干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀

干燥綜合征超藥品說明書

用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀231SJS藥物治療現(xiàn)狀本指南制訂方法本指南推薦目錄CONTENTS醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南主要針對(duì)全身用藥治療成人SJS患者,不涉及兒童SJS患者及局部用藥。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀干燥綜合征(SJS)是風(fēng)濕免疫科臨床實(shí)踐中最常見的系統(tǒng)性自身免疫病之一?我國(guó)SJS的發(fā)病率為(6~12)/10萬人,患病率為16~339/10萬人,推算患者數(shù)超過450萬。該病多見于中老年女性,主要特征是外分泌腺功能受損?淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腺體及血清抗干燥綜合征抗原a(SSA)等自身抗體陽性?醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀SJS臨床表現(xiàn)譜廣泛,從唾液腺?淚腺分泌功能受損,到多臟器?多系統(tǒng)受累及全身癥狀,甚至并發(fā)淋巴瘤。SJS的治療尚無滿意措施,無論是干燥?疲乏?疼痛或內(nèi)臟器官損害均缺乏經(jīng)循證醫(yī)學(xué)論證的有效藥物,臨床使用的藥物多為經(jīng)驗(yàn)性治療,或借鑒類似病變?nèi)珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)?系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的治療?本指南旨在為SJS超說明書用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù),進(jìn)一步規(guī)范SJS臨床藥物治療?醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀SJS藥物治療現(xiàn)狀醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀SJS藥物治療現(xiàn)狀目前國(guó)內(nèi)說明書適應(yīng)證有SJS的治療藥物僅有眼部對(duì)癥藥物?促進(jìn)腺體分泌的藥物(毛果蕓香堿?環(huán)戊硫酮/茴三硫)和可用于治療全身癥狀及系統(tǒng)受累的重組人白細(xì)胞介素2(IL2,表1)?醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀SJS藥物治療現(xiàn)狀SJS眼部對(duì)癥藥物主要包括人工淚液(如玻璃酸鈉滴眼液?右旋糖酐羥丙甲纖維素滴眼液?聚乙烯醇滴眼液等),難治性或嚴(yán)重眼干燥癥患者可局部使用含糖皮質(zhì)激素(GC)的眼用制劑(如氟米龍滴眼液)?非甾體抗炎藥(NSAIDs)眼用制劑(如普拉洛芬滴眼液?雙氯酚酸鈉滴眼液)?環(huán)孢素A(CsA)眼用制劑及經(jīng)處理后的小牛血清或血清替代物(如小牛血去蛋白提取物眼用制劑?重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子滴眼液等)?這些眼用制劑國(guó)內(nèi)說明書的適應(yīng)證均顯示可用于緩解各種原因所致的干眼或角膜損傷,故治療SJS引起的干眼或角膜損傷等表現(xiàn)屬說明書內(nèi)用藥?臨床也有使用他克莫司眼用制劑局部治療SJS合并重癥角結(jié)膜炎,屬超說明書用藥(表2)。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀SJS藥物治療現(xiàn)狀超說明書用藥在SJS臨床實(shí)踐中普遍存在?目前臨床常用于治療SJS的藥物如GC?羥氯喹(HCQ)?甲氨蝶呤(MTX)?艾拉莫德?來氟米特?嗎替麥考酚酯(MMF)?環(huán)磷酰胺(CTX)?CsA?他克莫司?硫唑嘌呤(AZA)?利妥昔單抗(RTX)及植物藥(白芍總苷?雷公藤多苷)等,其國(guó)內(nèi)說明書適應(yīng)證中均無SJS(表2)?值得注意的是,對(duì)于合并RA或SLE等的SJS患者,使用有RA或SLE適應(yīng)證的藥物則不屬于超說明書用藥。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南制訂方法醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南制訂方法2022年提出的評(píng)價(jià)SJS治療應(yīng)答新工具(STAR)包括:(1)臨床病情活動(dòng)性評(píng)估采用歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)的SJS疾病活動(dòng)度指數(shù)(ESSDAI)評(píng)分減少≥3分(權(quán)重3分);(2)EULAR的SJS患者自我報(bào)告指數(shù)(ESSPRI)評(píng)分減少≥1分或≥15%(權(quán)重3分);(3)反映淚腺分泌功能的Schirmer試驗(yàn)增加≥5mm/5min或角膜染色評(píng)分減少≥2分(權(quán)重1分);(4)反映唾液腺分泌功能的非刺激唾液流率(UWSF)增加≥25%(權(quán)重1分);(5)血清免疫球蛋白G(IgG)下降≥10%;或類風(fēng)濕因子(RF)下降≥25%(權(quán)重1分)?為此,本指南將STAR綜合指標(biāo)的各項(xiàng)分解條目作為結(jié)局,設(shè)計(jì)相應(yīng)的臨床問題。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦初步篩查出21個(gè)SJS治療相關(guān)的臨床問題,其中9個(gè)因目前臨床研究證據(jù)缺乏或不足且無較多指南共識(shí)推薦而歸為待解決臨床問題(附表2),最終凝練出12個(gè)臨床問題進(jìn)行重要性評(píng)分(附表3)。根據(jù)專家組的重要性評(píng)分結(jié)果,9個(gè)為關(guān)鍵問題,另3個(gè)重要問題分別為問題1?10和11?其中,問題1的提出主要基于國(guó)內(nèi)外SJS指南均有推薦黏痰溶解藥用于促進(jìn)唾液腺分泌,由于缺乏循證評(píng)價(jià)證據(jù)支持,最終達(dá)成基于共識(shí)的推薦?問題11涉及的藥物重組人IL2是國(guó)內(nèi)唯一一種說明書有SJS適應(yīng)證的全身癥狀及系統(tǒng)受累治療藥物,有一項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT支持,最終達(dá)成弱推薦。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦經(jīng)過專家組投票,最終形成2條強(qiáng)推薦意見和14條弱推薦意見(表3,圖1)。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦(一)促進(jìn)腺體分泌的全身治療進(jìn)行性外分泌腺體(主要是唾液腺和淚腺)損傷導(dǎo)致的口干?眼干是SJS最常見的臨床表現(xiàn)?目前針對(duì)口干?眼干的治療主要通過局部治療緩解癥狀?2019年EULAR關(guān)于SJS局部和系統(tǒng)治療管理推薦(以下簡(jiǎn)稱“2019歐洲SJS推薦”)建議根據(jù)患者唾液腺分泌功能受損程度,分層選擇促進(jìn)唾液腺分泌治療:輕度受損者[即刺激唾液流率(SWSF)>0.7ml/min]使用非藥物治療(如味覺刺激劑);中度受損?尚具有殘留唾液腺分泌功能者(SWSF0.1~0.7ml/min)可口服毒蕈堿類藥物如西維美林?毛果蕓香堿,或環(huán)戊硫酮;醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦重度受損?無殘留唾液腺分泌功能者(SWSF<0.1ml/min)使用人工唾液替代治療?西維美林尚未在國(guó)內(nèi)上市?毛果蕓香堿治療SJS屬說明書內(nèi)用藥,但因不良反應(yīng)(包括出汗?尿頻?腸激惹),國(guó)內(nèi)應(yīng)用不廣泛?環(huán)戊硫酮(又稱茴三硫)屬利膽藥,其國(guó)內(nèi)說明書有SJS適應(yīng)證,故治療SJS屬說明書內(nèi)用藥。那么,除了上述治療及藥物外,還有哪些全身用藥物可以改善唾液腺及淚腺分泌功能?減輕口眼干燥癥?問題1:黏痰溶解藥(如N乙酰半胱氨酸?溴己新)能促進(jìn)SJS患者唾液腺分泌嗎?推薦意見1:對(duì)于毒蕈堿類藥物不耐受?反應(yīng)不佳或藥物不可及的尚有殘余唾液腺功能(輕到中度腺體分泌功能受損)的SJS患者,可考慮使用N乙酰半胱氨酸?溴己新治療,促進(jìn)唾液腺分泌(基于共識(shí)的推薦意見)。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦操作要點(diǎn):對(duì)于口干患者,進(jìn)行SWSF評(píng)價(jià)唾液腺分泌功能,若為尚有殘余唾液腺功能的輕到中度腺體分泌功能受損(SWSF≥0.1ml/min),可考慮全身使用促進(jìn)唾液腺分泌的藥物?優(yōu)先選用國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)的有SJS適應(yīng)證的藥物,如毛果蕓香堿或環(huán)戊硫酮?若藥物不耐受?反應(yīng)不佳或藥物不可及,可考慮使用N乙酰半胱氨酸?溴己新?由于國(guó)內(nèi)外SJS指南在推薦黏痰溶解藥時(shí)均未說明劑量,且用于治療SJS的藥物臨床研究過少,故用于促進(jìn)SJS患者唾液腺分泌的劑量建議參照呼吸道疾病,即溴己新8~16mg/次,每日3次,對(duì)于伴有胃炎?胃潰瘍者,需注意呃逆癥狀;乙酰半胱氨酸膠囊或顆粒0.2g/次,每日2~3次,乙酰半胱氨酸泡騰片或片劑600mg/次,每日2~3次?N乙酰半胱氨酸?溴己新促進(jìn)SJS患者唾液腺分泌的使用劑量?療程以及使用多長(zhǎng)時(shí)間無效后停用,尚有待進(jìn)一步研究。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦證據(jù)概述:口服N乙酰半胱氨酸的國(guó)內(nèi)說明書適應(yīng)證是分泌大量濃稠痰液的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,口服溴己新的國(guó)內(nèi)說明書適應(yīng)證是各種呼吸道疾病有黏痰不易咳出者,兩者的國(guó)內(nèi)及國(guó)外說明書適應(yīng)證均無SJS?一項(xiàng)RCT(n=26)表明,N乙酰半胱氨酸治療4周可顯著改善SJS患者口臭?日間口渴?另一項(xiàng)病例系列研究(n=11)表明,溴己新15~20d)治療后部分SJS患者尤其是發(fā)病時(shí)間較短者口干癥狀改善?由于這兩項(xiàng)研究只納入患者的口干主觀癥狀,缺乏唾液流率等客觀評(píng)估指標(biāo),故未予評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量。推薦理由:2019歐洲SJS推薦指出,對(duì)毒蕈堿類藥物不耐受或反應(yīng)不佳的SJS患者可使用利膽藥(如環(huán)戊硫酮)或黏痰溶解藥(如N乙酰半胱氨酸?溴己新)促進(jìn)唾液腺分泌?2020年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)干燥綜合征學(xué)組發(fā)布的中國(guó)SJS診療規(guī)范(以下簡(jiǎn)稱“2020中國(guó)SJS規(guī)范”)推薦,腺體功能受損但具有殘余唾液腺功能的SJS患者可考慮使用N乙酰半胱氨酸?溴己新?專家投票的同意率為92%,認(rèn)定為基于共識(shí)的推薦。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦問題2:哪些免疫抑制藥物全身用藥能促進(jìn)SJS患者唾液腺分泌?推薦意見2:有唾液腺分泌減少的SJS患者,可考慮使用HCQ聯(lián)合來氟米特(低質(zhì)量證據(jù),弱推薦)或雷公藤多苷聯(lián)合白芍總苷治療(低質(zhì)量證據(jù),弱推薦),改善UWSF。操作要點(diǎn):對(duì)于基線UWSF≤0.1ml/min的SJS患者,全身用免疫抑制藥物改善唾液腺分泌可考慮使用以下2種治療方案(依據(jù)專家組強(qiáng)推薦票數(shù)比例由多到少排序):(1)HCQ5mg/(kgd)聯(lián)合來氟米特10~20mg/d;(2)雷公藤多苷聯(lián)合白芍總苷1200~1800mg/d?用藥注意事項(xiàng)詳見表4。證據(jù)概述:評(píng)估HCQ聯(lián)合來氟米特治療SJS的RCT共1項(xiàng),結(jié)果顯示HCQ400mg/d聯(lián)合來氟米特20mg/d較安慰劑組顯著增加了UWSF(MD=0.011ml/min,95%CI:0.002~0.019,n=29),且治療組UWSF較基線增加≥25%,達(dá)到STAR應(yīng)答的唾液腺分泌功能改善標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦評(píng)估雷公藤多苷聯(lián)合白芍總苷治療SJS的RCT共1項(xiàng),結(jié)果顯示雷公藤多苷片1mg/(kgd)聯(lián)合白芍總苷600mg/次(每日3次)較單用雷公藤多苷片顯著增加UWSF(MD=0.05ml/min,95%CI:0.04~0.06,n=98),且兩種方案治療后UWSF均較基線增加≥25%。尚無法做出推薦的藥物治療方案:雷公藤多苷單藥雖然治療后UWSF較基線增加≥25%,但缺乏安慰劑對(duì)照研究,且增加UWSF的療效顯著低于活血解毒方?HCQ400mg/d較安慰劑無顯著增加UWSF(MD=0.03ml/min,95%CI:-0.03~0.12,n=75)?艾拉莫德?RTX及白芍總苷單藥治療后UWSF較基線增加<25%或在不同研究中報(bào)道不一(附表4),且沒有足夠的研究或樣本開展薈萃分析或亞組分析。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦推薦理由:全身用免疫抑制藥物促進(jìn)SJS患者唾液腺分泌的治療時(shí)機(jī)也應(yīng)依據(jù)患者唾液腺分泌功能程度分層而定,但目前缺乏相關(guān)研究?有專家指出,SJS患者制定免疫抑制藥物方案治療唾液腺分泌減少時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮患者的全身病情活動(dòng)(如ESSDAI評(píng)分)和生物標(biāo)記物水平(如血清IgG)。問題3:哪些免疫抑制藥物全身用藥能促進(jìn)SJS患者淚腺分泌?推薦意見3:有淚腺分泌減少的SJS患者,建議使用HCQ聯(lián)合白芍總苷治療,改善眼Schirmer試驗(yàn)(中等質(zhì)量證據(jù),強(qiáng)推薦)。操作要點(diǎn):對(duì)于至少一側(cè)眼Schirmer試驗(yàn)≤5mm/5min,且表1中局部眼用制劑治療無效的難治性SJS干眼患者,建議HCQ5mg/(kgd)聯(lián)合白芍總苷1200~1800mg/d?用藥注意事項(xiàng)詳見表4。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦證據(jù)概述:評(píng)估HCQ聯(lián)合白芍總苷治療SJS的RCTs共3項(xiàng),結(jié)果顯示HCQ200mg/d或400mg/d聯(lián)合白芍總苷600mg/次(每日3次)較HCQ單藥顯著增加了Schirmer試驗(yàn)評(píng)分(MD=2.69mm/5min,95%CI:1.03~4.36,I2=88%,n=183),且治療后Schirmer試驗(yàn)評(píng)分較基線增加≥5mm/5min,達(dá)到STAR應(yīng)答的淚腺分泌功能改善標(biāo)準(zhǔn)。尚無法做出推薦的藥物治療方案:MTX10mg/周聯(lián)合白芍總苷600mg/次(每日3次)較MTX10mg/周單藥無顯著增加Schirmer試驗(yàn)評(píng)分(MD=0.49mm/5min,95%CI:-0.21~1.15,I2=83%,n=134)?HCQ400mg/d聯(lián)合來氟米特20mg/d?雷公藤多苷20mg/次(每日3次)單藥?艾拉莫德25mg/次(每日2次單藥)?RTX1000mg2次/療程(1~2個(gè)療程)?白芍總苷1200~1800mg/d單藥?甲潑尼龍8mg/d聯(lián)合艾拉莫德25mg/次(每日2次)或HCQ400mg/d?CsA5mg/(kgd)治療后Schirmer試驗(yàn)增加<5mm/5min。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦HCQ單藥?MTX單藥治療后Schirmer試驗(yàn)是否較基線增加≥5mm/5min在不同研究中報(bào)道不一(附表4),且沒有足夠的研究或樣本開展薈萃分析或亞組分析?此外,一項(xiàng)納入11例SJS患者的RCT,應(yīng)用HCQ300mg/d單藥治療12周后角膜染色評(píng)分減少<2分,未達(dá)到STAR應(yīng)答的淚腺分泌功能改善標(biāo)準(zhǔn)。推薦理由:選擇強(qiáng)推薦的專家票數(shù)為52%,故認(rèn)定為強(qiáng)推薦?眼科專家強(qiáng)調(diào),未來評(píng)價(jià)SJS患者淚腺分泌功能改善的療效終點(diǎn)應(yīng)根據(jù)STAR標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)納入Schirmer試驗(yàn)和角膜染色評(píng)分。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦(二)全身癥狀及系統(tǒng)受累的治療除了外分泌腺受累所致的局部干燥表現(xiàn)外,約2/3的SJS患者出現(xiàn)腺體外的全身癥狀(如疲乏?低熱等)及系統(tǒng)受累,包括炎性肌肉骨骼疼痛?間質(zhì)性肺疾病(ILD)?外周神經(jīng)病變?中樞神經(jīng)病變?血小板減少等。問題4:干燥?疲乏?肢體痛等全身癥狀是SJS患者的常見主訴或主要就診原因,哪些免疫抑制藥物能改善這些全身癥狀?推薦意見4:有干燥?疲乏?肢體痛等全身癥狀的SJS患者,建議使用白芍總苷單藥(高質(zhì)量證據(jù),強(qiáng)推薦),或可考慮使用小劑量GC聯(lián)合艾拉莫德治療(中等質(zhì)量證據(jù),弱推薦),降低ESSPRI評(píng)分。操作要點(diǎn):對(duì)于干燥?疲乏?肢體痛等全身癥狀明顯的SJS患者,建議白芍總苷1200~1800mg/d,也可考慮使用小劑量GC(相當(dāng)于潑尼松10mg/d)聯(lián)合艾拉莫德25mg/次(每日2次)?用藥注意事項(xiàng)詳見表4?醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦證據(jù)概述:ESSPRI評(píng)分采用視覺模擬評(píng)分(VAS)對(duì)SJS患者的干燥?疲乏?肢體痛等3項(xiàng)癥狀分別進(jìn)行評(píng)分,即依據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度,從無癥狀至最嚴(yán)重范圍為0~10分,3項(xiàng)評(píng)分的均值為ESSPRI最終得分?STAR應(yīng)答的ESSPRI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為治療后較基線減少≥1分或≥15%?評(píng)估白芍總苷單藥治療SJS的RCTs共2項(xiàng),結(jié)果顯示白芍總苷1200~1800mg/d較安慰劑顯著降低了ESSPRI評(píng)分(MD=-0.52,95%CI:-0.93~-0.11,I2=83%,n=326),且ESSPRI評(píng)分治療后較基線減少≥15%。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦評(píng)估小劑量GC聯(lián)合艾拉莫德或HCQ治療SJS的RCTs共2項(xiàng),結(jié)果顯示甲潑尼龍8mg/d聯(lián)合艾拉莫德25mg/次(每日2次)較甲潑尼龍8mg/d聯(lián)合HCQ400mg/d顯著降低了ESSPRI評(píng)分(MD=-2.08,95%CI:-2.45~-1.71,I2=0,n=180),且甲潑尼龍聯(lián)合艾拉莫德或HCQ治療后ESSPRI評(píng)分均較基線減少≥1分。尚無法做出推薦的藥物治療方案:雖然治療后ESSPRI評(píng)分減少≥1分或≥15%,但HCQ400mg/d聯(lián)合來氟米特20mg/d與安慰劑相比無顯著差異;艾拉莫德單藥治療前后ESSPRI評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?HCQ400mg/d單藥?RTX1000mg[2次/療程(共2個(gè)療程)]治療后ESSPRI評(píng)分減少<1分且<15%(附表4)。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦推薦理由:“使用白芍總苷單藥”的強(qiáng)推薦票數(shù)為65%,故認(rèn)定為強(qiáng)推薦;“使用小劑量GC聯(lián)合艾拉莫德”的強(qiáng)推薦票數(shù)為42%,弱推薦票數(shù)為31%,總推薦票數(shù)為73%,故認(rèn)定為弱推薦(見表3)。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦問題5:哪些免疫抑制藥物能改善SJS患者全身病情活動(dòng)性?推薦意見5:全身中重度病情活動(dòng)的SJS患者,可考慮使用小劑量GC聯(lián)合艾拉莫德(中等質(zhì)量證據(jù),弱推薦)或HCQ聯(lián)合來氟米特治療(低質(zhì)量證據(jù),弱推薦),降低ESSDAI評(píng)分。操作要點(diǎn):對(duì)于ESSDAI評(píng)分≥5的中重度病情活動(dòng)的SJS患者,改善全身病情活動(dòng)性可考慮使用以下2種治療方案(依據(jù)專家組強(qiáng)推薦票數(shù)比例由多到少排序):(1)HCQ5mg/(kgd)聯(lián)合來氟米特10~20mg/d;(2)小劑量GC(相當(dāng)于潑尼松10mg/d)聯(lián)合艾拉莫德25mg/次(每日2次)?如有重要臟器受累,可能需要短期強(qiáng)化GC治療?用藥注意事項(xiàng)詳見表4。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦證據(jù)概述:SJS患者全身病情活動(dòng)性的評(píng)估采用ESSDAI評(píng)分,包括全身癥狀?淋巴結(jié)病變?腺體病變?關(guān)節(jié)病變?皮膚病變?肺部病變?腎臟病變?肌肉病變?外周神經(jīng)病變?中樞神經(jīng)病變?血液系統(tǒng)病變?血清學(xué)變化等12項(xiàng)活動(dòng)水平?各項(xiàng)活動(dòng)水平乘以權(quán)重為各項(xiàng)積分,各項(xiàng)積分之和為最終ESSDAI評(píng)分(最高總分123分)?STAR應(yīng)答的ESSDAI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為治療后較基線減少≥3分。評(píng)估小劑量GC聯(lián)合艾拉莫德或HCQ治療SJS的RCTs共3項(xiàng)[2628],結(jié)果顯示甲潑尼龍8mg/d聯(lián)合艾拉莫德25mg/次(每日2次)較甲潑尼龍8mg/d聯(lián)合HCQ400mg/d顯著降低了ESSDAI評(píng)分(MD=-1.90,95%CI:-2.56~-1.25,I2=0,n=300),且甲潑尼龍聯(lián)合艾拉莫德或HCQ治療后ESSDAI評(píng)分均較基線減少≥3分。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦評(píng)估HCQ聯(lián)合來氟米特治療SJS的RCT共1項(xiàng),結(jié)果顯示HCQ400mg/d聯(lián)合來氟米特20mg/d較安慰劑顯著降低了ESSDAI評(píng)分(MD=-4.35,95%CI:-7.45~-1.25,n=29),且ESSDAI評(píng)分治療后較基線減少≥3分。尚無法做出推薦的藥物治療方案:HCQ400mg/d單藥?艾拉莫德25mg/次(每日2次)單藥?白芍總苷1200~1800mg/d單藥?雷公藤多苷20mg/次(每日3次)單藥治療后ESSDAI評(píng)分減少<3分?RTX治療后ESSDAI評(píng)分是否較基線減少≥3分在不同研究中報(bào)道不一(附表4),且無足夠研究或樣本開展薈萃分析或亞組分析。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦CTX?MTX等免疫抑制劑可能通過治療SJS某些系統(tǒng)損害而降低ESSDAI評(píng)分,但目前尚無直接將ESSDAI作為終點(diǎn)的研究,故無法評(píng)價(jià)其治療SJS能否降低ESSDAI評(píng)分。推薦理由:推薦方向一致的票數(shù)合計(jì)超過70%,故認(rèn)定為弱推薦(見表3)。問題6:哪些免疫抑制藥物能改善SJS患者的炎性肌肉骨骼疼痛?推薦意見6:有炎性肌肉骨骼疼痛的SJS患者,可考慮使用HCQ?CsA減少關(guān)節(jié)腫脹壓痛,可考慮使用HCQ?MTX助減GC用量(基于共識(shí)的推薦意見)。操作要點(diǎn):對(duì)于有關(guān)節(jié)腫痛的SJS患者,可考慮使用HCQ5mg/(kgd)或CsA1~3mg/(kgd)?對(duì)于正在使用GC治療的有炎性肌肉骨骼疼痛的SJS患者,助減GC可考慮使用HCQ5mg/(kgd)或MTX10mg/周?用藥注意事項(xiàng)詳見表4。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦證據(jù)概述:SJS患者炎性肌肉骨骼疼痛主要與非侵蝕性滑膜炎?多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或炎性肌炎相關(guān)?一項(xiàng)病例對(duì)照研究描述了SJS相關(guān)關(guān)節(jié)炎的特征和結(jié)果,并評(píng)估了免疫抑制藥物治療SJS所致炎性肌肉骨骼疼痛的療效?結(jié)果顯示HCQ治療后關(guān)節(jié)壓痛和腫脹指數(shù)顯著改善(MD=-7.0,95%CI:-8.3~-5.7,n=35),GC劑量較基線顯著減少(MD=-5.00mg/d,95%CI:-6.76~-3.24,n=35);MTX治療后GC劑量較基線顯著減少(MD=-4.00mg/d,95%CI:-8.61~0,n=17)。一項(xiàng)單臂前瞻性臨床試驗(yàn)表明,與基線相比,CsA2mg/(kgd)治療16周可顯著改善SJS患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(MD=-5.80,95%CI:-10.02~-1.58,n=30)和關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(MD=-1.90,95%CI:-2.99~-0.81,n=30)。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦推薦理由:2017年國(guó)際Sj?gren基金會(huì)資助的《干燥綜合征風(fēng)濕性疾病表現(xiàn)的治療:生物制劑的使用,疲勞以及炎性肌肉骨骼疼痛的管理》,對(duì)于合并炎性肌肉骨骼疼痛的SJS患者的治療建議:(1)一線治療是HCQ:雖然一項(xiàng)RCT未達(dá)到疼痛的終點(diǎn),但基于使用HCQ后炎癥標(biāo)志物的顯著改善4850],其他研究中肌肉骨骼疼痛的改善以及HCQ與其他傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥相比有良好的安全性;(2)基于RA和SLE的長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)以及SJS的兩項(xiàng)研究的推斷,對(duì)于HCQ單藥治療炎性肌肉骨骼疼痛無效的SJS患者,可考慮單藥使用MTX;(3)若MTX單藥治療無效,可考慮HCQ聯(lián)合MTX;(4)若HCQ聯(lián)合MTX治療無效,可考慮短期(1個(gè)月或更短)GC(相當(dāng)于潑尼松≤15mg/d);(5)超過1個(gè)月的GC(相當(dāng)于潑尼松≥15mg/d)可能有助于炎性肌肉骨骼疼痛,但應(yīng)盡快加上免疫抑制藥物助減GC用量?2020中國(guó)SJS規(guī)范指出,合并關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎的SJS患者可用NSAIDs?HCQ;出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎者可用MTX?來氟米特?AZA?艾拉莫德等;少數(shù)情況下需要短程使用小劑量GC?專家投票的同意率為92%,認(rèn)定為基于共識(shí)的推薦。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦問題7:哪些免疫抑制藥物治療SJS所致ILD有效?推薦意見7:有ILD的SJS患者,可考慮使用CTX?MMF,其中CTX可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間,MMF可改善肺彌散功能(基于共識(shí)的推薦意見)。操作要點(diǎn):對(duì)于有ILD的SJS患者,免疫抑制治療前需排除感染?在無明顯感染征象或有效防治感染的基礎(chǔ)上,可考慮使用CTX或MMF?CTX的劑量為口服50~150mg/d或靜脈每次0.5~1.0g/m2第4周1次,使用期間需注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)?肝腎功能;對(duì)于有生育需求的患者需考慮其生殖毒性;注意預(yù)防感染(如肺孢子菌感染)?MMF的劑量為1.5~2.0g/d,使用期間需注意惡心?腹瀉?肝毒性?骨髓抑制?感染等不良反應(yīng)?由于治療SJSILD的藥物臨床研究過少,故CTX?MMF的具體劑量?療程以及使用多長(zhǎng)時(shí)間無效后停用尚有待進(jìn)一步的RCTs研究。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦證據(jù)概述:評(píng)估CTX治療SJSILD僅1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,結(jié)果顯示CTX治療可顯著延長(zhǎng)患者生存期(MD=43.72個(gè)月,95%CI:24.24~63.20個(gè)月,n=113)?評(píng)估MMF治療SJSILD僅1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,結(jié)果顯示MMF2000mg/d可顯著升高反映彌散功能的肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(DLCO%)(MD=2.5%,95%CI:0~6.1%,n=7),并顯著升高用力肺活量百分比(FVC%)(MD=11.9%,95%CI:1.5%~22.3%,n=7);AZA可升高FVC%,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦尚無法做出推薦的藥物治療方案:四項(xiàng)回顧性研究顯示,RTX治療SJSILD可使呼吸困難?肺功能及肺部影像學(xué)改善,但與治療前相比均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,故未予推薦。CsA治療SJSILD僅檢索到病例報(bào)道,故未予推薦。推薦理由:2019歐洲SJS推薦指出,合并ILD且中等ESSDAI評(píng)分的SJS患者一線治療是GC,劑量相當(dāng)于潑尼松0.5mg/(kgd),尤其適用于高ESSDAI評(píng)分或淋巴細(xì)胞性?機(jī)化性ILD,但少用于非特異性或普通型ILD;二線治療是口服免疫抑制劑(缺乏頭對(duì)頭比較,最常使用的是AZA,可選藥包括MMF和CsA),存在冷球蛋白血癥血管炎時(shí)的治療包括CTX或RTX?2020中國(guó)SJS規(guī)范指出,SJS合并ILD通常較其他結(jié)締組織病相關(guān)ILD輕?醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦對(duì)肺高分辨CT確診的肺病變范圍<10%,且無呼吸系統(tǒng)癥狀?DLCO%>65%的SJS患者,建議密切監(jiān)測(cè),每隔6個(gè)月左右評(píng)估1次?病情嚴(yán)重和進(jìn)展較快的患者可使用口服或靜脈注射GC治療,免疫抑制劑可選擇CTX?MMF等?2021年國(guó)際Sj?gren基金會(huì)發(fā)表的《干燥綜合征肺部疾病評(píng)估和管理共識(shí)》對(duì)于癥狀性ILD且經(jīng)肺功能?影像學(xué)或氣體交換確定為中重度(尤其是機(jī)化性肺炎)的SJS患者的治療建議:(1)應(yīng)考慮全身用GC作為一線治療,劑量依據(jù)臨床情況和疾病嚴(yán)重程度,標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)于潑尼松0.5~1.0mg/(kgd);(2)當(dāng)需長(zhǎng)期使用GC且需免疫抑制劑助減GC時(shí),應(yīng)考慮MMF或AZA;(3)誘導(dǎo)緩解后應(yīng)使用MMF或AZA作為一線維持藥物。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦專家投票的同意率為96%,認(rèn)定為基于共識(shí)的推薦?有專家指出,SJSILD的治療方案應(yīng)結(jié)合ILD的具體分型?然而,目前國(guó)內(nèi)外SJS指南尚無ILD分型指導(dǎo)下的相關(guān)推薦?另外,抗纖維化藥物治療SJSILD的療效仍在研究中,故暫未在本指南中討論。問題8:哪些免疫抑制藥物治療SJS所致血小板減少有效?推薦意見8:有難治性血小板減少的SJS患者,可考慮使用他克莫司?CsA或RTX升高血小板,助減GC(基于共識(shí)的推薦意見)。操作要點(diǎn):對(duì)于正在使用GC治療的難治性血小板減少的SJS患者,可考慮使用他克莫司?CsA或RTX?他克莫司的劑量為2~3mg/d,使用期間需注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)?肝腎功能及監(jiān)測(cè)血藥濃度?CsA的劑量為2~3mg/(kgd),用藥注意事項(xiàng)詳見表4。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦RTX的劑量目前尚無定論,文獻(xiàn)報(bào)道分別有每次200mg或500mg?間隔1~2周?持續(xù)1~3次?RTX使用前需排除乙肝?結(jié)核等活動(dòng)性感染?乙肝HBsAg和(或)抗HbcAb陽性患者,需在預(yù)防性抗乙肝病毒治療基礎(chǔ)上使用RTX。證據(jù)概述:僅1項(xiàng)病例系列研究納入23例合并難治性血小板減少的SJS患者,口服他克莫司2~3mg/d,后逐漸減少到最小維持劑量,治療24周血小板完全緩解率(血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L,且無出血)為61%?1項(xiàng)病例系列研究納入30例合并難治性血小板減少的SJS患者,潑尼松0.5mg/(kgd)聯(lián)合CsA100mg/d治療1年后,26例(87%)患者血小板顯著升高。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦評(píng)估RTX治療SJS合并血小板減少有2項(xiàng)回顧性研究?1項(xiàng)納入21例患有難治性血小板減少的SLE和(或)SJS患者,接受1次或多次RTX(每次200mg或500mg,間隔1~2周,持續(xù)1~3次)治療后,血小板緩解率為81%;另1項(xiàng)納入83例合并難治性免疫性血小板減少的SJS患者,結(jié)果表明,與CsA[日劑量為(2.75±0.65)mg/kg]相比,使用RTX[累積劑量為(543±239)mg]治療可顯著提高血小板緩解率(OR=4.89,95%CI:1.64~14.58,n=83)。尚無法做出推薦的藥物治療方案:盡管臨床實(shí)踐中靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)可用于SJS所致血小板減少,但暫未檢索到相關(guān)臨床研究證據(jù)。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦推薦理由:2019歐洲SJS推薦指出,合并血小板減少的SJS患者如血小板<20×109/L,一線治療是GC,劑量相當(dāng)于潑尼松0.5~1.0mg(kgd),無反應(yīng)或出現(xiàn)癥狀時(shí)一線治療為GC+IVIg;二線治療是RTX,挽救治療考慮血漿置換或CTX?2020中國(guó)SJS規(guī)范指出,血小板嚴(yán)重減低時(shí)需予GC治療,原則與SLE合并此情況時(shí)類似,可聯(lián)合免疫抑制劑,如CsA?他克莫司等;反復(fù)治療效果不佳者可用IVIg0.4g/(kgd),連用3~5d;RTX可用于難治性血小板減少?專家投票的同意率為96%,認(rèn)定為基于共識(shí)的推薦。問題9:哪些免疫抑制藥物能降低SJS患者血清IgG?推薦意見9:血清IgG升高的SJS患者,可考慮使用HCQ聯(lián)合白芍總苷(中等質(zhì)量證據(jù),弱推薦)?雷公藤多苷單藥(中等質(zhì)量證據(jù),弱推薦)?小劑量GC聯(lián)合艾拉莫德(中等質(zhì)量證據(jù),弱推薦)?艾拉莫德單藥(低質(zhì)量證據(jù),弱推薦)或HCQ聯(lián)合來氟米特治療(低質(zhì)量證據(jù),弱推薦),降低血清IgG。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦操作要點(diǎn):對(duì)于血清IgG升高的SJS患者,降低血清IgG可考慮使用以下5種治療方案(依據(jù)專家組強(qiáng)推薦票數(shù)比例由多到少排序):(1)HCQ5mg/(kgd)聯(lián)合白芍總苷1200~1800mg/d;(2)雷公藤多苷[1mg/(kgd)或20mg/次每日3次]單藥;(3)小劑量GC(相當(dāng)于潑尼松10mg/d)聯(lián)合艾拉莫德25mg/次(每日2次);(4)艾拉莫德25mg/次(每日2次)單藥;(5)HCQ5mg/(kgd)聯(lián)合來氟米特20mg/d?用藥注意事項(xiàng)詳見表4。對(duì)于僅有血清IgG升高而無明顯器官/系統(tǒng)受累的SJS患者,應(yīng)盡量選擇不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低的藥物治療方案?對(duì)于血清IgG顯著升高?常規(guī)治療效果欠佳的SJS患者,需注意與引起高球蛋白血癥的血液系統(tǒng)疾病鑒別。證據(jù)概述:STAR應(yīng)答的血清IgG標(biāo)準(zhǔn)為治療后較基線下降≥10%。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦評(píng)估HCQ聯(lián)合白芍總苷治療SJS的RCTs共3項(xiàng),結(jié)果顯示HCQ200~400mg/d聯(lián)合白芍總苷600mg/次(每日3次)較HCQ單藥顯著降低了血清IgG(MD=-3.23g/L,95%CI:-5.18~-1.28,I2=36%,n=187),且HCQ聯(lián)合白芍總苷治療后血清IgG較基線下降≥10%。評(píng)估雷公藤多苷單藥治療SJS的RCTs共6項(xiàng),結(jié)果顯示雷公藤多苷30~60mg/d或1mg/(kgd)較對(duì)照組(中藥或HCQ)顯著降低了血清IgG(MD=-3.70g/L,95%CI:-4.61~-2.79,I2=60%,n=310),且治療后血清IgG較基線下降≥10%。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦評(píng)估小劑量GC聯(lián)合艾拉莫德或HCQ治療SJS的RCTs共6項(xiàng),結(jié)果顯示甲潑尼龍8mg/d聯(lián)合艾拉莫德25mg/次(每日2次)較甲潑尼龍8mg/d聯(lián)合HCQ400mg/d顯著降低了血清IgG(MD=-2.38g/L,95%CI:-3.13~-1.63,I2=0,n=478),且甲潑尼龍聯(lián)合艾拉莫德或HCQ治療后血清IgG均較基線下降≥10%。評(píng)估艾拉莫德單藥治療SJS的RCT共1項(xiàng),結(jié)果顯示艾拉莫德25mg/次(每日2次)較安慰劑顯著降低了血清IgG(MD=-8.50g/L,95%CI:-12.75~-4.25,n=55),且治療后血清IgG較基線下降≥10%。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦評(píng)估HCQ聯(lián)合來氟米特治療SJS的RCT共1項(xiàng),結(jié)果顯示HCQ400mg/d聯(lián)合來氟米特20mg/d較安慰劑顯著降低了血清IgG(MD=-3.32g/L,95%CI:-5.28~-1.37,n=29),且治療后血清IgG較基線下降≥10%。尚無法做出推薦的藥物治療方案:白芍總苷1200~1800mg/d單藥?HCQ單藥?RTX治療后血清IgG是否較基線下降≥10%在不同研究中報(bào)道不一(附表4),且沒有足夠的研究或樣本開展薈萃分析或亞組分析。經(jīng)檢索,一項(xiàng)單中心?開放標(biāo)簽的試點(diǎn)研究納入11例SJS患者接受霉酚酸鈉(1440mg/d),結(jié)果顯示治療6個(gè)月后血清IgG較基線下降6.0%~6.6%,未達(dá)到≥10%?尚無MMF治療SJS患者的研究終點(diǎn)納入治療前后血清IgG變化。推薦理由:推薦方向一致的票數(shù)合計(jì)超過70%,故認(rèn)定為弱推薦(表3)。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦問題10:哪些免疫抑制藥物能降低SJS患者血清RF?推薦意見10:血清RF升高的SJS患者,可考慮使用小劑量GC聯(lián)合艾拉莫德(中等質(zhì)量證據(jù),弱推薦)?MTX聯(lián)合白芍總苷(低質(zhì)量證據(jù),弱推薦)或雷公藤多苷單藥治療(低質(zhì)量證據(jù),弱推薦),降低血清RF。操作要點(diǎn):對(duì)于血清RF升高的SJS患者,降低血清RF可考慮使用以下3種治療方案(依據(jù)專家組強(qiáng)推薦票數(shù)比例由多到少排序):(1)小劑量GC(相當(dāng)于潑尼松10mg/d)聯(lián)合艾拉莫德25mg/次(每日2次);(2)MTX10mg/周聯(lián)合白芍總苷1200~1800mg/d;(3)雷公藤多苷1mg/(kgd)單藥?用藥注意事項(xiàng)詳見表4。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦值得注意的是,對(duì)于僅有血清RF升高而無明顯器官/系統(tǒng)受累的SJS患者,應(yīng)結(jié)合全身情況決定是否治療,且盡量選擇不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低的藥物治療方案?對(duì)于血清RF持續(xù)升高?常規(guī)治療效果欠佳的SJS患者,需注意排查淋巴瘤。證據(jù)概述:STAR應(yīng)答的血清RF標(biāo)準(zhǔn)為治療后較基線下降≥25%?評(píng)估小劑量GC聯(lián)合艾拉莫德或HCQ治療SJS的RCTs共6項(xiàng),結(jié)果顯示甲潑尼龍8mg/d聯(lián)合艾拉莫德25mg/次每日2次較甲潑尼龍8mg/d聯(lián)合HCQ400mg/d顯著降低了血清RF(MD=-5.43U/ml,95%CI:-8.45~-2.41,I2=78%,n=478),且甲潑尼龍聯(lián)合艾拉莫德或HCQ治療后血清RF均較基線下降≥25%。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦評(píng)估MTX聯(lián)合白芍總苷治療SJS的RCT共1項(xiàng),結(jié)果顯示MTX10mg/周聯(lián)合白芍總苷600mg/次(每日3次)較單用MTX顯著降低了血清RF(MD=-10.50U/ml,95%CI:-15.43~-5.57,n=56),且MTX聯(lián)合白芍總苷或MTX單藥治療后血清RF均較基線下降≥25%。01評(píng)估雷公藤多苷單藥治療SJS的RCT共1項(xiàng),結(jié)果顯示雷公藤多苷30~60mg/d較單用HCQ顯著降低了血清RF(MD=-22.80U/ml,95%CI:-39.37~-6.23,n=59),且雷公藤多苷單藥治療后血清RF治療后較基線下降≥25%。02尚無法做出推薦的藥物治療方案:RTX1000mg,2次/療程(共2個(gè)療程)[1718]?HCQ單藥36]治療后血清RF是否較基線下降≥25%在不同研究中報(bào)道不一(附表4),尚無足夠研究或樣本開展薈萃分析或亞組分析。03醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦推薦理由:推薦方向一致的票數(shù)合計(jì)超過70%,,故認(rèn)定為弱推薦(表3)。(三)用法調(diào)整問題11:重組人IL2的國(guó)內(nèi)說明書適應(yīng)證有SJS,皮下注射治療SJS的劑量是按照說明書嗎?推薦意見11:全身中重度病情活動(dòng)的SJS患者可考慮使用低于說明書推薦劑量的重組人IL2治療,即每次50萬~100萬U/m2,隔日皮下注射,持續(xù)2周,隨后停藥2周,此過程為1個(gè)療程,可連續(xù)3個(gè)療程12周(中等質(zhì)量證據(jù),弱推薦)。操作要點(diǎn):對(duì)于ESSDAI評(píng)分≥5的中重度病情活動(dòng)的SJS患者,改善全身病情活動(dòng)性可考慮使用小劑量重組人IL2治療,即每次50萬~100萬U/m2,隔日皮下注射,持續(xù)2周,隨后停藥2周,此過程為1個(gè)療程,可連續(xù)3個(gè)療程12周?臨床使用時(shí)有時(shí)可見一過性發(fā)熱?寒戰(zhàn),皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫?硬結(jié)?疼痛,均可自行恢復(fù)。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦證據(jù)概述:目前國(guó)內(nèi)說明書有SJS適應(yīng)證和皮下注射用法的重組人IL2兩種:(1)注射用重組人IL2:劑量20萬~100萬U/次,1~2次/d,15~20為1療程;(2)重組人IL2(125Ala):60萬~100萬U/m2,皮下注射3次/周,6周為1個(gè)療程?由于IL2調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的雙向性,其劑量不同會(huì)出現(xiàn)不同的治療反應(yīng)?參考了之前重組人IL2治療其他自身免疫性疾病的劑量(如移植物抗宿主病?血管炎?SLE),一項(xiàng)RCT評(píng)估了低劑量重組人IL2(每次50萬~100萬U/m2,隔日皮下注射,持續(xù)2周,隨后停藥2周,此過程為一個(gè)療程,共3個(gè)療程)與安慰劑對(duì)照治療SJS的療效,結(jié)果顯示低劑量重組人IL2較安慰劑顯著降低了ESSDAI評(píng)分(MD=-3.67,95%CI:-4.58~-2.76,n=60),且治療后ESSDAI評(píng)分較基線減少≥3分。醫(yī)路有你干燥綜合征超藥品說明書用藥中國(guó)臨床實(shí)踐指南(2023版)解讀本指南推薦推薦理由:強(qiáng)推薦票數(shù)為27%,弱推薦票數(shù)為46%,總推薦票數(shù)為73%,故認(rèn)定為弱推薦(見表3)。(四)特殊人群的治療現(xiàn)有研究表明,SJS患者流產(chǎn)率顯著增高。對(duì)孕婦本身而言,妊娠SJS患者呼吸窘迫綜合征?彌散性血管內(nèi)凝血?肺水腫?先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)增高;對(duì)胎兒而言,胎兒窘迫?低體重?早產(chǎn)?胎兒心臟傳