狼瘡性腎炎的診治2

狼瘡性腎炎的診治1TheconquerorsmakewaruponthemselvesBloodagainstblood,selfagainstselfIncitedbytheeditorofAuto-immuneDiseaseFromKingRichardIIIWilliamShakespeare(1592)

）名人眼中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡2如果我還有一天壽命，那天我要做你女友。我還有一天的壽命嗎？沒有。所以，很可惜。我今生仍然不是你的女友。如果我有翅膀，我要從天堂飛下來看你。我有翅膀嗎？沒有。所以，很遺憾。我從此無法再看到你。如果把整個浴缸的水倒出，也澆不熄我對你愛情的火。整個浴缸的水全部倒得出嗎？可以。所以，是的，我愛你。———《第一次親密接觸》輕舞飛揚掀起網(wǎng)絡小說熱潮的第一書———《第一次親密接觸》，其女主人公，一個名為輕舞飛揚的女孩，最終死于那布于雙頰的詭異“舞蝶”。那種病叫做———系統(tǒng)性紅斑狼瘡。紅斑狼瘡詭異的“舞蝶”3

目錄認識SLE/LNSLE分類標準的變化LN誘導治療的變遷LN特殊腎外表現(xiàn)4自1845年,在認識SLE/LN的路上從未停止第一部分:認識SLE/LN5報道4例

SLE+腎炎詳細記載蝶形紅斑1845年1895-1903年多系統(tǒng)損害特點1922年1935年尸檢發(fā)現(xiàn)Wireloop1948年發(fā)現(xiàn)LE細胞1949年糖皮質(zhì)激素的應用Today更深的理解更高的要求系統(tǒng)性紅斑狼瘡認識簡史6SLE概況系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種病因尚未闡明的可累及全身多個系統(tǒng)的慢性彌漫性結締組織病，患者血清中存在以抗核抗體為代表的多種自身抗體。病因：（一）遺傳

流行病學及家系：SLE患者一級親屬中再患SLE者8倍于普通家庭，單卵雙胞胎的發(fā)病率是異卵雙胞胎的5-10倍。

易感基因：推測多個基因與某些環(huán)境因素相互作用，改變了正常的免疫耐受性而發(fā)病。（二）環(huán)境因素

陽光：某些波長的紫外線使皮膚上皮細胞出現(xiàn)凋亡，新抗原暴露而成為自身抗原。

藥物、化學試劑：作為半抗原與體內(nèi)蛋白結合，刺激淋巴細胞活化，誘發(fā)藥物性狼瘡。

感染（三）雌激素

雌激素與淋巴細胞受體結合，增進淋巴細胞的活化及生存。8年制內(nèi)科學（第3版）：1169.7系統(tǒng)性紅斑狼瘡不是罕見病估計患病率6.5/10萬～48/10萬之間國內(nèi)發(fā)病率約70/10萬，為全球第二位8流行病學特點年齡、性別特征男女比例1:7-9

多見于年輕女性，育齡期女性占90％以上兒童、老年人少見性別是LN發(fā)展為ESRD的獨立危險因素，男性發(fā)生ESRD的風險是女性的2.2倍。9臨床表現(xiàn)：多系統(tǒng)損傷全身癥狀：發(fā)熱、疲勞、納差、體重下降皮膚粘膜:光敏感，皮疹，雷諾征關節(jié)與肌肉:70％漿膜腔:30％腎臟:50～90％心臟:50％心內(nèi)膜炎、心包炎肺部:10％,肺出血、肺動脈高壓消化道:25％,腸梗阻血液系統(tǒng):50％其它：如淋巴結炎10非特征性表現(xiàn)乏力（Fatigue）體重下降（Weightloss）發(fā)熱等（Fever,sweats,chills）淋巴結?。╨ymphadenopathy）11狼瘡性腎炎最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎是SLE最常見和嚴重的靶器官損害1213

狼瘡性腎炎的臨床表現(xiàn)14從1948年,SLE分類標準已多次發(fā)布第二部分:SLE分類標準的變化15SLE的診斷思路明確SLE診斷病情活動性評估病情輕重程度16分類標準的變遷紅斑狼瘡是一異質(zhì)性疾病，從局限性盤型紅斑狼瘡（DLE）、亞急性皮膚型紅斑狼瘡、和深部紅斑狼瘡到系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）有無系統(tǒng)性癥狀是影響患者預后的決定性因素自1948年以來在美國、英國、日本和中國等國家地區(qū)已有20多種SLE分類標準相繼提出分類標準的變遷映射了人類對狼瘡這種疾病的不斷加深的認識17181997年ACR分類標準SLE分類標準的11項中，符合4項或4項以上者，在除外感染、腫瘤和其他結締組織病后，可診斷SLE。其敏感性和特異性均較高，分別為86%和93%。

191982、1997標準仍有不足皮膚病學標準太多非侵蝕性關節(jié)炎是否需要影像學定義？漿膜炎是否應該包括腹膜炎？24h尿蛋白定量和管型VS尿蛋白/肌酐、尿沉渣腎活檢的重要性體現(xiàn)?神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)僅包括精神病和癲癇，而狼腦可有19種不同表現(xiàn)。是否應該納入臨床采用的低補體血癥？不能體現(xiàn)抗dsDNA檢測方法的差異。白細胞降低和淋巴細胞降低均無除外藥物影響。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際協(xié)作組（SLICC）在2009年ACR大會上公布了對ACRSLE分類標準的修訂版202009年SLICC對1997分類標準的修訂臨床標準:⑴急性或亞急性皮膚狼瘡表現(xiàn);⑵慢性皮膚狼瘡表現(xiàn);⑶口腔或鼻咽部潰瘍;⑷非瘢痕性禿發(fā);⑸炎性滑膜炎,并可觀察到2個或更多的外周關節(jié)有腫脹或壓痛,伴晨僵;⑹漿膜炎;⑺腎臟病變:用尿蛋白/肌酐比值（或24小時尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小時，或有紅細胞管型；⑻神經(jīng)病變:癜癇發(fā)作，精神病，多發(fā)性單神經(jīng)炎，脊髓炎，外周或顱神經(jīng)病變，腦炎（急性精神混亂狀態(tài)）；

⑼溶血性貧血;⑽白細胞減少(至少1次細胞計數(shù)<4.0×109/L)或淋巴細胞減少(至少1次細胞計數(shù)<1.0×109/L)；(11)血小板減少癥(至少1次細胞計數(shù)<100×109/L)。

212009年SLICC對1997分類標準的修訂

免疫學標準:ANA滴度高于實驗室參考標準（LRR）；抗dsDNA抗體滴度高于LRR(ELISA法測需2次高于LRR)；抗Sm抗體陽性；抗磷脂抗體：狼瘡抗凝物陽性/梅毒血清學試驗假陽性/抗心磷脂抗體是正常水平2倍以上或抗β2GPI中滴度以上升高；補體減低：C3、C4、CH50；無溶血性貧血，但直接Coombs試驗陽性。222009年SLICC對1997分類標準的修訂確診條件：腎臟病理證實為狼瘡腎炎并伴ANA或抗dsDNA陽性；以上臨床及免疫指標中有4條以上符合（至少包含1項臨床指標和1項免疫學指標）。該標準敏感性94%，特異性92%

（VS86%和93%）。23狼瘡性腎炎必須經(jīng)腎活檢確診組織學改變是選擇治療的基礎狼瘡性腎炎腎活檢的重要性2024/9/724腎臟基本病理改變---腎小球病變細胞增生：腎小球系膜、內(nèi)皮細胞增生及炎細胞浸潤、新月體免疫復合物沉積:系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮下或腎小球基膜內(nèi)白金耳(Wireloop)-大量IC沉積于內(nèi)皮下腎小球袢壞死：愈合后形成瘢痕透明血栓核碎裂：見細胞核染色質(zhì)裂解后形成的若干致密濃染的碎片蘇木素小體：具有診斷價值，但檢出率很低（<25％)。呈復合的，不規(guī)

則的，不清楚的污濁小體，蘇木素和伊紅染料染色呈現(xiàn)為紫色或淡紫色腎小球瘢痕:節(jié)段性或球性腎小球瘢痕，可與“活動性”病變并存。2024/9/725系膜增生彌漫增生膜性病變節(jié)段病變足細胞病變血栓性病變26細胞增生：腎小球固有細胞（系膜、內(nèi)皮細胞）增生炎細胞浸潤、新月體。新月體內(nèi)皮增生2024/9/727大量免疫復合物沉積，白金耳(Wireloop)內(nèi)皮下IC白金耳2024/9/728腎小球袢壞死2024/9/729透明血栓2024/9/730狼瘡性間質(zhì)性腎炎間質(zhì)大量炎細胞浸潤小管炎小管上皮脫落、壞死狼瘡性腎血管病變血管免疫復合物沉積（VascularImmuneComplexDeposits）非炎癥性壞死性血管病變（NoninflammatoryNecrotizingVasculopathy）栓塞性微血管病變（Thromboticmicroangiopathy，TMA）狼瘡性血管炎2024/9/731圖片出自《中國腎臟病學》322024/9/733LN并發(fā)AKI的因素腎小球彌漫性新月體形成毛細血管袢內(nèi)增生毛細血管袢內(nèi)血栓形成血栓性微血管病急性間質(zhì)性腎炎腎靜脈血栓，有時可有腎動脈血栓34免疫熒光檢查“滿堂亮”（fullhouse）：免疫球蛋白（包括IgG、IgM、IgA，甚至IgE）和補體（C1q、C3和C4）染色均陽性系膜區(qū)：顆粒狀匯合成片，可使腎小球呈分葉狀改變。內(nèi)皮下沉積：常為逗點狀、顆粒狀或線狀，白金耳樣及透明血栓則為大塊、戒指狀或球形沉積。上皮下沉積：顆粒狀小管基膜陽性2024/9/73536LN病理類型（ISN/RPS)分布增生性病變（IV型和III型）伴有膜性(V型)病變的比例高（25.2%）n=185037從1986年,LN誘導治療的策略已幾經(jīng)更迭第三部分:LN誘導治療的變遷38總體原則分型治療：根據(jù)病理類型和病變活動與否來確定治療方案;分期治療（序貫治療）：初始治療及維持期治療;力求完全緩解,LN能否緩解,是否復發(fā)嚴重影響患者長期存活率;重視并發(fā)癥的處理及特殊類型LN的治療39LN臨床療效對患者存活率的影響ChenYE.Etal.CJASN2008;3:46-5340認識的深入帶動治療策略的變遷1986年NIH方案AustinNIH歐洲改良方案2002年1999年首次證實MMF療效KDIGO指南及ACR指南確立MMF在LN治療地位2012年2008年多靶點療法生物制劑利妥昔單抗、依庫珠單抗、貝利單抗、阿巴西單抗2012年EULAR/ERA-EDTA指南T2T達標治療2014年41LN誘導治療之NIH方案生物制劑方案多靶點方案1999年--MMF方案2002-2009年歐洲方案NIH方案1986-2001年42AnnInternMed.1996;125:549-557試驗分組MP組(n=27):甲強龍1.0g/m2/d×3天每月一次

至少12個月CTX組(n=27):CTX0.5-1.0g/m2

每月一次半年后每三月一次共2年聯(lián)合組(n=28):MP+CTX所有病人應用強的松0.5mg/kg/d，4周后減量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d維持NIH方案之一43P=0.057P=0.028AnnInternMed.1996;125:549-557研究結論CTX優(yōu)于MP聯(lián)合效果更好NIH方案之一Scr未翻倍(%)持續(xù)緩解(%)44NIH的一系列研究奠定了CTX治療狼瘡腎炎的地位，延用至今….不良反應發(fā)生率高，尤其是感染對于重癥LN和嚴重腎功不全者效差........NIH方案啟示45LN誘導治療之歐洲方案生物制劑方案多靶點方案1999年--MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年46歐洲方案

Arthritis&Rheumatism2002,46,2121-2137大劑量CTX

CTX0.5-1.0g/m2每月一次×6次，每三月一次×2次AZA（2mg/kg/d）維持2年以上小劑量CTX

CTX0.5g每2周一次×6次，AZA(2mg/kg/d）維持2年以上試驗分組甲強龍0.75g/d×3天，強的松0.5mg/kg/d，4周后減量(-5mg/月),5-7.5mg/d維持Arthritis&Rheumatism47P=0.80Arthritis&Rheumatism2002,46,2121-2137P=0.36緩解率(%)非腎臟復發(fā)(%)研究結論兩組療效無差異歐洲方案

Arthritis&Rheumatism48AnnRheumDis2009兩組間死亡,ESRD,肌酐翻倍的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異歐洲方案十年結果

49歐洲方案是改良的NIH方案小劑量CTX與大劑量CTX療效相當長期安全性可能較好病例選擇主要為白人、病情輕，在其他人種中的療效有待論證臨床應用不甚廣泛........歐洲方案啟示50LN誘導治療之MMF方案生物制劑方案多靶點方案MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--51曾經(jīng)的預言MMF問世對狼瘡治療具有劃時代意義未來必將成為狼瘡治療的一個里程碑！中國工程院黎磊石院士52MMF方案1NEJM,2000.343:1156-1162研究結論：隨訪1年，MMF與CTX誘導療效相當隨訪5年，兩組療效依然無差異JAmSocNephrol2005;16:1076-108453NEJM353.2005激素(1.0mg/kg/d)+MMF(0.5bid至1.0tid)共24周

激素(1.0mg/kg/d)+CTX

(0.5-1.0/m2每月1次)共24周MMF組CTX組試驗分組MMF方案2研究結論：誘導緩解，MMF優(yōu)于CTX542012年MMF被寫入三大指南1986年NIH方案AustinNIH歐洲改良方案2002年1999年首次證實MMF療效KDIGO指南及ACR指南確立MMF在LN治療地位2012年2008年多靶點療法生物制劑利妥昔單抗、依帕珠單抗、貝利單抗、阿巴西普2012年EULAR/ERA-EDTA指南55

初始治療推薦激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯維持治療推薦小劑量激素聯(lián)合AZA或霉酚酸酯Ⅲ或IV型為代表的彌漫增殖性LN治療：分為初始治療和維持治療2012年KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南56主張根據(jù)不同病理類型確定LN分型治療方案抗CD20單抗或加用鈣調(diào)蛋白抑制劑交叉治療MMF或CTX+靜脈激素建議對Ⅲ或IV型LN進行誘導治療ACR狼瘡性腎炎診治指南ArthritisCareRes(Hoboken).2012;64(6):797-808.57

Ⅲ–IV(A)或IV(A/C)及伴有(±V型)病變患者，推薦采用MMF或CTX作為初始治療首選V型LN伴大量蛋白尿患者，可采用MMF聯(lián)合激素治療初始治療有效患者建議使用MMF或AZA維持治療3年EULAR/ERA-EDTALN治療指南AnnRheumDis.2012Nov;71(11):1771-82.58LN誘導治療之多靶點方案生物制劑方案多靶點方案MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--2008年--59多靶點誘導治療問世2008年JASN多靶點誘導治療Ⅴ+ⅣLN療效顯著·不良反應小·安全性較高黎磊石、劉志紅院士提出多靶點誘導方案60Pre30mg/d+MMF1g/d+FK5064mg/d61多靶點方案的優(yōu)點1.不同藥物在不同靶點，可以起協(xié)同治療作用。

激素：抗炎

MMF：抗淋巴細胞增殖、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能、抑制單核細胞、控制血管炎

FK506：抗淋巴細胞增殖（抑制IL-2產(chǎn)生），控制膜性病變（抑制IL-10及自身免疫性B細胞）2.各種藥物劑量減半，減少不良反應及毒性。3.FK506和MMF合用可以增加后者的血藥濃度，提高療效。62LN誘導治療之生物制劑方案生物制劑方案多靶點方案MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--2008年--63利妥昔單抗聯(lián)合靜脈激素2013年8月，發(fā)表在《風濕病年鑒》(AnnRheumDis)雜志的一項研究嘗試采用利妥昔單抗誘導和MMF維持治療LNAnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-664研究結論與啟示利妥昔單抗誘導聯(lián)合MMF維持，具有較高的緩解率此研究LN的治療方案中可避免使用口服糖皮質(zhì)激素如該結論被進一步證實，LN治療策略將有巨大進步副反應不常見總體發(fā)生率18%其中10%為感染AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-665ChinMedJ2014;127(21):3718-3725咪唑立賓在LN誘導治療中的應用66硼替佐米在LN治療中的應用67蛋白酶體抑制劑，具有多種免疫調(diào)節(jié)功能，不僅用于多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤的治療還可抑制漿細胞功能，減少自身抗體產(chǎn)生，清除長壽命漿細胞，抑制炎癥反應。動物試驗證實硼替佐米能降低狼瘡小鼠ds-DNA抗體，減少蛋白尿，改善腎臟病變。68干細胞移植在LN誘導治療中的應用ArthritisResearchTherapy2014,16:R7