生物醫(yī)用高分子微球的制備與應(yīng)用

期刊文獻(xiàn)生物醫(yī)用高分子微球的制備與應(yīng)用陳瑜陳明清**劉曉亞楊成

(無(wú)錫輕工大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院無(wú)錫214036)

高分子微球以其分子結(jié)構(gòu)的可設(shè)計(jì)性吸引了越來(lái)越多的科學(xué)工作者的興趣，進(jìn)而更加快了其開(kāi)發(fā)應(yīng)用的步伐。美國(guó)等西方發(fā)達(dá)國(guó)家在這一研究領(lǐng)域起步較早，技術(shù)力量已相當(dāng)強(qiáng)。日本在這一研究領(lǐng)域中投入大量人力和財(cái)力，獲得了眾多的成果與專利。近年來(lái)我國(guó)也有不少的科研人員開(kāi)始從事該領(lǐng)域的研究，并取得了一定的成果，但總的來(lái)說(shuō)與國(guó)外相比仍有差距。

高分子微球可以通過(guò)選擇聚合單體和聚合方式從分子水平上來(lái)設(shè)計(jì)合成和制備，并且可以比較方便地控制其尺寸的大小和均一性，使之具有所需要的特定性能與功能。這種微觀結(jié)構(gòu)和性能的可設(shè)計(jì)性，使得高分子微球在對(duì)材料特性要求較高的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中顯示出巨大的發(fā)展?jié)摿Α１疚臄M對(duì)近幾年來(lái)報(bào)道的幾種核-殼復(fù)合型高分子微球制備方法以及高分子微球在生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)診治方面的應(yīng)用加以綜述。1生物醫(yī)用高分子微球的制備方法

生物醫(yī)用高分子微球通常為核-殼復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中殼層具有生物活性或?qū)μ囟ōh(huán)境有親合性，而核作為這類活性大分子的載體，使微球具有一定的穩(wěn)定性；或者，核為具有一定生物功能性的高分子，而殼層作為保護(hù)層，維持核內(nèi)物質(zhì)的活性。

圖1大分子單體法合成微球1.1大分子單體法(MacromonomerMethod)

大分子單體具有確定的分子量和明確的結(jié)構(gòu)，所以近來(lái)被廣泛地用來(lái)制備高分子微球。首先將某一單體聚合成有一定聚合度的低聚物，再在低聚物上引入一具有聚合反應(yīng)活性的基團(tuán)(如碳碳雙鍵等)，制得具有確定分子量的大分子單體。然后在含有大分子單體的介質(zhì)中加入第二單體、引發(fā)劑，進(jìn)行接枝共聚反應(yīng)。若大分子單體為親水的，第二單體為疏水的，則水相中的大分子單體接枝到疏水性的第二單體上成雙親性接枝共聚物，并逐漸形成膠粒。疏水性單體可擴(kuò)散到膠粒內(nèi)，進(jìn)一步參加共聚反應(yīng)。親水性的大分子鏈則起到了穩(wěn)定作用，防止膠粒的凝聚。于是形成了核為疏水，殼為親水的高分子微球(如圖1所示)[1-4]。反之，也可用逆相乳液聚合的方法制備疏水性高分子微球。微球的大小及其分布可以通過(guò)溶劑組成和加入的單體及大分子單體的量來(lái)控制。其大小可從幾十nm到幾十m的范圍內(nèi)變化。由于其形態(tài)的可控性及溫和的聚合條件使得此類微球被廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[5-7]。1.2種子聚合法(SeededPolymerization)與動(dòng)態(tài)溶脹法(DynamicSwellingMethod)

首先在聚合單體中加入少量具有多官能團(tuán)的單體(如對(duì)二乙烯苯等)合成交聯(lián)型聚合物并作為種子，配制成單分散液。然后加入另一種單體、引發(fā)劑、交聯(lián)劑，進(jìn)行聚合反應(yīng)。加入的單體聚合到種子乳膠粒表面，形成具有核-殼結(jié)構(gòu)的微球[8,9]。種子聚合法制得的微球一般粒徑較小，只有幾μm。為了制得粒徑較大(>5μm)的微球，可向含有種子聚合物微粒和某一單體的醇/水溶液中慢速連續(xù)地滴加水。在均勻攪拌下，處于單分散狀態(tài)的種子微粒吸附了大量的分散于溶液中的單體及引發(fā)劑而溶脹。溶脹狀態(tài)與單體量有關(guān)，若單體量較多，足夠在短時(shí)間內(nèi)增塑整個(gè)種子微粒，則單體在種子微粒中發(fā)生均相溶脹并聚合，形成分散均勻的復(fù)合微球；若單體量較少，則進(jìn)行異相溶脹，聚合后得到近似于核-殼型的復(fù)合微球(如圖2所示)[9-12]。動(dòng)態(tài)溶脹法與種子分散聚合法的不同在于，前者體系中單體主要存在于種子微粒中，而后者單體主要分散在介質(zhì)中。這兩種方法均可用來(lái)制得生物活性高分子微球。

1.3分步異相凝聚法(StepwiseHeterocoagulationMethod)

首先用乳液聚合法分別合成帶有正電荷的小粒徑高分子微球和帶有負(fù)電荷的大粒徑微球。利用靜電吸引，在溶液中將小微球吸附到大微球的表面，形成外表面較為粗糙的微球聚集體。加熱溶液至小微球的玻璃化溫度(Tg)之上。這樣，包附在大微球周圍的小微球?qū)⒛Y(jié)成連續(xù)層，整個(gè)微球體系的表面隨著加熱時(shí)間的增加而變得光滑，最終可制得核-殼型高分子微球(如圖3所示)[13,14]。Okubo[15,16]等用分步異相凝聚法制備了一系列親水核-疏水殼的復(fù)合結(jié)構(gòu)微球。該法制備的高分子微球大小一般從亞微米級(jí)到微米級(jí)不等。由于制備過(guò)程中往往加熱溫度較高，會(huì)導(dǎo)致活性物質(zhì)的失活，所以此類微球一般只適合于作為生物活性物質(zhì)的載體。

圖2動(dòng)態(tài)溶脹法制備微球

法來(lái)維持藥效。但仍不能避免藥物濃度的波動(dòng)而帶來(lái)的毒副作用，而且藥物利用率低。用高分子微球結(jié)合或包裹藥物微?？梢允顾幬飶奈⑶蛑兄鸩结尫懦鰜?lái)，從而使受藥體系能保持較為穩(wěn)定的藥物濃度，藥性得到持續(xù)發(fā)揮。目前的熱門課題是開(kāi)發(fā)新型生物可降解微球，如聚乳酸、聚酯酰胺、聚-己內(nèi)酯、聚酸酐等或天然高聚物為材料的微球，通過(guò)控制微球的降解速率來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的長(zhǎng)期恒量釋放，以更好地發(fā)揮療效。

3.4靶向給藥

利用微球的結(jié)構(gòu)特性和運(yùn)載作用將藥物運(yùn)送到特定的受藥部位，再將其慢慢釋放出來(lái)而達(dá)到治療效果。尤其對(duì)一些毒副性比較強(qiáng)的藥物，為了最大程度地發(fā)揮藥效和減少用藥劑量，盡可能避免大劑量藥物對(duì)其他正常組織的傷害，可利用靶向給藥來(lái)提高對(duì)病變部位的治療效果。骨質(zhì)疏松癥的治療主要是通過(guò)藥物降低體內(nèi)血液中的鈣離子含量，增強(qiáng)自身造骨功能。常用的藥物是一種縮氨酸鮭魚降血鈣素(salmoncalcitonin簡(jiǎn)稱sCT)，它是親水性的，若采用直接口服的方法，在胃中因酶的作用會(huì)很快分解而失去治療效果。通過(guò)用表面帶有親水PNIPAAm支鏈的PS微球作為載體，利用PNIPAAm的保護(hù)作用，把sCT直接運(yùn)送到小腸中，使之被小腸直接吸收，達(dá)到與注射同樣好的治療效果[6,7]。用PNIPAAm為殼，PS為核的微球(膠粒)作為抗癌藥物亞德亞里霉素的載體來(lái)進(jìn)行靶向給藥在實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中已取得了較好的效果，具有廣闊的應(yīng)用前景[18]。4結(jié)語(yǔ)

高分子微球具有微觀材料的諸多優(yōu)點(diǎn)，如體積效應(yīng)、表面效應(yīng)等。其微觀可設(shè)計(jì)性使之在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用得到了飛速發(fā)展，從而極大地推動(dòng)了生物技術(shù)和醫(yī)療水平的迅速提高。高分子與金屬、陶瓷等其它材料結(jié)合的新型復(fù)合型功能微球和兼有熱、光、壓力、磁、pH等多響應(yīng)性的功能高分子微球的研究開(kāi)發(fā)也將進(jìn)一步展現(xiàn)其應(yīng)用潛力，如具有生物醫(yī)用功能的磁性高分子微球，由于其能在外加磁場(chǎng)的作用下方便快捷地分離出來(lái)而倍受青睞[27]。5參考文獻(xiàn)

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