tǒng)的NSAIDs藥物如舒林酸等因?qū)ο勒＜?xì)胞中持續(xù)表達(dá)的COX-1也有抑制作用，故副作用較多，包括消化道不適、潰瘍等。新一代NSAIDs藥物coxib類藥物能選擇性抑制COX-2，因此胃腸道副作用小，病人耐受性好，1999年12月，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)將一種coxib類藥物Celecoxib（西樂葆）用于FAP。經(jīng)6個(gè)月西樂葆治療后，患者結(jié)直腸腺瘤數(shù)目明顯減少[13,14]。但是，西樂葆價(jià)格較昂貴，國(guó)內(nèi)患者常難以承受，因此，舒林酸仍為不錯(cuò)的選擇。復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院蔡三軍教授曾用舒林酸治療7例FAP患者，3例腺瘤完全消退、2例明顯減少、2例癥狀改善，沒有患者因副作用而退出治療。

（五）FAP患者及其家族成員的疾病監(jiān)控

1.結(jié)直腸檢查FAP患者的家族成員發(fā)生FAP的危險(xiǎn)性高，自12歲起應(yīng)每年行腸鏡檢查，腸鏡檢查的頻度根據(jù)發(fā)現(xiàn)的腺瘤數(shù)目、大小而定，一般為3~12個(gè)月。若24歲后仍未發(fā)生息肉，腸鏡檢查可改為每二年一次，直到34歲，然后每3年一次直到44歲。由于幾乎所有家族性腺瘤病患者將發(fā)生結(jié)直腸癌，因此腸鏡檢查不是有效的防治手段。一旦診斷為FAP，應(yīng)當(dāng)考慮行結(jié)腸次全切除術(shù)，以減低發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)殘留的直腸，至少每年行一次腸鏡檢查，手術(shù)或電灼切除息肉[3~5]。

2.胃十二指腸檢查當(dāng)通過外科手術(shù)減低了結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)后，壺腹部周圍癌等其他部位腫瘤成為FAP患者主要死亡原因。因此定期檢查胃十二指腸，尤其是十二指腸乳頭十分重要。一般建議患者在行結(jié)腸手術(shù)后或自20歲開始做上消化道內(nèi)窺鏡檢查，必須強(qiáng)調(diào)，即便十二指腸乳頭外觀正常，也應(yīng)定期對(duì)十二指腸乳頭以及較大的或疑有癌變的十二指腸息肉進(jìn)行活檢。如果檢查結(jié)果正?；蚧颊邽榈湫偷腇AP，則每3年做一次檢查；若發(fā)現(xiàn)有高危腺瘤，檢查間隔應(yīng)縮短[6~8]。

二、衰減型家族性腺瘤病

1988年，Lynch報(bào)道了一個(gè)大腸腺瘤較少、易發(fā)生結(jié)腸癌的家族，由于腺瘤形態(tài)上與扁平腺瘤相似，故取名為遺傳性扁平腺瘤綜合征[15]。九十年代初，Leppert和Spirio發(fā)現(xiàn)遺傳性扁平腺瘤綜合征患者的基因突變也位于APC基因，因此該病實(shí)際是FAP的變異型，由此又將其改名為衰減型FAP，以更符合其臨床特征和基因?qū)W基礎(chǔ)[16]。

（一）臨床特征

1.結(jié)直腸病變典型的FAP患者腺瘤數(shù)大于100個(gè)，往往超過1000個(gè)，并遍布整個(gè)結(jié)直腸；而大多數(shù)報(bào)道中AFAP患者的腺瘤數(shù)少于100個(gè)[17]。在Soravia報(bào)道的一組11個(gè)AFAP家族74名患者中，平均腺瘤數(shù)為44個(gè)，數(shù)目從1~580個(gè)不等[18]。

AFAP患者發(fā)病年齡晚于FAP。Scott發(fā)現(xiàn)AFAP患者平均發(fā)病年齡（42歲）較FAP患者（26歲）晚15年；Kuwada報(bào)道AFAP患者腺瘤發(fā)病平均年齡為44歲（16~79歲）[19]。雖然理論上AFAP患者結(jié)直腸癌發(fā)生率應(yīng)與FAP相近，但實(shí)際的發(fā)生率和累計(jì)危險(xiǎn)度尚不清楚。已有的研究顯示，與FAP不同，并不是所有的AFAP患者會(huì)發(fā)生腸癌，Soravia報(bào)道的79名患者中僅24人發(fā)生腸癌[18]；Spirio報(bào)道90名AFAP患者44人發(fā)生腸癌[20]。

2.上消化道病變?nèi)缤現(xiàn)AP，AFAP患者好發(fā)胃和十二指腸腺瘤，是最常見的腸外病變，但發(fā)生率各家報(bào)道差異頗大。如Soravia曾報(bào)道AFAP患者上消化道病變以胃、十二指腸腺瘤相對(duì)較多[18]；而DiSario和Kuwada報(bào)道65名AFAP患者，胃十二指腸病變發(fā)生率為66%（43/65），并且其中大多數(shù)為胃底腺息肉[21]。

3.消化道外病變迄今為止，關(guān)于AFAP腸外病變的報(bào)道較少見。可能為疾病本身就缺乏腸外病變，也可能為忽視腸外病變的記錄的結(jié)果[22]。盡管如此，有報(bào)道顯示攜帶APC基因3′端突變的AFAP患者腸外病變的危險(xiǎn)性增加，尤其是1444密碼子以后的突變與韌帶樣瘤的發(fā)生關(guān)系密切[23]。

（二）發(fā)病機(jī)理

典型的FAP沒有突變熱點(diǎn)，突變位點(diǎn)分散；然而多數(shù)AFAP的突變位點(diǎn)集中于APC基因的5′端、9號(hào)外顯子或3′端[26]。

（三）診斷

迄今為止，對(duì)AFAP確切診斷標(biāo)準(zhǔn)尚沒有形成共識(shí)。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為大腸腺瘤的數(shù)目必須少于100個(gè)，才能診斷為AFAP。由于沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，AFAP的發(fā)病率不明[19,22]。Vansen估計(jì)小于10%的FAP患者為AFAP[24]；Friedle對(duì)680個(gè)FAP家系研究中，有15%（101/680）的家系結(jié)直腸腺瘤數(shù)少于100個(gè)[25]。但在芬蘭的一組報(bào)道中，65名FAP患者中只有4名（<3%）患者腺瘤數(shù)在50~200個(gè)之間[22]。

三、Turcot綜合征

Turcot綜合征（TurcotSyndrome,TS）是少見的常染色體遺傳綜合征，表現(xiàn)為伴有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的結(jié)直腸腺瘤性息肉病。相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤主要為神經(jīng)膠質(zhì)母瘤和髓母細(xì)胞瘤，顱內(nèi)腫瘤較椎管內(nèi)腫瘤多見[27,28]。

關(guān)于TS的遺傳模式至今存在很大分歧，部分學(xué)者支持常染色體顯性遺傳模式，而另一部分學(xué)者則堅(jiān)持常染色體隱性遺傳模式[28,29]。

1995年Hamiltonz等人研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)TS發(fā)病機(jī)理，可將其分為二類。一類由APC基因種系突變?cè)斐?，約占TS病例的2/3，屬FAP的變異型，患者所患腦腫瘤多為髓母細(xì)胞瘤；另一類為MMR基因種系突變?cè)斐?，屬HNPCC的變異型，患者腦腫瘤多為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[30]。錯(cuò)配修復(fù)基因hMSH2、hMLH1和PMS2的種系突變?cè)赥urcot綜合征中都有報(bào)道[29~31]。

給予TS患者恰當(dāng)?shù)幕驅(qū)W診斷，明確患者屬那一類TS，有助于為患者及其家族成員確定是選擇FAP監(jiān)控模式，還是HNPCC監(jiān)控模式，因此十分重要[28]。

四、遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌

遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HereditaryNonpolyposisColorectalCancer，HNPCC）是一種常染色體顯性遺傳的綜合癥，該病又被稱為L(zhǎng)ynch綜合癥，占總的結(jié)直腸癌的1%~6%。依據(jù)有無腸外腫瘤HNPCC又分為L(zhǎng)ynchI型（無腸外腫瘤）和LynchII型（有腸外腫瘤）[32]。

（一）臨床特征

HNPCC在臨床上有不同于散發(fā)性大腸癌的特有表現(xiàn)，對(duì)該病的診斷和治療有指導(dǎo)意義。

1.結(jié)直腸病變HNPCC患者發(fā)生CRC年齡較散發(fā)性CRC早20歲，中位確診年齡約45歲。約70%的CRC發(fā)生于近端結(jié)腸至脾曲部分大腸。

HNPCC患者同時(shí)或異時(shí)多原發(fā)CRC發(fā)生率高，Lynch等人報(bào)道，分別有18%和24%的病人發(fā)生同時(shí)和異時(shí)CRC。第一次癌切除后10年內(nèi)再發(fā)生CRC的機(jī)會(huì)達(dá)40%~45%。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院報(bào)道HNPCC患者同時(shí)和異時(shí)CRC發(fā)生率為19.5%[33]。

組織病理學(xué)上90%以上HNPCC腫瘤為二倍體或近似二倍體。腫瘤多呈外向型、膨脹型生長(zhǎng)，分化差，尤粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌常見，腫瘤組織中常有多量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和Crohn\'s樣反應(yīng)。與散發(fā)性患者相比，HNPCC患者的腺瘤發(fā)生早、多含有更多絨毛結(jié)構(gòu)和不典型增生，癌變速度可能更快[34,35]。

2.腸外病變腸外惡性腫瘤如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、肝膽系統(tǒng)癌、胰腺癌、泌尿系統(tǒng)癌、乳房癌和皮膚腫瘤在HNPCC家族成員中發(fā)病率高，發(fā)生年齡較普通人群早二十年以上，以子宮內(nèi)膜癌最常見。Aarnio等人報(bào)道HNPCC家族中女性成員發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的累計(jì)危險(xiǎn)度為43%，因此建議對(duì)女性HNPCC患者尤其是已育或已絕經(jīng)者，應(yīng)考慮行預(yù)防性子宮及附件切除術(shù)[33,35]。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院對(duì)41個(gè)HNPCC家族的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其女性家族成員在0~80歲發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的累計(jì)危險(xiǎn)度為29.6%，且大多數(shù)發(fā)病在50~80歲年齡段。

3.預(yù)后及化療敏感性多組研究發(fā)現(xiàn)與同病期病人相比HNPCC患者較散發(fā)性CRC生存率高。Sankila等人對(duì)芬蘭的人口普查研究顯示，HNPCC患者5年生存率達(dá)65%，而散發(fā)性CRC為40%，推測(cè)原因可能與腫瘤具有顯著的局部淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和Crohn\'s樣反應(yīng)有關(guān)[32]。

體外實(shí)驗(yàn)表明，MMR基因缺陷的腫瘤細(xì)胞株對(duì)一些常用化療藥如5-FU、DDP、氮芥等耐藥，對(duì)γ射線敏感。提示HNPCC病人需要不同的外科輔助治療手段[36]。

（二）發(fā)病機(jī)理

90%以上的HNPCC腫瘤表現(xiàn)為微衛(wèi)星不穩(wěn)。HNPCC腫瘤高頻率的微衛(wèi)星不穩(wěn)使一些研究者很快聯(lián)想到在細(xì)菌和酵母中發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）。1993年12月Fishel等對(duì)細(xì)菌MutS蛋白及酵母菌MSH最保守區(qū)域以衰減PCR方法克隆出人類同源基因hMSH2,定位于染色體2P21－22。1994年3月Bronner等又報(bào)道克隆出細(xì)菌MutL基因的人類同源基因hMLH1位于3P21[35]。此后，另八個(gè)MutL的人類同源基因hPMS1-8及兩個(gè)MutS同源基因hMSH3和hMSH6/GTBP相繼被發(fā)現(xiàn)。已發(fā)現(xiàn)的MMR基因種系突變約有90%位于hMLH1和hMSH2基因，hMSH6的突變約占10%，其他MMR基因突變較少見[32]。

由于MMR基因突變失活，造成錯(cuò)配修復(fù)缺陷，在DNA簡(jiǎn)單重復(fù)序列上積累成千上萬的體細(xì)胞突變。HNPCC腫瘤中調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的TGFβRII基因編碼區(qū)中Poly（A）序列，IGFβIIR基因編碼區(qū)中Poly（G）序列，控制細(xì)胞凋亡的原凋亡基因BAX基因中Poly（G）序列，以及免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體有關(guān)的基因如β2微球蛋白基因等常有移碼突變。MMR基因家族中hMSH3基因編碼區(qū)Poly（A）和hMSH6基因編碼區(qū)Poly（G）序列也是MIN腫瘤移碼突變的熱點(diǎn)[39]。

（三）診斷

1991年，國(guó)際HNPCC合作小組建立了臨床診斷HNPCC的Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)：（1）三個(gè)以上親屬患有病理證實(shí)的CRC，其中一人為另二人的一級(jí)親屬。（2）連續(xù)二代人受累。（3）其中一人以上發(fā)病年齡小于50歲。（4）除外家族性腺瘤病。

Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)特異性，因而作為一個(gè)臨床標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，存在許多缺陷：（1）沒有認(rèn)識(shí)到子宮內(nèi)膜癌及其他腸外惡性腫瘤對(duì)診斷的價(jià)值，部分HNPCC患者可能因此而漏診；（2）無法發(fā)現(xiàn)發(fā)生新突變的新發(fā)病例；（3）對(duì)小家庭和家族史不詳者因無法達(dá)到足夠病例數(shù)而漏診；（4）可能錯(cuò)誤地將由于生活方式或地理環(huán)境因素造成的好發(fā)CRC的家族診斷為HNPCC[32]。為了彌補(bǔ)這些缺陷，國(guó)際HNPCC合作小組制定了Bethesda指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，符合標(biāo)準(zhǔn)的患者建議檢測(cè)其腫瘤是否存在微衛(wèi)星不穩(wěn)，以便為進(jìn)一步基因檢查提供依據(jù)。一些國(guó)家或機(jī)構(gòu)制定了不同的HNPCC診斷標(biāo)準(zhǔn)，例如，日本HNPCC診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）一級(jí)親屬中三個(gè)以上患CRC。（2）一級(jí)親屬二個(gè)以上患CRC，和符合以下任何一條：①發(fā)病年齡小于50歲。②右半結(jié)腸癌。③同時(shí)或異時(shí)多原發(fā)CRC和/或腸外腫瘤[33]。

1998年國(guó)際HNPCC合作小組對(duì)Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)做了修改，保留原標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ，修改后的標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ，內(nèi)容如下：①親屬中三個(gè)以上患有病理證實(shí)的HNPCC相關(guān)腫瘤（包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管癌/腎盂癌），其中一人為另二人的一級(jí)親屬。②腫瘤累及連續(xù)的二代人。③其中至少一人發(fā)病年齡小于50歲。④除外家族性腺瘤病[37]。Syngal報(bào)道，Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為61%和67%；Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ的敏感性和特異性分別為78%和61%[38]。

Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ提高了部分腸外腫瘤在HNPCC診斷中的價(jià)值，但該標(biāo)準(zhǔn)未顧及中國(guó)等亞洲國(guó)家HNPCC腫瘤的發(fā)病狀況，可能不完全適合中國(guó)HNPCC的發(fā)現(xiàn)及診斷需求。因此，建立符合我國(guó)HNPCC發(fā)病狀況的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不僅是大腸癌臨床工作的迫切需要，也是我國(guó)HNPCC分子生物學(xué)研究的重要基礎(chǔ)[33]。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院基于中國(guó)HNPCC患者和可疑HNPCC患者的臨床特征總結(jié)、微衛(wèi)星不穩(wěn)分析以及錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)檢測(cè)，提出了中國(guó)HNPCC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，暫名為復(fù)旦推薦標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容如下：（1）符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ；或（2）符合①三個(gè)以上親屬患有病理證實(shí)的HNPCC相關(guān)腫瘤包括（結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管癌、腎盂癌、胃癌），其中至少一人患有病理證實(shí)的結(jié)直腸癌。親屬中一人為另二人的一級(jí)親屬。②連續(xù)二代人受累。③其中至少一人發(fā)病年齡＜50歲。D＝排除家族性腺瘤病。實(shí)際上，復(fù)旦推薦標(biāo)準(zhǔn)是Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ的補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)，其目的在于將胃癌納入HNPCC診斷標(biāo)準(zhǔn)，希望使之更符合我國(guó)HNPCC的發(fā)病狀況，但是該標(biāo)準(zhǔn)的特異性和敏感性尚有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)[33,40]。

（四）HNPCC患者及其家庭成員的疾病監(jiān)控

1.結(jié)直腸檢查HNPCC患者的腺瘤和癌灶多發(fā)生于脾曲以上的近端結(jié)腸。20歲起發(fā)生結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性開始增加，至60歲時(shí)，57%~80%的患者將發(fā)生結(jié)直腸癌。定期纖維腸鏡檢查整個(gè)結(jié)直腸是有效的監(jiān)控手段。由于癌變可能發(fā)生于腸鏡下不明顯的平坦病灶并且進(jìn)展迅速，因此HNPCC患者腸鏡檢查的間隔時(shí)間應(yīng)較一般人群短。

目前，多數(shù)學(xué)者建議對(duì)HNPCC家族成員多主張自25歲起，每1~3年做一次腸鏡檢查，但是否應(yīng)行預(yù)防性結(jié)腸次全切除尚有爭(zhēng)議[32,33]。Syngal分析了定期腸鏡檢查和選擇預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)二種預(yù)防腸癌模式對(duì)HNPCC患者在死亡率和生活質(zhì)量上的影響，發(fā)現(xiàn)HNPCC患者一生中發(fā)生結(jié)直腸癌的累計(jì)危險(xiǎn)度為88.2%。定期腸鏡檢查能使累計(jì)危險(xiǎn)度降至52%，而腸鏡檢查死亡率僅為0.02%。雖然，行預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)者較定期腸鏡檢查者平均壽命延長(zhǎng)2.1年。但當(dāng)分析中加入生活質(zhì)量評(píng)估后，定期腸鏡檢查成為預(yù)防腸癌的最佳模式[41]。

2.基因診斷HNPCC診斷的確立以往大多通過獲得盡可能詳盡的家族史。但得到客觀準(zhǔn)確的記錄往往很困難，而且小家庭限制了信息的獲得。通過分子生物學(xué)方法識(shí)別患者M(jìn)MR基因缺陷，使準(zhǔn)確診斷HNPCC成為可能。對(duì)缺乏家族史但高度懷疑為HNPCC的患者，若通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有MMR基因缺陷，就能確診為HNPCC，進(jìn)而對(duì)其家屬進(jìn)行篩查和干預(yù)。

考慮到約90%以上的HNPCC腫瘤和僅12%~15%的散發(fā)性CRC顯示MIN，故MIN存在與否，可以作為估計(jì)HNPCC可能性的有價(jià)值的指針。此外，錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷使得相應(yīng)基因蛋白表達(dá)缺失或降低，可通過免疫組化方法發(fā)現(xiàn)。因此，目前多將MIN分析和免疫組化方法檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)基因hMLH1和hMSH2的蛋白表達(dá)作為進(jìn)行MMR基因突變檢測(cè)前的初步篩查手段。隨后再通過DNA連鎖分析或直接DNA測(cè)序等方法進(jìn)行MMR基因突變分析[41,42]。

五、Muir-Torre綜合征

（一）臨床特征與診斷

Muir-Torre綜合征（Muir-Torresyndrome,MTS）是HNPCC的變異型。患者好發(fā)皮脂腺腺瘤和皮脂腺癌以及各種體內(nèi)惡性腫瘤。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：同時(shí)或異時(shí)的至少一處皮脂腺腫瘤（包括腺瘤、上皮瘤和癌），和至少一處體內(nèi)腫瘤。41%的MTS患者皮脂腺腫瘤發(fā)生早于或與體內(nèi)腫瘤同時(shí)發(fā)生。由于單純的皮脂腺腫瘤罕見，當(dāng)患者診斷為皮脂腺腫瘤，尤其是皮脂囊腫瘤時(shí)，應(yīng)警惕MTS的可能性。MTS的體內(nèi)腫瘤譜與HNPCC的腸外腫瘤譜相似，而結(jié)直腸癌是MTS患者最常見的體內(nèi)腫瘤[43,44]。

（二）發(fā)病機(jī)理

大多數(shù)MTS患者存在MMR基因的種系突變，提示MTS是HNPCC的一個(gè)變異表型。目前，MTS患者h(yuǎn)MLH1和hMSH2基因突變都有報(bào)道，但是，典型的HNPCC患者中hMLH1和hMSH2基因突變的幾率相似，而MTS患者的MMR基因突變主要集中于hMSH2基因[45,46]。Mangold檢測(cè)了41個(gè)MTS患者的MMR基因，發(fā)現(xiàn)93%的MMR基因種系突變位于hMSH2基因。顯示HNPCC患者中MTS表型與基因型相關(guān)[46]。

（三）MTS患者及其家庭成員的疾病監(jiān)控

攜帶有MMR基因突變的MTS患者及其家族成員易發(fā)生HNPCC相關(guān)的各種惡性腫瘤，需給予定期檢查以防癌腫發(fā)生[46]。檢查內(nèi)容和方式與HNPCC相同，在此不一一贅述。

六、Peutz-Jeghers綜合征

Peutz-Jeghers綜合征（Peutz-JeghersSyndrome,PJS）是一種較少見的染色體顯性遺傳的綜合征，發(fā)病率為1/20000。80年前有由Peutz首先描述，隨后Jeghers’于1944年報(bào)道了2名類似患者。1954年Bruwer首次將這類癥狀稱作為Peutz-Jeghers綜合征[89~92]。

（一）臨床特征

1.皮膚黑斑皮膚黑斑是PJS患者最顯著的特征。黑斑通常位于口唇、眼鼻周圍以及肛周、指（趾）等處。至今尚沒有報(bào)道顯示PJS黑斑會(huì)癌變。

2.胃腸道息肉胃腸道息肉通常發(fā)生于小腸，結(jié)腸、胃相對(duì)較少，鏡下可見粘膜肌增生呈樹枝狀穿插于腺管之間，是病理診斷PJS的重要依據(jù)（PJS息肉）?；颊叱Ｒ蛐∧c息肉而腹痛，嚴(yán)重者可發(fā)生梗阻。半數(shù)PJS患者20歲前會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，需要通過外科手術(shù)解決腸梗阻。盡管PJS患者一生中可能發(fā)生不同部位的腸道腫瘤，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為只有在息肉出現(xiàn)癥狀時(shí)才需要進(jìn)行治療[47,48]。

3.PJS與惡性腫瘤近二十年來的研究發(fā)現(xiàn)，PJS患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，腫瘤可發(fā)生于腸道內(nèi)，也可發(fā)生于腸道外。Giardiello于1987年報(bào)道13個(gè)PJS家系31名患者中15人（48%）發(fā)生腫瘤，其中4例為腸內(nèi)腫瘤，10例為腸外腫瘤，1例為多發(fā)性骨髓瘤[49]。Boardman總結(jié)MayoClinic收集的34例PJS，10例發(fā)生消化道腫瘤，16例發(fā)生腸外腫瘤[50]。2000年Giardiello總結(jié)6篇有關(guān)PJS的臨床報(bào)道，210名患者發(fā)生各種腫瘤的相對(duì)危險(xiǎn)度為普通人群的15.2倍，其中，食管癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為57；胃癌為213；小腸癌為520；結(jié)腸癌為84；胰腺癌為132；肺癌為17；乳房癌為15.2；子宮癌為16；卵巢癌為27。15~64歲間PJS患者發(fā)生各種腫瘤的累計(jì)危險(xiǎn)度為94%[51]。

PJS患者常發(fā)生一些十分罕見的腫瘤。如環(huán)管狀性索瘤（SexCordTumorswithAnnularTubules,SCTAT）在生殖系統(tǒng)腫瘤中非常少見，但是已報(bào)道的SCTAT中有一半發(fā)生于PJS患者。此外，PJS女性患者還可患較罕見的宮頸惡性腺瘤，由于腺體形態(tài)與正常宮頸上皮很相似，多次活檢仍易漏診而延誤治療[49~51]。

（二）發(fā)病機(jī)理

1997年Hemminki等人發(fā)現(xiàn)PJS由LKB1/STK11基因突變?cè)斐?，該基因位?9p，編碼一種蛋白激酶，是腫瘤抑制基因。約50%的PJS家系通過基因檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)該基因突變[96,97]。

（三）診斷

PJS診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①胃腸道內(nèi)有2個(gè)以上PJS腺瘤；②胃腸道內(nèi)有一個(gè)PJS腺瘤，伴典型的黑斑或有PJS家族史。符合以上任何一條標(biāo)準(zhǔn)，即可診斷為PJS。對(duì)有PJS家族史伴典型的黑斑者應(yīng)高度懷疑PJS可能性。

一旦診斷為PJS，應(yīng)當(dāng)對(duì)患者家族成員進(jìn)行檢查以了解是否患有PJS。理論上，PJS患者將異?；蜻z傳給后代的概率為50%，但基因的外顯率各家報(bào)道差別較大。此外，約10%~20%病例為無家族史的新發(fā)病例[48]。

（四）患者及其家族成員的疾病監(jiān)控

為預(yù)防腹痛、腸梗阻、腸套疊等癥狀發(fā)生，患者應(yīng)定期行全消化道檢查，包括腸鏡、胃鏡和小腸X線檢查。初次檢查的年齡根據(jù)家族成員出現(xiàn)癥狀的年齡而定，檢查間隔一般為每1~3年一次。

女性PJS家族成員還應(yīng)自12歲起每年行宮頸涂片和盆腔、子宮附件檢查。20歲起定期乳房檢查，30歲起每年攝乳房鉬靶片。男性PJS家族成員自20歲起定期檢查睪丸[47,48]。

七、幼年性息肉病

幼年性息肉病是常染色體顯性遺傳的胃腸道上皮具有惡變傾向綜合征。發(fā)病率1/100000。典型的幼年性息肉表面覆蓋以正常的腸粘膜，因而外表光滑，息肉間質(zhì)成分占優(yōu)、有大小不一的囊腔、中心索內(nèi)無平滑肌，為血管纖維組織[53,54]。

（一）臨床特征

1.胃腸道息肉幼年性息肉在小于21歲的人群中發(fā)病率約為1%，多為單發(fā)，偶爾可有數(shù)個(gè)，屬自限性的良性病變，與遺傳無關(guān)。幼年性息肉病以累及結(jié)直腸（98%）、胃（14%）和小腸（9%）的多發(fā)性、錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉為特征，常伴幼年性息肉病家族史。10歲前兒童便血是幼年性息肉病典型的臨床癥狀[53,54]。Sachatello等進(jìn)一步將JP細(xì)分為：嬰兒幼年性息肉病、大腸幼年性息肉病和普通型JP，臨床上有時(shí)也會(huì)遇到二種亞型同時(shí)出現(xiàn)在一個(gè)家族的現(xiàn)象[54,55]。

2.JP與惡性腫瘤幼年性息肉病的消化道息肉具有惡變傾向。隨著年齡的增長(zhǎng)，JP患者發(fā)生結(jié)直腸癌及其他消化道腫瘤如胃、十二指腸、胰腺癌的危險(xiǎn)性不同程度增加。已有的報(bào)道提示JP患者一生患結(jié)直腸癌的累計(jì)危險(xiǎn)度為9%~65%[56]。Jass等人報(bào)道84名JP患者18人（21%）發(fā)生大腸癌，平均發(fā)病年齡34歲[57]。1998年Howe報(bào)道一個(gè)JP家系中29名患者，11人（38%）發(fā)生結(jié)腸癌，另有6人（21%）患上消化道癌，上、下消化道癌的總累計(jì)危險(xiǎn)度為55%；同時(shí)，他對(duì)有關(guān)JP的文獻(xiàn)回顧后發(fā)現(xiàn)46%（75/163）的JP患者患消化道腫瘤，其中結(jié)直腸癌36%（58/163），胃癌10%（16/163），2例（1%）胰腺癌，1例（<1%）十二指腸癌[58]。

3.腸外病變約有11%~20%的JP患者伴腸外病變，如：先天性心臟病、先天性肌弛緩、兔唇或顎裂、腦積水等[53]。

（二）發(fā)病機(jī)理

1998年Howe等人發(fā)現(xiàn)部分幼年性息肉病患者攜帶MADH4基因的種系突變[61]，但隨后的研究顯示MADH4基因突變僅占JP患者的20%[60,61]。2001年Howe等人又發(fā)現(xiàn)，部分沒有MADH4基因突變的JP患者存在BMPR1A基因的種系突變[62]，就目前所知，BMPR1A突變者也約占JP患者的20%。MADH4和BMPR1A基因都屬于生長(zhǎng)因子TGF-β超家族的成員，基因突變導(dǎo)致生長(zhǎng)因子調(diào)控缺陷[62,63]。

（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)

某些遺傳性腫瘤綜合征如Cowden綜合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征的部分患者也存在幼年性息肉，診斷中易與JP混淆，因此JP的診斷是一個(gè)排除性診斷過程，只有當(dāng)其他診斷被一一排除后，符合以下任何一條，患者方可診斷為JP：①5個(gè)以上結(jié)直腸幼年性息肉；②遍布整個(gè)胃腸道的幼年性息肉；③幼年性息肉伴幼年性息肉病家族史[57,59]。

（四）患者及其家族成員的疾病監(jiān)控

幼年性息肉病的消化道息肉具有惡變傾向，一旦JP診斷確立，應(yīng)對(duì)患者家族成員做腸鏡和胃鏡檢查，以了解是否為JP。若發(fā)現(xiàn)息肉，則同時(shí)切除大腸息肉和較大的上消化道息肉；如無息肉，則每1~3年做一次檢查。檢查中若發(fā)現(xiàn)①息肉數(shù)目太多，無法通過內(nèi)窺鏡摘除；②為有癥狀的息肉；③息肉已有癌變，須給予外科手術(shù)治療。小于10歲的高危親屬，應(yīng)在10歲前開始定期檢查[56-59]。

八、Cowden綜合征和Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征

（一）臨床特征

Cowden綜合征于1963年首先由Lloyd和Dennis報(bào)道，并依照患者的姓氏將其命名為Cowden綜合征。以后陸續(xù)發(fā)表的報(bào)道證實(shí)該綜合征是以多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤為特征的常染色體顯性遺傳綜合征，部分Cowden綜合征患者好發(fā)惡性腫瘤，以乳房癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌最多見，據(jù)報(bào)道，患者一生中發(fā)生乳房癌和甲狀腺癌的危險(xiǎn)度分別為3%~12%和25%~50%。但是患者發(fā)生大腸癌的危險(xiǎn)度尚不確定，至今僅有4例腸癌報(bào)道[64,65]。其常見癥狀詳見表1。表1Cowden綜合征臨床表現(xiàn)粘膜和皮膚（90%~100%）毛根鞘瘤

肢體末端過度角化

多發(fā)性乳頭狀瘤丘疹

甲狀腺（50%~67%）甲狀腺腫

甲狀腺腺瘤

甲狀腺癌

乳房乳房纖維腺瘤/纖維囊性病變（76%女性患者）

乳腺癌（25%~50%）

胃腸道（40%）錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉

巨頭畸形（38%）

生殖泌尿系統(tǒng)（44%女性患者）子宮平滑肌瘤（多發(fā)性，發(fā)病早）

1960年Riley和Smith首先描述了合并巨頭畸形、視神經(jīng)乳頭水腫和血管瘤的病例，1971年Bannayan又報(bào)道了合并巨頭畸形、多發(fā)性脂肪瘤和血管瘤的患者，1980年，Ruvalcaba報(bào)道二例男性患者合并巨頭畸形、腸道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉、陰莖色素沉著和精神發(fā)育遲緩。由于這些病例的臨床特征十分相似，1990年在Cohen的建議下，上述三者被合并稱為Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征[66]。

Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征屬常染色體顯性遺傳綜合征，其常見癥狀包括：巨頭畸形、發(fā)育遲緩（包括動(dòng)作、智力、語言）、脂性肌病、脂肪瘤、血管脂肪混合瘤、龜頭色素沉著、腸道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉（幼年性息肉）、第一掌骨、第二和第三節(jié)指（趾）骨超長(zhǎng)等。以陰莖龜頭色素斑為最具特征性，部分患者出生時(shí)可沒有龜頭色素沉著，但隨著年齡增長(zhǎng)而色素沉著逐漸出現(xiàn)；約35%~40%的患者伴腸道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，可出現(xiàn)貧血、腹瀉、梗阻等癥狀[123~126]。對(duì)于這一綜合征是否具有發(fā)生惡性腫瘤的傾向目前尚有爭(zhēng)議[125,126]。

Cowden綜合征和Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征與大腸癌的關(guān)系雖然都不密切，但由于患者好發(fā)幼年性息肉，因此極易與幼年性息肉病混淆診斷，了解這二個(gè)綜合征及其診斷將有助于幼年性息肉病的鑒別診斷。

（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)

Cowden綜合征臨床癥狀多種多樣，因此診斷標(biāo)準(zhǔn)比較復(fù)雜。由國(guó)際Cowden綜合征協(xié)會(huì)制定最新的2000版內(nèi)容已在國(guó)際綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推廣[127]，內(nèi)容見表2。

目前為止，全球關(guān)于Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征的報(bào)道雖然已超過50例，但至今尚未建立明確的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[125,126]。一些學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)患者同時(shí)具有巨頭畸形和生長(zhǎng)發(fā)育和精神發(fā)育遲緩時(shí)即應(yīng)考慮為BRRS，男性患者應(yīng)檢查龜頭以幫助鑒別診斷[126]。表22000版國(guó)際Cowden綜合征協(xié)會(huì)Cowden綜合征診斷執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)特殊病征

（粘膜與皮膚病變）面部毛根鞘瘤

肢體末端角化過度

多發(fā)性乳頭狀瘤丘疹

粘膜病變

主要病征乳房癌

甲狀腺癌（除外髓樣癌）

巨頭畸形

Lhermitte-duclos病

子宮內(nèi)膜癌

次要病征其他甲狀腺疾?。ㄈ缦倭觥⒓谞钕倌[）

智力發(fā)育遲緩（IQ≤75）

胃腸道錯(cuò)構(gòu)瘤

乳房纖維囊性病變

脂肪瘤

纖維瘤

生殖泌尿系統(tǒng)腫瘤（如腎細(xì)胞癌、子宮肌瘤）或畸形

無家族史者的診斷①粘膜與皮膚病變伴有：

≥6個(gè)面部丘疹、其中≥3個(gè)是毛根鞘瘤；或面部皮膚丘疹和口腔粘膜多發(fā)性乳頭狀瘤；或口腔粘膜多發(fā)性乳頭狀瘤和肢體末端角化過度；或≥6個(gè)掌、足底角化過度。

②符合二項(xiàng)主要病征，其中一項(xiàng)為巨頭畸形或LDD

③符合一項(xiàng)主要病征和三項(xiàng)次要病征

符合四項(xiàng)次要病征

有Cowden綜合征家族史者的診斷①符合任何一項(xiàng)主要病征伴或不伴次要病征②符合二項(xiàng)次要病征

（三）發(fā)病機(jī)理

1996年，Nelen等人通過對(duì)12個(gè)Cowden綜合征家族的基因連鎖分析發(fā)現(xiàn)，該綜合癥患者的基因突變位于10q22-q23[128]；十個(gè)月后，Liaw等人證實(shí)Cowden綜合征由位于10q23的PTEN基因的種系突變?cè)斐?。該基因?yàn)榕cTensin同源的磷酸化激酶，故而得名，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)，屬抑癌基因[129]。1998年，Marsh對(duì)37個(gè)Cowden綜合征先證者的基因分析結(jié)果顯示，約80%的Cowden綜合征患者存在PTEN基因種系突變[130]。

同一期間，Marsh等人于1997年通過對(duì)二個(gè)Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征家族的基因分析首先發(fā)現(xiàn)該病的生物學(xué)基礎(chǔ)也為位于10q23的PTEN基因的種系突變。他在隨后對(duì)43個(gè)Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征先證者的研究中進(jìn)一步證實(shí)，約60%的患者存在PTEN基因的種系突變[131]。

鑒于上述基因?qū)W發(fā)現(xiàn)、以及在二者在臨床特征上本身就有許多相似之處，近年來越來越多的學(xué)者認(rèn)為，至少部分Cowden綜合征和Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征是“等位疾病”，亦即為同一種疾病的不同表現(xiàn)，并建議將其統(tǒng)稱為PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤性腫瘤綜合征（PTENHamartomaTumorSyndrome，PHTS）。盡管如此，對(duì)現(xiàn)有的文獻(xiàn)回顧顯示，65%的Cowden綜合征患者突變位于PTEN基因最初的5個(gè)外顯子及啟動(dòng)子區(qū)域，而60%的Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征患者的突變位于PTEN第6至第9號(hào)外顯子區(qū)域[125,130~132]。

目前尚不清楚沒有PTEN基因突變的20%的Cowden綜合征患者和40%的Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征患者的發(fā)病機(jī)理，但2003年Zhou等人對(duì)95個(gè)無PTEN基因突變的患者的研究發(fā)現(xiàn)，部分患者存在PTEN基因啟動(dòng)子的種系突變[133]。

參考文獻(xiàn)

[1]LynchHT,ShawTG,LynchJF.Inheritedpredispositiontocancer:ahistoricaloverview.AmJMedGenetCSeminMedGenet,2004,129（1）:5-22.

[2]LynchHT,delaChapelleA.Hereditarycolorectalcancer.NEnglJMed,2003,348（10）:919-932.

[3]BaglioniS,GenuardiM.Simpleandcomplexgeneticsofcolorectalcancersusceptibility.AmJMedGenetCSeminMedGenet,2004,129（1）:35-43.

[4]JoWS,ChungDC.Geneticsofhereditarycolorectalcancer.SeminOncol,2005,32（1）:11-23.

[5]VasenHFA,BülowS.TheLeedsCastlePolyposisGroup.Guidelinesforthesurveillanceandmanagementoffamilialadenomatouspolyposis（FAP）:aworldwidesurveyamong41registries.ColorectalDis,1999,1:214C221.

[6]ChurchJM,McGannonE,Hull-BoinerS,etal.Gastroduodenalpolypsinpatientswithfamilialadenomatouspolyposis.DisColonRectum,1992,35:1170C1173.

[7]LynchHT,SmyrkTC,LanspaSJ,etal.Uppergastrointestinalmanifestationsinfamilieswithhereditaryflatadenomasyndrome.Cancer,1993,2709C2714.

[8]BülowS,AlmT,FausaOetal.Duodenaladenomatosisinfamilialadenomatouspolyposis.IntJColorectDis,1995,10:43C6.

[9]J?rvinenHJ.Desmoiddiseaseasapartoffamilialadenomatouspolyposiscoli.ActaChirScand,1997,153:379C383.

[10]GurbuzAK,GiardielloFM,PetersenGM,etal.Desmoidtumorsinfamilialadenomatouspolyposis.Gut,1994,35:377C381.

[11]BerkT,CohenZ,McLeodRS,etal.Managementofmesentericdesmoidtumorsinfamilialadenimatouspolyposis.CJS,1992,35（4）:393C395.

[12]ChurchJM,McgannonE,OzunerG.Theclinincalcourseofintra-abdominaldesmoidtumorsinpatientswithfamilialadenomatouspolyposis.ColorectalDisease,1999,1:168C173.

[13]SinicropeFA,HalfE,MorrisJS,etal.Cellproliferationandapoptoticindicespredictadenomaregressioninaplacebo-controlledtrialofcelecoxibinfamilialadenomatouspolyposispatients.CancerEpidemiolBiomarkersPrev,2004,13（6）:920-927.

[14]HulsG,KoornstraJJ,KleibeukerJH.Non-steroidalanti-inflammatorydrugsandmolecularcarcinogenesisofcolorectalcarcinomas.Lancet,2003,362（9379）:230-232.

[15]LynchHT,SmyrkT,LanspaSJ,etal.Flatadenomasinacoloncancerpronekindred.JNatlCancerInst,1988,80:278C282.

[16]SpirioL,OlschwangS,GrodenJ,etal.AllelesoftheAPCgene:anattenuatedformoffamilialpolyposis.Cell,1993,75:951C957.

[17]LynchHT,SmyrkTC.Classificationoffamilialadenomatouspolyposisa:diagnosticnightmare.AmJHumGenet,1998,62:1288C1289.

[18]SoraviaC,BerkT,MadlenskyL,etal.Genotype-phenotypecorrelationsinattenuatedadenomatouspolyposiscoli.AmJHumGenet,1998,62:1290C301.

[19]KuwadaSK,BurtRW,KerberR,etal.Theuniquephenotypeoftheattenuatedadenomatouspolyposiscolisyndrome.Poster/LCPG-meeting,2001,Venice,Italy.

[20]SpirioL,SamowitzW,RobertsonJ,etal.AllelesofAPCmodulatethefrequencyandclassesofmutationsthatleadtocolonpolyps.NatGenet,1998,20:385C388.

[21]DiSarioJ,KuwadaS,SamowitzW,etal.Uppergastrointestinallesionsintheattenuatedadenomatouspolyposiscolisyndrome（AAPC）.Oralpresentation/LCPG-meeting,2001,Venice,Italy.

[22]MoisioA-L,J?rvinenH,Peltom?kiP.Geneticandclinicalcharacterizationoffamilialadenomatouspolyposis:apopulationbasedstudy.Gut,2002,50:845C850.

[23]DaviesDR,ArmstrongJG,ThakkerN,etal.SevereGardnersyndromeinfamilieswithmutationsrestrictedtoaspecificregionoftheAPCgene.AmJHumGenet,1995,57:1151C1158.

[24]VasenHFA.Clinicaldiagnosisandmanagementofhereditarycolorectalcancersyndromes.JClinOncol,2000,Suppl18:81C92.

[25]FriedlW,CaspariR,SengtellerM,etal.CanAPCmutationanalysiscontributetotherapeuticdecisionsinfamilialadenomatouspolyposis?Experiencefrom680FAPfamilies.Gut,2001,48:515C521.

[26]BertarioL,RussoA,SalaP,etal.Genotypeandphenotypefactorsasdeterminantsofdesmoidtumorsinpatientswithfamilialadenomatouspolyposis.IntJCancer,2001,95:102C107.

[27]HampelH,PeltomakiP.Hereditarycolorectalcancer:riskassessmentandmanagement.ClinGenet,2000,58:89-97.

[28]QualmanSJ,BowenJ,ErdmanSH.Molecularbasisofthebraintumor-polyposis（Turcot）syndrome.PediatrDevPathol,2003,6（6）:574-576.

[29]DeRosaM,FasanoC,PanarielloL,etal.EvidenceforarecessiveinheritanceofTurcot\'ssyndromecausedbycompoundheterozygousmutationswithinthePMS2gene.Oncogene,2000,19（13）:1719-1723

[30]HamiltonSR,LiuB,ParsonsRE,etal.ThemolecularbasisofTurcot’ssyndrome.NEnglJMed,1995,332:839C847.

[31]TopsCM,VasenHF,vanBergeHenegouwenG,etal.GeneticevidencethatTurcotsyndromeisnotallelictofamilialadenomatouspolyposis.AmJMedGenet,1992,43（5）:888-893.

[32]LynchHT,RileyBD,WeissmanSM,etal.Hereditarynonpolyposiscolorectalcarcinoma（HNPCC）andHNPCC-likefamilies:Problemsindiagnosis,surveillance,andmanagement.Cancer,2004,100（1）:53-64.

[33]CaiSJ,XuY,CaiGX,etal.Clinicalcharacteristicsanddiagnosisofpatientswithhereditarynonpolyposiscolorectalcancer.WorldJGastroenterol,2003,9（2）:284-287.

[34]Lucci-CordiscoE,ZitoI,GensiniF,etal.HereditaryNonpolyposisColorectalCancerandRelatedConditions.AmJMedGene,2003,122A:325C334.

[35]MarraG,BolandCR.Hereditarynonpolyposiscolorectalcancer:thesyndrome,thegenes,andhistoricalperspectives.JNatlCancerInst,1995,87（15）:1114-1125.

[36]TajimaA,HessMT,CabreraBL,etal.ThemismatchrepaircomplexhMutSalpharecognizes5-fluorouracil-modifiedDNA:implicationsforchemosensitivityandresistance.Gastroenterology,2004,127（6）:1678-1684.

[37]VasenHF,WatsonP,MecklinerJ-P,etal.Newclinicalcriteriaforhereditarynonpolyposiscolorectalcancer（HNPCCLynchsyndrome）proposedbytheinternationalcollaborativegrouponHNPCC.Gastroenterology,1999,116（7）:1453-1456.

[38]SyngalS,FoxEA,EngC,etal.Sensitivityandspecificityofclinicalcriteriaforhereditarynon-polyposiscolorectalcancerassociatedmutationsinMSH2andMLH1.JMedGenet,2000,37（9）:641-5.

[39]MalkhosyanS,RampinoN,YamamotoH,etal.Frameshiftmutatormutation.Nature,1996,382（6591）:499-500.

[40]蔡三軍,徐燁,陸洪芬,等.hMLH1和hMSH2蛋白表達(dá)在遺傳性非息肉病性大腸癌診斷中的應(yīng)用.中華消化雜志,2004,24（3）:143-146.

[41]SyngalS,WeeksJC,SchragD,etal.Benefitsofcolonoscopicsurveillanceandprophylacticcolectomyinpatientswithhereditarynonpolyposiscolorectalcancermutations.AnnInternMed,1998,129（10）:787-796.

[42]KievitW,deBruinJH,AdangEM,etal.CosteffectivenessofanewstrategytoidentifyHNPCCpatients.Gut,2005,54（1）:97-102.

[43]CohenPR,KohnSR,DavisDA,etal.Muir-Torresyndrome.DermatolClin,1995,13:79C89.

[44]LynchHT,LeibowitzR,SmyrkT,etal.ColorectalcancerandtheMuir-TorresyndromeinaGypsyfamily:areview.AmJGastroenterol,1999,94（3）:575-580.

[45]KruseR,RuttenA,LambertiC,etal.Muir-TorrephenotypehasafrequencyofDNAmismatch-repair-genemutationssimilartothatinhereditarynonpolyposiscolorectalcancerfamiliesdefinedbytheAmsterdamcriteria.AmJHumGenet,1998,63（1）:63-70.

[46]Lucci-CordiscoE,ZitoI,GensiniF,etal.Hereditarynonpolyposiscolorectalcancerandrelatedconditions.AmJMedGenet,2003,122A（4）:325-334.

[47]PhillipsRKS,SpigelmanAD,ThompsonJPS（eds）.FamilialAdenomatousPolyposisandotherpolyposissyndromes.London:EdwardArnold,1994.

[48]McGarrityTJ,KulinHE,ZainoRJ.Peutz-Jegherssyndrome.AmJGastroenterol,2000,95（3）:596C604.

[49]GiardielloFM,WelshSB,HamiltonSR,etal.IncreasedriskofcancerinthePeutz-Jegherssyndrome.NewEnglJMed,1987,316:1511C1514.

[50]BoardmanLA,ThibodeauSN,SchiadDJ,etal.IncreasedriskforcancerinpatientswiththePeutz-Jegherssyndrome.AnnInternMed,1998,128:896C899.

[51]GiardielloFM,BrensingerJD,TersmetteAC,etal.VeryhighriskofcancerinFamilialPeutz-Jegherssyndrome.Gastroenterol,2000,119:1447C1453.

[52]BoardmanLA,CouchFJ,BurgartLJ,etal.GeneticheterogeneityinPeutz-Jegherssyndrome.HumMutat,2000,16:23C30.

[53]CoffinCM,DehnerLP.Whatisajuvenilepolyp?Ananalysisbasedon21patientswithsolitaryandmultiplepolyps.ArchPatholLabMed,1996,120:1032C38.

[54]DesaiDC,NealKF,TalbotIC,etal.Juvenilepolyposis.BrJSurg,1995,82:14-17.

[55]SachatelloCR,HahnIL,CarringtonCB.Juvenilegastrointestinalpolyposisinafemaleinfant:Reportofacaseandreviewoftheliteratureofarecentlyrecognizedsyndrome.Surgery,1974,75:107